Diabetologia – sierpień 2005

W sierpniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Straczkowski M., Kowalska I., Nikolajuk A., Krukowska A., Gorska M.: „Plasma interleukin – 10 concentration is positively related to insulin sensitivity in young healthy individuals”, Diabetes Care, 2005, 28, 8, 2036 – 2037.
2. Liu J., Sempos C., Donahue R.P., Dorn J., Trevisan M., Grundy S.M.: „Joint distribution of non – HDL and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction among indyviduals with and without diabetes”, Diabetes Care, 2005, 28, 8, 1916 – 1921.
3. Schmidt M.I., Duncan B.B., Bang H., Pankow J.S., Ballantyne C.M., Golden S.H., Folsom A.R., Chambless L.E.: „Identyfing individuals at high risk for diabetes”, Diabetes Care, 2005, 28, 8, 2013 – 2018.
4. Muntner P., Wildman R.P., Reynolds K., DeSalvo K.B., Chen J., Fonseca V.: „Relationship between HbA1c level and peripheral arterial disease”, Diabetes Care, 2005, 28, 8, 1981 – 1987.
5. Wanner C., Krane V., Marz W., Olschewski M., Mann J.F.E., Ruf G., Ritz E.: „Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis”, N Engl J Med., 2005, 353, 238 – 248.
6. Kosiborod M., Rathore S.S., Inzucchi S.E., Masoudi F.A., Wang Y., Havranek E.P., Krumholz H.M.: „Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infraction. Implications for patients with and without recognized diabetes”, Circulation, 2005, 14, 3078 – 3086.
7. Mandal T.K.: Inhaled insulin for diabetes mellitus”, Am J Health – syst Pharm, 2005, 62, 1, 1359 – 1364.
8. Ingelsson E., Sundstrom J., Arnlov J., Zethelius B., Lind L.: “Insulin resistance and risk of congestive heart failure”, JAMA, 2005, 294, 3, 334 – 341.
9. ADVANCE Collaborative Group: “ADVANCE – Action in diabetes and vascular disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline”, Diabetic Medicine, 2005, 22, 882 – 888.

Ad.1. Insulinooporność wzrasta do rozmiarów plagi początku XXI wieku. Mamy z nią do czynienia u chorych na cukrzycę z otyłością, jak i u osób cierpiących z powodu innych schorzeń. Wykazano ponad wszelką wątpliwość związek pomiędzy insulinoopornością a przewlekłym stanem zapalnym. Prozapalne cytokiny takie jak TNF – alfa, IL – 6 zaburzają działanie insuliny. Interleukina – 10 jest cytokiną o właściwościach przeciwzapalnych. Wcześniej wykazano, iż cytokina ta wywiera korzystny efekt metaboliczny. Nie przeprowadzono dotychczas badań określających zależność pomiędzy stężeniem IL – 10, a działaniem insuliny u ludzi.

Autorzy Straczkowski M., Kowalska I., Nikolajuk A., Krukowska A., Gorska M. w pracy pt.: „Plasma interleukin – 10 concentration is positively related to insulin sensitivity in young healthy individuals” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 8, 2036 – 2037 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy istnieje związek pomiędzy stężeniem IL – 10, a insulinoopornością u osób zdrowych. Pragnę podkreślić w tym miejscu, że praca ta została napisana przez autorów z Ośrodka Diabetologicznego w Białymstoku, który prowadzi unikalne badania w tym względzie.

Autorzy badaniem objęli 93 zdrowe osoby (55 mężczyzn i 38 kobiet). U wszystkich wykonali test doustnego obciążenia glukozą. Insulinooporność badano przy użyciu euglikemicznej hiperinsulinowej klamry metabolicznej.
Autorzy wykazali znamiennie dodatnią korelację pomiędzy IL – 10 a insulinowrażliwością (r = 0,37, p=0,00023) oraz z HDL – cholesterolem (r=0,21, p=0,039), zaś ujemną korelację pomiędzy IL – 10, a stężeniem insuliny na czczo i po obciążeniu (r= – 0,31, p=0,0026 i r= – 0,24m p=0,24) oraz stężeniem triglicerydów (r= – 0,22, p=0,031).

