Psychiatria – październik 2005

Koncepcje „katecholaminowa” i „serotoninowa” patogenezy depresji sformułowane w latach 1960-tych zdominowały proces poszukiwania i wprowadzania nowych leków przeciwdepresyjnych oraz interpretację mechanizmu ich działania w kontekście wpływu na przekaźnictwo noradrenergiczne i serotoninergiczne. Dotyczy to również leków przeciwdepresyjnych tzw. nowej generacji, obecnych w lecznictwie psychiatrycznym od drugiej połowy lat 1980. Działanie przeciwdepresyjne większości tych leków można bowiem z powodzeniem objaśnić ich określonym wpływem na układ noradrenergiczny lub/i na układ serotoninergiczny.

W latach 1990 pojawiły się nowe hipotezy patogenetyczne depresji, takie jak koncepcja zaburzeń osi stresowej oraz koncepcja zaburzeń plastyczności neuronalnej. Stwierdzono, że aktualnie stosowane leki przeciwdepresyjne obok wpływu na neuroprzekaźnictwo mogą też działać regulująco na aktywność osi stresowej, jak również poprawiać procesy neurogenezy i plastyczności neuronalnej. Jednak poszukiwania leków przeciwdepresyjnych, które miałyby specyficznie działać na te procesy nie zakończyły się powodzeniem. Wyjątek stanowi tutaj tianeptyna, w odniesieniu do której wykazano, że jej efekt przeciwdepresyjny związany jest przede wszystkim z regulującym działaniem na czynność osi stresowej. Tianeptyna wpływa również „ochronnie” na komórki hipokampa poddawane szkodliwemu działaniu nadmiaru hormonów stresowych (kortyzolu). Efekt przeciwdepresyjny tianeptyny trudno było bowiem przypisać stwierdzonemu na modelach eksperymentalnych działaniu tego leku na układ serotoninergiczny, które jest przeciwstawne do działania wielu leków przeciwdepresyjnych i polega na stymulacji transportera serotoniny.

Podejmowano również próby poszukiwania leków przeciwdepresyjnych w oparciu o przypuszczenia dotyczące znaczenia innych neuroprzekaźników w patogenezie depresji. Koncepcja podobieństwa dróg nerwowych dla depresji i bólu legła u podstaw badań możliwości działania przeciwdepresyjnego antagonistów receptorów substancji P (tzw. receptorów neurokininowych typu 1). Na stronie internetowej Biological Psychiatry (Keller i wsp., 2005, e-pub 21 października) ukazały się wyniki pierwszej dobrze zaprogramowanej pracy oceniającej skuteczność przeciwdepresyjną aprepitantu, antagonisty NK-1. Lek porównywano z paroksetyną oraz placebo. Podczas, gdy działanie przeciwdepresyjne paroksetyny było istotnie lepsze niż placebo, nie stwierdzono takich różnic z antagonistą NK-1. Rezultaty te podają w wątpliwość powyższy kierunek poszukiwań nowych leków przeciwdepresyjnych.

Inną przesłanką do poszukiwania leków przeciwdepresyjnych stała się obserwacja, że w depresji dochodzi do desynchronizacji rytmów biologicznych, zarówno okołodobowych, jak i okołorocznych (związanych m.in. z oświetleniem), a istotną rolę w tym zjawisku odgrywa neurohormon melatonina. Badania samej melatoniny nie wykazały jej działania przeciwdepresyjnego. Sukcesem natomiast zakończyły się prace nad substancją nazwaną agomelatyną, zsyntetyzowaną w laboratoriach firmy Servier. Agomelatyna wywiera działanie agonistyczne na receptory melatoninowe M1 i M2, a jednocześnie jest antagonistą receptora serotoninowego 5HT2C. Okazało się, że taki farmakologiczny profil agomelatyny wiąże się z istotnym przeciwdepresyjnym działaniem leku, wykazanym zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i w warunkach klinicznych u chorych na depresję. Podczas ostatniego kongresu European College of Neuropsychopharmacology w Amsterdamie (22-26 października 2005) odbyła się specjalna sesja naukowa zatytułowana: Acting on melatonergic receptors: a milestone in the treatment of depression. Na sesji tej zaprezentowano dane przedkliniczne i kliniczne dotyczące przeciwdepresyjnego działania agomelatyny.

