Psychiatria – kwiecień 2006

Przed 9 laty Duman i wsp. (Arch Gen Psychiatry 1997, 54, 597) zaproponowali tzw. molekularną i komórkową teorię depresji. W myśl tej teorii w patogenezie depresji istotną rolę odgrywają zaburzenia procesów plastyczności neuronalnej ośrodkowego układu nerwowego, takie, jak atrofia komórek hipokampa, zmniejszenie ekspresji hormonów neurotropowych oraz osłabienie neurogenezy w hipokampie, występujące pod wpływem czynników stresowych u osób z predyspozycją genetyczną. Dominujący mechanizm terapeutycznego działania leków przeciwdepresyjnych miałby głównie polegać na przywróceniu prawidłowego przebiegu tych procesów.

Pierwszym lekiem przeciwdepresyjnym, w stosunku do którego wykazano korzystne działanie na procesy plastyczności neuronalnej hipokampa, była tianeptyna. Mechanizm przeciwdepresyjnego działania tianeptyny był trudny do wyjaśnienia w kategoriach wpływu na neuroprzekaźnictwo synaptyczne, ponieważ w badaniach farmakologicznych wykazano, że lek ten powoduje nasilenie wychwytu zwrotnego serotoniny i zmniejsza ilość tego neuroprzekaźnika w przestrzeni synaptycznej. Natomiast już od początku lat 90-tych stwierdzono, że u zwierząt laboratoryjnych tianeptyna zapobiega i odwraca atrofię neuronów piramidowych C3 w hipokampie występującą pod wpływem stresu lub stosowania kotrykoidów. W ostatnim okresie uważa się, że działanie to stanowi główny mechanizm odpowiedzialny za przeciwdepresyjny efekt tianeptyny.

Większość leków przeciwdepresyjnych na zasadzie różnych mechanizmów wywiera regulacyjne działanie na aktywność osi PPN. Regulacja działalności tej osi może w konsekwencji zapobiegać toksycznemu działaniu hiperkortyzolemii na komórki hipokampa, co może powodować jego atrofię. Potwierdzać by to mogły wyniki badania klinicznego, w którym stwierdzono, że zmniejszenie objętości hipokampa wykazywało korelację z długością trwania depresji, która nie była leczona (Sheline i wsp. Am J Psychiatry, 2003, 160, 1516).

Wśród czynników neurotropowych, w kontekście patogenezy i leczenia depresji istotne znaczenie posiada tzw. czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF). Stwierdzono, że BDNF na zwierzęcych modelach depresji wykazuje działanie przeciwdepresyjne (Siuciak i wsp., Pharmacol Biochem Behav 1997, 56, 131). Badacze japońscy wykazali, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych powoduje wzrost stężenia BDNF w surowicy krwi (Shimizu i wsp., Biol Psychiatry 2003, 54, 70). W badaniach post mortem stwierdzono, że immunoreaktywność BDNF w tkance hipokampa jest istotnie wyższa u chorych na depresję otrzymujących leki przeciwdepresyjne, w porównaniu z pacjentami, którzy takich leków nie otrzymywali (Chen i wsp., Biol Psychiatry 2001, 50, 260).

Ostatnio najwięcej uwagi poświęca się zjawisku neurogenezy w wieku dorosłym i jego znaczeniu w patogenezie i leczeniu depresji. Koncepcja neurogenezy przez wielu badaczy jeszcze niedawno przyjmowana była z dużą dozą sceptycyzmu, natomiast obecnie wiadomo, że zjawisko takie zachodzi w mózgach wszystkich ssaków, w tym również u człowieka, a jej osłabienie może mieć znaczenie w patogenezie depresji. Badacze niemieccy wysunęli tezę, że „depresja” jako choroba może polegać głównie na „depresji” procesu neurogenezy w hipokampie (Kemperman i Kronenberg, Biol Psychiatry 2003, 54, 499).

Wiele danych wskazuje, że leki przeciwdepresyjne przywracają prawidłową neurogenezę uprzednio zahamowaną przez ekspozycję na sytuację stresową. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że zahamowanie proliferacji komórek hipokampa poprzez działanie stresora, jakim było niemożliwe do uniknięcia uderzenie prądem (inescapable shock) może ulec odwróceniu po zastosowaniu fluoksetyny (Malberg i Duman, Neuropsychopharmacol 2003, 28, 1562). Natomiast Alonso i wsp. (Mol Psychiatry 2003, 9, 278) efekt taki stwierdzili w odniesieniu do innych substancji wpływających na regulację reakcji stresowej, takich jak antagoniści kortykoliberyny czy wazopresyna. Niedawno Santarelli i wsp., (Science 2003, 301, 805) zaprezentowali pogląd, że stymulacja procesu neurogenezy stanowi niezbędny warunek dla uzyskania efektu przeciwdepresyjnego.