Autorzy we wnioskach piszą, iż przeciwzapalny mechanizm IL – 10 może odgrywać rolę zapobiegającą rozwojowi insulinooporności u osób zdrowych.

Osobiście uważam powyższą pracę za bardzo ciekawą, gdyż autorzy wykazują, że u osób z dużym stężeniem związków przeciwzapalnych ryzyko rozwoju insulinooporności maleje. Badaniom tego zagadnienia nie poświęca się czasu lub poświęca się go za mało. Myślę, że publikacja ta otwiera nowe możliwości badawcze w tym względzie. Cieszę się, że to właśnie Autorzy z Polski poruszają ten temat.

Ad.2. Chorzy na cukrzycę są obciążeni o ponad 200% większym ryzykiem rozwoju schorzeń układu sercowo – naczyniowego, niż osoby bez cukrzycy. Wśród czynników odgrywających znaczną rolę w patogenezie wzrostu ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych wymienić należy rozwój zaburzeń lipidowych. W badaniach prospektywnych wykazano, że leczenie obniżające stężenie lipidów we krwi zwalnia progresję zmian miażdżycowych oraz zmniejsza ryzyko rozwoju incydentów sercowo – naczyniowych u chorych na cukrzycę.

U chorych na cukrzycę wśród występujących zaburzeń lipidowych wymienić należy podwyższony poziom triglicerydów oraz frakcji VLDL bogatej w triglicerydy, obniżenie poziomu HDL – cholesterolu oraz wzrost ilości małych cząsteczek LDL.

Polskiego Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach (opublikowanych w Diabetologii Doświadczalnej i Klinicznej, 2005, 4, suppl E, E1 – E42) piszą, iż: „pożądane wartości parametrów lipidowych u chorych na cukrzycę (niskie ryzyko chorób układu krążenia) w oparciu o oznaczenie stężenia powinny być następujące:
– cholesterolu całkowitego poniżej 4,5 mmol/l (175 mg/dl)

– cholesterolu HDL powyżej 1,1 mmol/l (40 mg/dl)

– triglicerydów poniżej 1,7 mmol/l (150 mg/dl)

– cholesterolu LDL poniżej 2,6 mmol/l (100 mg/dl) (u chorych na cukrzycę i chorobę niedokrwienną mięśnia sercowego stężenie LDL cholesterolu powinno wynosić < 70 mg/dl (1,9 mmol/l))
– cholesterolu nie – HDL* poniżej wartości 3,4 mmol/l (130 mg/dl )

Wysunięto hipotezę, że u chorych na cukrzycę zamiast dążenia do osiągnięcia
odpowiednich docelowych wartości cholesterolu frakcji LDL, bardziej słuszne może być uzyskanie odpowiedniego poziomu cholesterolu non – HDL. Istnieje kilka racjonalnych podstaw do takiego twierdzenia, a mianowicie: 1.w skład cholesterolu non – HDL wchodzą wszystkie potencjalnie aterogenne frakcje czyli LDL, VLDL i ich pochodne, 2.oznaczanie frakcji LDL w oparciu o regułę Friedewald’a jest zawodne w przypadku podwyższonych wartości triglicerydów i dlatego, 3.u chorych z cukrzycą, ocena wyłącznie frakcji LDL nie stanowi dostatecznie czułego wskaźnika.

Autorzy Liu J., Sempos C., Donahue R.P., Dorn J., Trevisan M., Grundy S.M. w pracy pt.: „Joint distribution of non – HDL and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction among indyviduals with and without diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 8, 1916 – 1921 postanowili przeanalizować związek pomiędzy wystąpieniem choroby niedokrwiennej serca, a stężeniem nie – HDL – cholesterolu i LDL – cholesterolu u osób bez i z cukrzycą. Autorzy u osób z cukrzycą i bez cukrzycy przeanalizowali dane z czterech badań: Framingham Cohort Study (FCS), Framingham Offspring Study (FOS), Lipid Research Clinics Prevalence Follow – up Study (LRCF) i Multiple Risk Factors Intervention Trials (MRFIT). Ryzyko zgonu oceniano zależnie od wyjściowego poziomu lipidów (w mg/dl): grupa 1 non – HDL < 130 i LDL < 100, grupa 2: non – HDL < 130 i LDL ≥ 100, grupa 3: non HDL ≥ 130 i LDL < 100, grupa 4: non – HDL ≥ 130 i LDL ≥ 100. W czasie obserwacji trwającej około 13 lat w grupie z cukrzycą (n=1018) wystąpiło 114 zgonów z powodu choroby wieńcowej, a w grupie bez cukrzycy (n=18363) 659 zgonów. Ryzyko względne zgonu w grupie z cukrzycą było o 200% większe niż w grupie bez cukrzycy. W modelu wieloczynnikowym ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej u osób cierpiących na cukrzycę nie wzrastało wraz ze wzrostem poziomu LDL, wzrastało natomiast wraz ze wzrostem poziomu non – HDL: względne ryzyko (95% CI) dla grupy 1 wynosiło 1 – 5,7 (2,0 – 16,8), dla grupy 2 – 5,7 (1,6 – 20,7), dla grupy 3 – 7,2 (2,6 – 19,8) oraz dla grupy 4 – 7,1 (3,7 – 13,6). Autorzy wykazali więc, że poziom cholesterolu non – HDL (wartość progowa 130 mg/dl) jest lepszym, niż poziom cholesterolu LDL (wartość progowa 100 mg/dl) predyktorem ryzyka zgonu z powodu choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę i może być przydatnym narzędziem klinicznym. To bardzo ciekawa obserwacja. Wyniki przeprowadzonych badań są bardzo przekonujące. Jednoznacznie wykazują, ze stężenie nie – HDL – cholesterolu silniej koreluje z ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej, aniżeli stężenie LDL – cholesterolu. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne również podziela tę opinie w swoich zaleceniach. Myślę, że następne badania przeprowadzone w tym względzie dadzą więcej danych na temat znaczenia cholesterolu nie – HDL. Ad.3. Zapobieganie rozwojowi cukrzycy i jej powikłaniom to jeden z bardziej priorytetowych problemów światowych. W badaniach dotychczas przeprowadzonych wykazano, że zmiana stylu życia oraz interwencja farmakologiczna mogą zapobiec rozwojowi cukrzycy u chorych z zaburzoną tolerancją glukozy, aby jednak przeprowadzić taką obserwację należy wykonać doustny test obciążenia glukozą. Test ten charakteryzuje wysoka specyficzność (92%) i stosunkowo niska czułość (52%) w wykrywaniu osób, które rozwiną cukrzycę w przyszłości. Niewygoda dla pacjenta, a także koszty OGTT skłaniają do poszukiwania innych, prostych sposobów oceny zagrożenia rozwojem cukrzycy. Autorzy Schmidt M.I., Duncan B.B., Bang H., Pankow J.S., Ballantyne C.M., Golden S.H., Folsom A.R., Chambless L.E. w pracy pt.: „Identyfing individuals at high risk for diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 8, 2013 – 2018 za cel postawili sobie określenie znaczenia parametrów klinicznych jako wskaźników ryzyka rozwoju cukrzycy. Autorzy przeprowadzili analizę danych pochodzących z prospektywnego badania The Atherosclerosis Risk In Communities, w którym w latach od 1987 – 1989 do 1996 – 1998 obserwowano 7915 osób w wieku 45 – 64 lat, u 1292 z nich rozpoznając cukrzycę. Autorzy porównali kilka modeli określających ryzyko jej rozwoju. W pierwszym z nich oparto się wyłącznie na danych klinicznych uwzględniając wiek, rasę, wywiad rodzinny, ciśnienie skurczowe, obwód talii i wzrost. W drugim modelu posłużono się wyłącznie wyjściowym stężeniem glukozy na czczo, w trzecim połączono dane kliniczne i stężenie glukozy na czczo, a w czwartym uwzględniono dodatkowo lipidogram. Czułość ocenianych modeli w określeniu rozwoju cukrzycy mieściła się w granicach 40 – 52%, specyficzność w granicach 84 – 86%, a pozytywna wartość predykcyjna w zakresie 32% dla danych klinicznych i 42% dla modelu opartego na danych laboratoryjnych i klinicznych. Chociaż w analizie statystycznej modele złożone przyniosły lepsze wyniki, to różnice nie były duże. Autorzy uważają więc, że każdy z proponowanych przez nich sposobów może pomóc w wyodrębnieniu grup chorych zagrożonych cukrzycą, których należy objąć działaniami prewencyjnymi. Algorytmy opracowane na opisanych modelach mogą być używane przy rekrutacji w badaniach nad możliwościami prewencji cukrzycy. Szansa wykrycia osób zagrożonych ryzykiem rozwoju cukrzycy jest obciążona dużym błędem. Prowadząc badania skriningowe dochodzimy do wniosku, że żadna z dotychczas dostępnych w tym względzie metoda badań nie jest doskonała. Nadal uzyskane wyniki nie pozwalają na proste wykrycie w dużym odsetku osób zagrożonych rozwojem w niedługim czasie cukrzycy. Ad. 4. Ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych jest 2 – 4 razy większe u chorych na cukrzycę, aniżeli u osób nie cierpiących na to schorzenie. Kontrola glikemii w istotny sposób wpływa na rozwój chorób układu sercowo – naczyniowego u osób z cukrzycą. W ostatnim czasie pojawiły się informacje na temat związku pomiędzy łagodnymi zaburzeniami metabolizmu glukozy u osób bez cukrzycy a rozwojem chorób sercowo – naczyniowych. Autorzy Muntner P., Wildman R.P., Reynolds K., DeSalvo K.B., Chen J., Fonseca V. w pracy pt.: „Relationship between HbA1c level and peripheral arterial disease” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 8, 1981 – 1987 za cel postawili sobie zbadanie związku pomiędzy poziomem HbA1c, a występowaniem chorób naczyń obwodowych w reprezentatywnej grupie dorosłych Amerykanów (≥40 lat), biorących udział w projekcie National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 – 2002. W badaniu wzięło udział 4526 osób. Chorobę naczyń obwodowych zdefiniowano na podstawie wskaźnika kostka – ramię < 0,9 i rozpoznano u 327 (5,1%) objętych obserwacją. Jej występowanie wśród osób bez cukrzycy wynosiło odpowiednio 3,1%, 4,8%, 4,7% i 6,4% dla poziomów HbA1c odpowiednio: < 5,3, 5,3 – 5,4, 5,5 – 5,6 i 5,7 – 6,0% (p dla trendu < 0,001). U osób z cukrzyca chorobę naczyń obwodowych rozpoznano u 7,5% pacjentów z HbA1c < 7% i u 8,8 z HbA1c ≥ 7%. W porównaniu z grupą bez cukrzycy, z HbA1c < 5,3% (po uwzględnieniu w analizie m.in. wieku, rasy, płci, wartości ciśnienia tętniczego, palenia papierosów, poziomu cholesterolu i CRP) iloraz szans wystąpienia choroby naczyń obwodowych u osób bez cukrzycy z HbA1c 5,3 – 5,4%, 5,5 – 5,6% i 5,7 – 6,0% wynosił odpowiednio 1,41, 1,39 i 1,57. U chorych z cukrzycą z HbA1c < 7% i HbA1c ≥ 7% iloraz szans wynosił odpowiednio 2,33 i 2,74. W podsumowaniu autorzy zwracają uwagę, że wśród osób z poziomem HbA1c ≥ 5,3% należy agresywnie zwalczać czynniki ryzyka chorób sercowo – naczyniowych. Pomiar HbA1c i innych wskaźników łagodnych zmian metabolizmu glukozy może okazać się przydatny przy identyfikowaniu pacjentów podwyższonego ryzyka subklinicznej choroby sercowo- naczyniowej. Bardzo uważnie przeanalizowałem przedstawione wyniki badań. Przyznaję, że są one dla mnie pewnym zaskoczeniem. Ryzyko rozwoju powikłań dotyczące naczyń obwodowych pojawia się już w momencie wzrostu stężenia HbA1c do > 5,3%. W dalszej kolejności ryzyko to rośnie u osób z HbA1c ≥ 5,7%. Jest ono u osób z HbA1c ≥ 5,3% aż o 58% wyższe niż u osób z HbA1c < 5,3 i aż o 106% wyższe u osób z HbA1c ≥ 5,7%. Żadne z Towarzystw Diabetologicznych, w tym również Polskie Towarzystwo Diabetologiczne, nie postawiło sobie za cel w zapobieganiu rozwojowi powikłań o charakterze makroangiopatii osiągnięcie poziomu HbA1c < 6,1%. Wynika z tego jasno, że nawet osiągnięcie tak „wyśrubowanego” celu terapeutycznego, postawionego przez PTD (HbA1c < 6,1%) nie chroni de facto chorego przed przedwczesnym, rozwojem powikłań towarzyszących tej chorobie. Z pracy wysuwa się natomiast wniosek, że przed nami jeszcze bardzo daleka droga do osiągnięcia dobrego wyrównania cukrzycy, takiego wyrównania przy którym ryzyko rozwoju powikłań naczyniowych nie będzie różniło się pomiędzy chorymi z cukrzycą i bez cukrzycy. Ad.5. W badaniu Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) wykazano zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo –naczyniowych u przyjmujących atorwastatynę osób z cukrzycą typu 2, ale bez niewydolności nerek. Nie przeprowadzono jednak dotąd badań prospektywnych nad wpływem statyn na rokowanie u dializowanych chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, z cukrzycą i bez cukrzycy. Zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Niemczech, cukrzyca typu 2 jest najczęstszym rozpoznaniem u dializowanych pacjentów zagrożonych incydentem sercowo – naczyniowym. Retrospektywna analiza danych US Renal Data System Morbidity and Mortality Study, Wave 2 wykazała 36% zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo – naczyniowych u dializowanych pacjentów otrzymujących statyn, w porównaniu do pacjentów nie otrzymujących tej grupy leków. Autorzy Wanner C., Krane V., Marz W., Olschewski M., Mann J.F.E., Ruf G., Ritz E.w pracy pt.: „Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis” opublikowanej w N Engl J Med., 2005, 353, 238 – 248 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy atorwastatyna zmniejsza śmiertelność z przyczyn sercowo –naczyniowych u chorych leczonych nerkozastępczo? Autorzy przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane, prospektywne badanie, w którym w podwójnie ślepej próbie porównywano skuteczność 20 mg atorwastatyny vs placebo u 1255 dializowanych chorych z cukrzycą typu 2. Po 4 tygodniach leczenia średni poziom LDL w grupie otrzymującej atorwastatynę obniżył się o 42% (vs 1,3% w grupie placebo). W czasie 4 – letniej obserwacji zgon z przyczyn sercowych, nie zakończony zgonem zawał serca lub udar wystąpił u 469 pacjentów (37%). Atorwastatynę otrzymywało 226 chorych z tej grupy, zaś placebo 243 osoby (RR 0,92, 95% CI 0,77 0 1,1, p=0,37). W grupie atorwastatyny zanotowano większe ryzyko wystąpienia zakończonego zgonem udaru (RR=2,03, 95% CI !,05 – 3,93, p=0,04). Jej stosowanie zmniejszyło jednak łączną liczbę zdarzeń sercowych (RR= 0,82, 95% CI 0,68 – 0,99, p=0,03), a nie miało wpływu na łączną liczbę zdarzeń sercowo – naczyniowych (RR1,12, 95% CI 0,81 – 1,55, p=0,49) oraz na śmiertelność ogólną (RR= 0,93, 95% CI 0,79 – 1,08, p=0,33). A zatem, zdaniem autorów, niezasadne jest rutynowe stosowanie statyn u dializowanych chorych z cukrzycą typu 2 i poziomem LDL 80 – 190 mg/dl. Rozpoczynanie leczenia statynami chorych z cukrzycą typu 2 i schyłkową niewydolnością nerek, z nadzieją poprawy rokowania sercowo – naczyniowego, to prawdopodobnie działanie spóźnione. Autorzy przeprowadzili bardzo duże i zarazem bardzo ciekawe badanie. Jego wyniki są zaskakujące. Autorzy wykazali bowiem, jak piszą w dyskusji, że w momencie już ogromnego zaawansowania zmian stosowanie dalszego leczenia statynami nie przynosi oczekiwanych efektów u chorych na cukrzycę. Badanie daje wiele do myślenia. Ad. 6. Podwyższony poziom glukozy jest częstą zmianą występującą u chorych przyjmowanych na oddział z powodu ostrego zawału serca. Wykazano to w licznych badaniach. Jednoroczne rokowanie u chorych z podwyższonym poziomem glukozy jest gorsze niż u osób z prawidłową glikemią. Pomimo, że określenie stężenia glukozy i jej kontrola u chorych ze świeżym zawałem serca jest bardzo istotna, w wytycznych dotyczących postępowania w świeżym zawale serca, jak i w obecnych wytycznych postępowania u chorych po zawale brak zaleceń dotyczących kontroli glikemii. Z drugiej strony wysoki poziom glikemii przy przyjęciu jest związany z wyższym ryzykiem powikłań, jednak brak jest szczegółowej analizy tego zjawiska u starszych chorych oraz u osób z cukrzycą i bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy. Autorzy Kosiborod M., Rathore S., Inzucchi S., Masoudi F., Wang Y., Havranek E., Krumholz H. w pracy pt.: „Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction; Implications for patients with and without recognized diabetes” opublikowanej w Circulation, 2005, 111, 3078 – 3086 za cel postawili sobie znalezienie związku pomiędzy stężeniem glukozy a rokowaniem u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy po zawale serca. Autorzy pracy przeprowadzili analizę jednej z największych baz danych chorych z AMI – Cooperative Cradiovascular Project, obejmującej dane ponad 140 tysięcy chorych z AMI, powyżej 65 r.ż. hospitalizowanych w latach 1994-1996. W populacji chorych z glikemią powyżej 240 mg% przy przyjęciu, 26% chorych nie miało rozpoznanej wcześniej DM. Chorzy ci w czasie hospitalizacji rzadziej otrzymywali insulinę, w porównaniu do chorych z rozpoznaną DM (22% vs 73%, p<0.001). Stopniowy wzrost ryzyka zgonu w obserwacji 30 dniowej wraz ze wzrostem glikemii w kolejnych przedziałach pomiędzy 240 mg% stwierdzano w grupie z DM i bez DM (odpowiednio 16% do 24% i 10% do 39%). W analizie wieloczynnikowej, w grupie bez rozpoznanej DM, przyrost wartości glikemii w kolejnych przedziałach powyżej 110 mg% związany jest ze wzrostem ryzyka zgonu. Należy zaznaczyć, że rozpoznana DM występowała u 30% analizowanej populacji, a nie rozpoznana DM u co najmniej 25% pozostałych chorych. W opinii autorów intensywna kontrola hiperglikemii w okresie hospitalizacji oraz modyfikacja czynników ryzyka, mogą poprawić rokowanie, w szczególności w grupie z wysoką hiperglikemią i nierozpoznaną DM.

Wniosek wynikający z tej pracy jest następujący. U każdego chorego przyjmowanego do szpitala z powodu zawału serca należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. U osób z podwyższoną glikemią należy wdrożyć adekwatne leczenie umożliwiające obniżenie glikemii do wartości