Badacze z Getyngi (Fuchs i wsp.) przedstawili wyniki stosowania agomelatyny na modelu depresji u ryjówki drzewnej (Tupaia belangeri). Zwierzę to, zaliczane do małpiatek, eksponowane na procedury stresu psychospołecznego wykazuje szereg zmian behawioralnych podobnych do depresji, jak również zmniejszenie objętości hipokampa. Badacze niemieccy stwierdzili, że podawanie agomelatyny spowodowało u zwierzęcia istotną poprawę parametrów snu zaburzonych przez uprzednią procedurę stresową. Psychiatrzy holenderscy (der Boer i wsp.) dokonali zestawienia dotychczasowych badań klinicznych stosowania agomelatyny w depresji. Rezultaty tych badań wskazują, że agomelatyna w dawkach 25-50 mg/dobę jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym o efektywności podobnej do standardowych leków z grupy selektywnych inhibitorów transportera serotoniny (SSRI) oraz selektywnych inhibitorów transportera serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyna). Lek wykazuje stosunkowo szybki początek działania i jest skuteczny również w depresjach o znacznym nasileniu. Dr Rouillon (Francja) omówił profil bezpieczeństwa stosowania agomelatyny na podstawie dotychczasowych doświadczeń klinicznych. Wykazano, że podawanie agomelatyny nie powoduje objawów ubocznych typowych dla leków z grupy SSRI takich, jak zaburzenia gastryczne, zmiany masy ciała, bezsenność czy zespół serotoninowy. Jej stosowanie nie wiąże się również z nasileniem dysfunkcji seksualnych. Prof. Lam z uniwersytetu w Vancouver (Kanada) przedstawił dane wskazujące, że agomelatyna, obok działania przeciwdepresyjnego w istotnym zakresie poprawia charakterystykę snu, szczególnie szybkość zasypiania i ogólną jakość snu. Ta poprawa przez agomelatynę struktury snu nie wiąże się z poczuciem nadmiernego uspokojenia ani senności w ciągu dnia.

Choć omówienia na tych łamach poświęcone są głównie depresji, wydaje się jednak celowe, aby zasygnalizować artykuł dotyczący stosowania leków neuroleptycznych w schizofrenii, jaki ukazał się niedawno na łamach prestiżowego periodyku medycznego New England Journal of Medicine. Czasopismo to posiada najwyższy Impact Factor spośród wszystkich pism klinicznych i artykuły opublikowane na jego łamach często są komentowane nie tylko w pismach medycznych, ale również w prasie ogólnej, w tym w gazetach o istotnym znaczeniu opiniotwórczym. W tym wypadku pismami takimi były m.in. dzienniki New York Times i Wall Street Journal.

We wspomnianym artykule (Lieberman i wsp., NEJM 2005, 353, 129) opublikowano wyniki przedsięwzięcia o nazwie CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), w którym porównywano w sposób randomizowany skuteczność różnych leków neuroleptycznych stosowanych przez okres 18 miesięcy u 1493 chorych na schizofrenię. Lekami porównywanymi były neuroleptyki nowej generacji, takie jak olanzapina (7,5-30 mg/dobę), risperidon (1,5-6 mg/dobę), kwetiapina (200-800 mg/dobę) i zyprasydon (40-160 mg/dobę). Do randomizacji włączony był także typowy lek neuroleptyczny, perfenazyna, stosowana w dawce 8-32 mg/dobę). Pacjenci pochodzili z 57 ośrodków w USA o różnej afiliacji (w tym było 16 ośrodków uniwersyteckich).

Jednym z najważniejszych rezultatów badania było wykazanie, że tylko 26% chorych ukończyło 18-miesięczny program leczniczy. Odsetek pacjentów, którzy przedwcześnie wypadli z badania był najniższy w grupie olanzapiny (64%). W dalszej kolejności znajdował się risperidon (74%), perfenazyna (75%), zyprasydon (79%) i kwetiapina (82%). Po uwzględnieniu wszystkich zmiennych okazało się, że czas leczenia olanzapiną był istotnie dłuższy w porównaniu z risperidonem i kwetiapiną, natomiast nie było istotnej różnicy w odniesieniu do perfenazyny i zyprasydonu. Czas do zaprzestania badania z powodu objawów ubocznych był podobny we wszystkich grupach. Stwierdzono jednak, że w grupie olanzapiny było więcej przypadków wypadnięcia z badania z powodu przyrostu wagi i objawów metabolicznych, natomiast w grupie perfenazyny – z powodu objawów pozapiramidowych.

Podsumowanie wyników badania nie napawa więc zbytnim optymizmem. W każdej z badanych grup zdecydowana większość pacjentów nie była w stanie ukończyć 18-miesięcznej kuracji neuroleptycznej. Gdyby miarą efektu leczniczego miało być pozostawanie w leczeniu, to tutaj najskuteczniejsza okazała się olanzapina, podczas gdy inne atypowe leki neuroleptyczne wykazywały skuteczność podobną jak lek typowy (perfenazyna). Z kolei leczenie olanzapiną wiązało się z największym odsetkiem takich objawów ubocznych jak przyrost wagi czy zaburzenia metaboliczne.

Komentując te wyniki na łamach tego samego numeru pisma prof. Robert Freedman (NEJM 2005, 353, 1286) przyznaje, że badanie to nie przyniosło zadowalającej odpowiedzi na pytanie kiedy i w jaki sposób stosować atypowe leki neuroleptyczne. Natomiast w licznych komentarzach w kręgach ekspertów psychiatrii pojawiają się głosy sceptyczne co do metodologii i przedstawienia wyników badania. Najczęstsze uwagi dotyczą słabego zdefiniowania badanej populacji chorych na schizofrenię. W pracy nie podano również, że 60% chorych, którzy wypadli z badania, kontynuowało dalej leczenie farmakologiczne stosując inny lek neuroleptyczny.
prof. dr hab. Janusz Rybakowski