Badania wykonane na zwierzętach pozwoliły na identyfikację czynników powodujących wzmożenie neurogenezy. Są nimi wzbogacenie środowiska zewnętrznego, stymulacja uczenia się oraz ćwiczenia fizyczne. Stymulowany wzrost aktywności fizycznej u myszy i szczurów powoduje istotne zwiększenie liczby nowych komórek w zakręcie zębatym hipokampa tych zwierząt. W ostatnich dwóch dekadach ukazało się natomiast kilkanaście prac klinicznych wskazujących na terapeutyczne działanie aktywności fizycznej u chorych na depresję. Przeglądu 14 badań dokonali kilka lat temu Lawlow i Hopker (Br Med J 2001, 322, 763), którzy uznali, iż mimo licznych usterek metodologicznych w nich występujących, wynika z nich, że przeciwdepresyjne działanie ćwiczeń fizycznych u chorych na depresję wykazuje efektywność podobną, jak terapia poznawcza. Efekt przeciwdepresyjny ćwiczeń fizycznych został potwierdzony w kilku ostatnich badaniach, których metodyka w większym jeszcze stopniu odpowiada współczesnym standardom badawczym.

W jednym z ostatnich numerów Journal of Psychiatry and Neuroscience (2006, 31, 84) badacze kanadyjscy (Ernst i wsp.) podjęli próbę wyjaśnienia mechanizmu przeciw-depresyjnego działania ćwiczeń fizycznych w kontekście stymulacji przez nie procesu neurogenezy. Autorzy dochodzą do wniosku, że odgrywać rolę może tutaj wzrost produkcji czterech substancji: beta endorfin, czynnika naczyniowego wzrostu śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF), BDNF oraz serotoniny. Wzrost wydzielania beta-endorfin pod wpływem ćwiczeń fizycznych (np. joggingu) znany jest od ponad 20 lat i zjawiskiem tym tłumaczono występujące u niektórych osób „uzależnienie” od takich ćwiczeń. Zwiększenie sekrecji VEGF i BDNF pod wpływem ćwiczeń fizycznych u człowieka stwierdzono dopiero przed kilku laty. Wykazano również, że pod wpływem ćwiczeń dochodzi do zwiększenia poziomu tryptofanu i aktywności enzymu hydroksylazy tryptofanu powodującego syntezę serotoniny. Autorzy pracy uważają, że ten kierunek badań jest niezwykle obiecujący dla wyjaśnienia mechanizmów działania przeciwdepresyjnego, jak również dla opracowania nowych metod terapeutycznych.

Na uwagę zasługują również dwa artykuły redakcyjne poświęcone depresji w starszym wieku, które ukazały się ostatnio w prestiżowych pismach klinicznych. W pierwszym z nich dr Kroenke (Ann Int Med. 2006, 144, 528) porusza problem leczenia depresji o różnym nasileniu: dużej depresji, małej depresji i tzw. depresji podprogowej (subsyndromal). Kryterium diagnostycznym tych rodzajów depresji jest obecność określonej liczby objawów depresyjnych wg kryteriów diagnostycznych DSM-IV. Jak wynika z badania Lynessa i wsp. przedstawionego w tym samym numerze pisma (Ann Int Med. 2006, 144, 496), u 10% osób, u których wstępnie rozpoznawano małą depresję, po roku nastąpiła progresja do dużej depresji, a u 34% wystąpiła istotna poprawa. Autor artykułu redakcyjnego powołując się na brak dowodów na skuteczność farmakoterapii w małej depresji zaleca w przypadku jej wystąpienia zapewnienie pacjenta o „łagodnej” naturze takiego schorzenia, wsparcie psychiczne, aktywację i zaangażowanie go w rozwiązywanie problemów. Wydaje się, że świadczy to o pewnym oderwaniu autora od rzeczywistości klinicznej. Wszystkie procedury przez niego rekomendowane, a jestem przekonany, że tylko niewielu lekarzy pierwszego kontaktu potrafi je prawidłowo przeprowadzić, mogłyby bowiem stanowić uzupełnienie dla zastosowania leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, przyjaznych nawet dla pacjenta w starszym wieku.

W drugim editorialu (Reifler, New Eng J Med. 2006, 354, 1189) zwraca się uwagę na nawrotowość depresji. Nawet w przypadku wystąpienia pierwszego epizodu depresji w starszym wieku ryzyko nawrotu jest znaczne. Systematyczne stosowanie leczenia przeciwdepresyjnego wspomaganego psychoterapią, zwiększeniem aktywności w życiu społecznym i wzrostem aktywności fizycznej może skutecznie takim nawrotom zapobiegać. Fałszywe jest twierdzenie, że depresja u osób starszych, ze współistniejącymi poważnymi chorobami somatycznymi stanowi proces naturalny, odpowiedni do wieku. Zasadne jest traktowanie depresji u osób starszych jako schorzenia, które można aktywnie leczyć i podobnie, jak to się dzieje w przypadku np. chorób nowotworowych, należy regularnie sprawdzać stan zdrowia osób leczonych, nawet po ustąpieniu objawów klinicznych choroby.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski