Diabetologia – lipiec 2005

W lipcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Whitley L., Padmanabhan S., Hole D., Isles C.: Should diabetes be considered coronary heart disease risk equivalent?, Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1588 – 1593.
2. Lerma E.V.: Rewiev: ACE inhibitors, but not angiotensin II receptor antagonists, reduce all cause mortality in diabetic nephropathy, Evid. Based. Med., 2005, 10, 77.
3. H. Kolb, T. Mandrup – Poulsen: An immune origin of type 2 diabetes?, Diabetologia, 2005, 48, 1038 – 1050.
4. Pi – Sunyer F.X.: Weight loss in type 2 diabetic patients, Diabetes Care, 2005, 28, 6, 1526 – 1527.
5. Ford E.S.: Risk for all – cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome, Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1769 – 1778.
6. Welschen L.M.C., Bloemendal E., Nijpels G., Dekker J.M., Heine R.J., Stalmann W.A.B., Bouter L.M.: Self – monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin, Diabetes Care, 2005, 28, 6, 1510 – 1517.
7. Plank J., Siebenhofer A., Berghold A., Jeitler K., Horvath K., Mark P., Pieber T.R.: Systematic rewiev and meta-analysis of short – acting insulin anolougues in patients with diabetes mellitus, Arch. Intern. Med., 2005, 165, 1337 – 1344.
8. Carlsson S., Hammar N., Grill V.: Alcohol consumption and type 2 diabetes, Diabetologia, 2005, 48, 6, 1768 – 1775.
9. Beishuizen E.D., Tamsma J.T., Jukema J.W.J., Van de Ree M.A., Van de Vijver J.C.M., Meinders A.D., Uisman M.V.: The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease, Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1668 – 1674.

Ad. 1. Cukrzycy towarzyszy wzrost chorobowości i śmiertelności z powodu rozwoju
powikłań sercowo – naczyniowych. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że ryzyko zgonu u chorego na cukrzycę z powodu powikłań sercowo – naczyniowych jest takie samo, jak u chorego bez cukrzycy, który przebył zawał serca.
W kolejnych 4 badaniach, w których uczestniczyła stosunkowo duża grupa chorych na cukrzycę, użyto statyn. W badaniach HPS i CARDS wykazano po zastosowaniu statyn u chorych na cukrzycę znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo – naczyniowych. Korzyści z zastosowania statyn były następujące: zmniejszenie ryzyka zgonu, zapobieganie rozwojowi zawału serca lub udaru mózgu. W dwóch innych badaniach z użyciem statyn nie zaobserwowano tej różnicy (ALLHAT oraz ASCOT – LLA). Wobec tych kontrowersyjnych wyników pracy autorzy: Whitley L., Padmanabhan S., Hole D., Isles C. w pracy pt.: „Should diabetes be considered coronary heart disease risk equivalent?” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1588 – 1593 podczas długoterminowej obserwacji za cel postawili sobie przebadanie, czy śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca lub innych powikłań naczyniowych jest większa u chorych na cukrzycę, i u chorych bez tych schorzeń. W badaniu wzięło udział 7052 mężczyzn i 8354 kobiet w wieku 45 – 64 lat. Pierwszy test u badanych przeprowadzono w latach 1972 – 1976, zaś następny po 25 latach.
Głównym mierzonym parametrem była ocena śmiertelności w przeliczeniu na 1000 osobo – lat, oceniana w podgrupach chorych na chorobę wieńcową i/lub cukrzycę. W analizowanym okresie zanotowano 192 zgony u 228 osób, u których w latach 1972 –1976 stwierdzono cukrzycę oraz 2016 zgonów u 3076 osób chorych na chorobę wieńcową. Najwyższą śmiertelność, wynoszącą 100,2 zgonów/1000 osobo – lat u mężczyzn i 93,6/1000 osobo – lat, obserwowano w grupie chorych na chorobę wieńcową i cukrzycę. Śmiertelność u chorych na cukrzycę u mężczyzn i u kobiet (odpowiednio 54,0 i 46,7) była taka sama, jak śmiertelność u kobiet i mężczyzn chorych na chorobę wieńcową (odpowiednio 50,5 i 29,2). Najniższa śmiertelność dotyczyła osób nie posiadających żadnej z w/w chorób (odpowiednio 29,2/1000 osobo – lat vs 19,4/1000 osobo – lat). Ryzyko zgonu było znamiennie wyższe u kobiet chorych na cukrzycę bez współistniejącej choroby wieńcowej w porównaniu do osób chorych na chorobę wieńcową bez cukrzycy (46,7/1000 osobo – lat vs 29,2/1000 osobo – lat). U mężczyzn wskaźniki te były podobne (odpowiednio 54/1000 osobo – lat vs 54,5/1000 osobo – lat). Powyższe wyniki dowodzą, iż cukrzyca stanowi równie poważny (a w przypadku kobiet nawet poważniejszy), czynnik ryzyka sercowego, jak uprzednio rozpoznana choroba wieńcowa. Wobec tego wymaga równie agresywnego leczenia.

Autorzy ponad wszelką wątpliwość wykazali, że cukrzyca wiąże się z ogromnym ryzykiem zgonu z powodu powikłań sercowo – naczyniowych i innych. Ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo – naczyniowych jest wyższe niż u chorych na chorobę niedokrwienną serca, i to zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (odpowiednio 1,97 i 1,17). Ryzyko zgonu z powodu innych powikłań u chorych na cukrzycę jest większe niż u chorych na chorobę niedokrwienną, i to zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (odpowiednio 1,80 i 1,20).

Co ciekawe, jak wskazują autorzy, inne czynniki ryzyka, z wyłączeniem nadciśnienia tętniczego, palenia tytoniu i otyłości (BMI > 35), mają mniejsze znaczenie.
Cukrzyca prowadzi do zmian dotyczących zarówno drobnych naczyń, jak i zmian w dużych naczyniach. Kumulacja tych zmian wydaje się w istotny sposób wpływać na rokowanie. Pragnę dodać, iż nie jest to najlepsze rokowanie.

Praktyczna uwaga płynąca z przedstawionej pracy jest następująca: należy robić wszystko, aby nie doszło do rozwoju cukrzycy lub też, jak najbardziej wydłużyć czas do momentu pojawienia się jej. Jeżeli już natomiast dojdzie do jej rozwoju, to należy jak najlepiej starać się wyrównywać zaburzenia metaboliczne.

Ad. 2. Jawna nefropatia cukrzycowa prowadzi do rozwoju niewydolności nerek. Rozwijająca się niewydolność nerek w znamienny sposób pogarsza z kolei jakość życia, jak i przyczynia się do jego istotnego skrócenia. Autor Lerma E.V. w pracy pt.: „Rewiev: ACE inhibitors, but not angiotensin II receptor antagonists, reduce all cause mortality in diabetic nephropathy” opublikowanej w Evid. Based. Med., 2005, 10, 77 porównał skuteczność inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II (ARA) w leczeniu nefropatii cukrzycowej. W systematycznym artykule przeglądowym autorzy pracy wykazali, że w nefropatii cukrzycowej, w porównaniu z placebo, inhibitory ACE, ale nie ARA, zmniejszały śmiertelność całkowitą (redukcja ryzyka 21%, 95% przedział ufności 1 – 37%). Jak pisze autor, zarówno inhibitory ACE jak i ARA przeciwdziałają proteinurii. Nie jest jednak jasne, a zwłaszcza w nefropatii cukrzycowej, czy ACE inhibitory działają silniej renoprotekcyjnie niż ARA. Autor zauważa, iż w przeglądzie Strippoli, w jednym dużym, randomizowanym badaniu, w którym wykazano ochronny wpływ ACE – inhibitorów na nerki, uczestniczyli chorzy na cukrzycę typu 1. W pojedynczym badaniu, w którym wykazano renoprotekcyjne działanie ACE inhibitorów w cukrzycy typu 2, uczestniczyła stosunkowo mała liczba chorych, którzy w dodatku nie w pełni spełniali kryteria rozpoznania nefropatii cukrzycowej. Nie ma więc bezpośredniego porównania ACE – inhibitorów i ARA (w artykule przeglądowym punktem odniesienia dla obu grup było placebo). Zdaniem autora konieczne jest przeprowadzenie randomizowanej próby, w której bezpośrednio porównano by ACE inhibitory i ARA. Do chwili jego przeprowadzenia preferowanie inhibitorów ACE można jedynie zalecać u chorych ze współistniejącą nefropatią w przebiegu cukrzycy typu 1. W przypadku nefropatii w przebiegu cukrzycy typu 2 można zalecać oba leki.

Zgadzam się z komentarzem Lermy. Trudno bowiem bez przeprowadzenia wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań wykluczyć jeden lub drugi lek. Wydaje się, że jest dostatecznie dużo miejsca w terapii na stosowanie obu grup leków. Myślę, iż badania nad ACE inhibitorami i ARA mogą wnieść wiele nowego. Póki co, przypomnijmy: u chorych na cukrzycę typu 1 należy zalecać ACE – inhibitory, zaś chorym na cukrzycę typu 2 zaleca się stosowanie obu leków.

Ad. 3. Przyczyną cukrzycy typu 2 jest niezdolność komórek beta do kompensacji insulinooporności. W patogenezie insulinooporności i niewydolności komórek beta znaczącą rolę odgrywają czynniki zapalne i immunologiczne.
Autorzy H. Kolb, T. Mandrup – Poulsen w pracy pt.: „An immune origin of type 2 diabetes?” opublikowanej w Diabetologia, 2005, 48, 1038 – 1050 przedstawiają pracę przeglądową ma temat wpływu czynników zapalnych i immunologicznych na insulinooporność oraz dysfunkcję trzustkowych komórek beta. Liczne badania wykazują związek pomiędzy subklinicznym procesem zapalnym, a cukrzycą typu 2. Przejawia się on wzrostem stężenia białek ostrej fazy takich jak: alfa – 1 kwaśna glikoproteina, CRP, amyloid A, haptoglobina, fibrynogen, oseomukoid, IL – 6, TNF – alfa, IL – 10, IL – 1, IL – 6, IL – 18, rozpuszczalny receptor IL – 6, rozpuszczalny receptor TNF alfa 1 i 2, MIF, MCP – 1 oraz RANES, cytokin, i mediatorów aktywacji śródbłonka (rozpuszczalny ICAM – 1, rozpuszczalna E – selektyna, czynnik vW, TAF I, t – PA, rozpuszczalny VCAM – 1, rozpuszczalna P – selektyna, rozpuszczalna CD – 40, PAI – 1, ilość leukocytów). Wzrost ten jest jednak znacznie mniejszy od obserwowanego w infekcjach.

Potwierdzenie tezy, że zapalenie wpływa na rozwój cukrzycy typu 2 można znaleźć w dwóch obserwacjach. Po pierwsze, podobne nasilenie procesu zapalnego obserwowane jest w przypadku upośledzonej tolerancji glukozy, jak i w pełnoobjawowej cukrzycy. Po drugie, badania prospektywne wykazały występowanie prozapalnych zmian na wiele lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 2. Również badania genetyczne potwierdzają patogenetyczną rolę mediatorów immunologicznych. Wykazano, że niektóre allele w układzie HLA oraz genów kodujących TNF – alfa, TNF – beta, receptor 80 TNF – alfa, IL – 6, receptor alfa IL – 6, CRP, TGF – beta czy PAI – 1 są związane z występowaniem cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Chociaż brak jest kontrolowanych badań potwierdzających słuszność przedstawianych w literaturze hipotez, istnieją obecnie dwie koncepcje patogenezy cukrzycy typu 2: metaboliczna i immunologiczna. Pierwsza zakłada niszczący komórki bezpośredni efekt oddziaływania wysokich stężeń glukozy, NEFA i triglicerydów. Druga z kolei sugeruje rolę mediatorów zapalnych w tym procesie. Na zakończenie pracy autorzy powołują się na badania dotyczące leczenia cukrzycy. Podkreślają, że wszystkie uznane strategie: dieta, redukcja masy ciała poprzez wysiłek fizyczny, doustne leki hipoglikemizujące czy insulina, wykazują wpływ na procesy zapalne.

Redukcji masy ciała oraz wysiłkowi fizycznemu towarzyszy obniżenie stężenia wolnych mediatorów procesów zapalnych, takich jak: CRP, TNF – alfa, rozpuszczalny TNF – alfa receptor, IL – 6, IL – 18, MCP – 1, PAI – 1, E – PA, rozpuszczalny ICAM – 1, rozpuszczalny VCAM, czy też P – selektyna.
W czasie stosowania leczenia farmakologicznego u chorych na cukrzycę dochodzi do obniżenia mediatorów procesów zapalnych. I tak w czasie leczenia pochodnymi sulfonylomocznika dochodzi do obniżenia stężenia TNF – alfa, w czasie leczenia metforminą obniża się stężenie CRP, podczas leczenia glitazonami obniżeniu ulega stężenie: CRP, SAA, TNF – alfa, rozpuszczalnego ligandu CD – 40 i PAI – 1. W trakcie stosowania insulinoterapii obniżeniu ulegają stężenia CRP, IL – 1, IL – 6, TNF – alfa, rozpuszczalnej ICAM – 1, MCP – 1 oraz PAI – 1.

Przyszłe badania interwencyjne pomogą dokładnie określić rolę aktywacji immunologicznej na rozwój cukrzycy typu 2.
Przedstawione w pracy Kolba i wsp. wyniki badań dowodzą, iż znaczenia czynników zapalnych i immunologicznych w patogenezie powikłań cukrzycowych jest ogromne. Szczególnie ważna wydaje mi się druga część pracy, w której autorzy podkreślają ogromny wpływ zarówno leczenia niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego na kształtowanie się markerów zapalnych.

Długowieczność udało się osiągnąć jedynie u osób cechujących się niskim stężeniem parametrów zapalnych. Być może jest to nowa droga do rozwiązania problemu zapobiegania rozwojowi powikłań. Następne lata dadzą zapewne odpowiedź na te pytania.

Ad. 4. Wśród zaleceń dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę typu 2 na pierwszym miejscu wymienia się redukcję masy ciała. Wykazano jej prozdrowotny charakter. Wraz ze zwiększeniem stopnia redukcji masy ciała obserwujemy obniżenie glikemii i stężenia HbA1c. W ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano, że redukcji masy ciała o 4,6 kg towarzyszy obniżenie HbA1c o 0,5%.

Autor Pi – Sunyer F.X. w pracy pt.: „Weight loss in type 2 diabetic patients” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 6, 1526 – 1527 omawia trudności związane ze zmniejszeniem masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2.

Redukcja masy ciała u chorych na cukrzycę jest bowiem bardzo trudna do osiągnięcia. Należy podkreślić, iż diabetolodzy, widząc trudności w osiągnięciu tego celu bagatelizują to działanie, odstępując często od niego.
Dlaczego zatem redukcja masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2 jest tak trudna do uzyskania?

Chorzy ze źle wyrównaną cukrzycą mają zwiększony obrót białka. Wzmożonemu obrotowi białka towarzyszy z kolei zwiększona synteza białek de novo. Jest to proces bardzo energochłonny. Po uzyskaniu wyrównania metabolicznego zmniejsza się katabolizm białek, nie ma zatem konieczności syntezy de novo, a więc i konieczności wykorzystywania energii.
Początkowa utrata masy ciała zmniejsza również proces termogenezy zależny od aktywacji układu współczulnego. Wraz z utratą masy ciała do prowadzenia aktywności fizycznej potrzebna jest mniejsza ilość energii, gdyż podawana jest jej mniejsza masa ciała. Duża liczba chorych na cukrzycę, ze względu na współistniejące choroby układu krążenia i neuropatię, nie jest w stanie wprowadzić jakichkolwiek zmian w stylu życia. Ważnym elementem ograniczającym utratę masy ciała są podwzgórzowe mechanizmy regulacyjne, które aktywują czynniki zwiększające apetyt i uczucie głodu, a zmniejszające uczucie sytości po spożyciu posiłku. Celem tych mechanizmów jest powrót do „zaprogramowanego” uprzednio wzorca masy ciała. Dodatkowo, niektóre leki powodują uczucie frustracji, zniechęcenia i depresji.

Zdaniem autora, aby wyjść z tego „zaklętego kręgu”, należy stosować bardziej systematyczne i intensywniejsze formy terapii redukcji masy ciała, obejmujące edukację dietetyczną i terapię behawioralną.
Uzyskanie znacznej redukcji masy ciała jest, jak wspomniałem wcześniej, bardzo trudne. Nie należy jednak rezygnować ze starań. Tylko tą drogą można istotnie zmniejszyć ryzyko pojawienia się powikłań.

Ad. 5. Zespół metaboliczny jest coraz częściej rozpoznawanym zespołem chorobowym. W Polsce na ten zespół choruje co najmniej 20% osób dorosłych. W ostatnich latach obserwujemy stałą tendencję wzrostową częstości występowania zespołu metabolicznego.

Autor Ford E.S. w pracy pt.: „Risk for all – cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1769 – 1778 podsumował dotychczasową wiedzę na temat ryzyka dla zdrowia i życia, wynikającego z rozpoznania zespołu metabolicznego. W piśmiennictwie najczęściej wykorzystywane są dwie definicje zespołu metabolicznego, opracowane kolejno przez World Health Organization (WHO) i National Cholesterol Education Program (NCEP). Z analizy prospektywnych badań wynika, że ich wartość prognostyczna jest różna. W porównaniu z ogólną populacją, całkowite względne ryzyko zgonu niezależne od przyczyny u osób spełniających kryteria definicji NCEP wynosiło 1,27 (95% przedział ufności 0,90 – 1,78), a u osób spełniających kryteria definicji WHO – 1,37 (1,09 – 1,74). Względne ryzyko chorób układu krążenia wynosiło odpowiednio 1,65 (1,38 – 1,99) i 1,93 (1,39 – 2,67), a względne ryzyko rozwoju cukrzycy 2,99 (1,96 – 4,57) i 6,08 (4,76 – 7,76). Na podstawie analizowanych danych autor obliczył, że choroba wieńcowa wystąpi u 12 – 17% osób ze towarzyszącym zespołem metabolicznym, a cukrzyca aż u 30 – 52% osób z tym zespołem. W oparciu o dostępne badania trudno ocenić, która z powyższych definicji lepiej odzwierciedla rzeczywiste ryzyko, wynikające z rozpoznania zespołu metabolicznego dla zdrowia i życia. Zagadnienie to wymaga dalszej analizy. Niemniej, można pokusić się o sformułowanie „uniwersalnych” wniosków dotyczących samej choroby. Wydaje się, że zespół metaboliczny jest stosunkowo słabym czynnikiem predykcyjnym zgonu i wystąpienia chorób układu krążenia, ale jego wartość w prognozowaniu cukrzycy jest bardzo wysoka.

Ostatnio pojawiła się nowa definicja zespołu metabolicznego opracowana przez WHO. Definicja ta zawiera jeszcze bardziej wygórowane parametry dotyczące jego wpływu na zdrowie, a jednocześnie zwiększa grupę osób dotkniętych tym zespołem. W związku z powyższym, należy zastanowić się nad tym, czy po wprowadzeniu nowej definicje ona „się sprawdzi”. Niezależnie jednak od wszystkiego, należy poczynić wszelkie starania, aby ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego znacząco zmalało, mimo iż jest to bardzo trudne do osiągnięcia.

Ad. 6. Ścisła kontrola glikemii zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikro – czy makroangiopatii. W badaniu UKPDS wykazano, że obniżeniu stężenia HbA1c o 1% towarzyszy 37% obniżenie ryzyka rozwoju powikłań dotyczących małych naczyń, natomiast ryzyko zgonu maleje o 21%. W praktyce klinicznej jest rekomendowana kontrola glikemii mająca na celu ocenę wyrównania cukrzycy prowadzona co 3 miesiące. Czy samokontrola glikemii w leczeniu cukrzycy typu 2 lekami doustnymi przynosi korzyści?

Autorzy Welschen L.M.C., Bloemendal E., Nijpels G., Dekker J.M., Heine R.J., Stalmann W.A.B., Bouter L.M. w pracy pt.: „Self – monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 6, 1510 – 1517 przedstawili systematyczny przegląd wszystkich badań oraz metaanalizę badań randomizowanych (6 badań trwających średnio 6 miesięcy), porównujących samokontrolę glikemii ze zwykłą opieką, w cukrzycy typu 2 leczonej przy użyciu leków doustnych lub diety. W przeprowadzonych badaniach samokontrola polegała na oznaczeniu stężeń glukozy we krwi kapilarnej lub oznaczeniu glukozurii. W metaanalizie wykazano korzystny wpływ samokontroli glikemii wyrażający się obniżeniem stężenia HbA1c o 0,39%, w porównaniu z grupą odniesienia (według danych pochodzących z badania UKPDS, taka różnica stężenia HbA1c może spowodować 14% zmniejszenie ryzyka powikłań o charakterze makroangiopatii). Korzystny trend zaobserwowano również w odniesieniu do stężenia glukozy na czczo. W grupie osób prowadzących samokontrolę glikemii nie wykazano pogorszenia jakości życia. Przeprowadzony dodatkowy przegląd badań nierandomizowanych przyniósł jednakże rozbieżne rezultaty. Korzyści notowano tylko wówczas, gdy HbA1c przekraczało 10%. Wobec istniejących kontrowersji autorzy proponują zaplanowanie wieloośrodkowego, randomizowanego badania, w którym poza oceną wpływu samokontroli glikemii na wyrównanie metaboliczne, określono by również jej znaczenie dla prewencji późnych powikłań cukrzycy typu 2, nie wymagającej podawania insuliny.

W moich oczach, nie budzi wątpliwości znaczenie samokontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i u chorych na cukrzycę typu 2 stosujących intensywną insulinoterapię. Leczeni muszą być wyedukowani, aby posiadać odpowiednią wiedzę na temat modyfikacji dawki insuliny w zależności od poziomu glikemii. U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dietą lub lekami doustnymi zagadnienie to jest bardziej złożone. Chory zwykle po wykonaniu oznaczenia glikemii nie modyfikuje dawki stosowanego leku. W tej sytuacji oznaczenie nie przynosi oczekiwanych korzyści. W przedstawionej pracy autor wykazał korzystny wpływ prowadzenia samokontroli glikemii na wyrównanie metaboliczne, co przemawia za propagowaniem takiego postępowania. Uważam, iż samokontrola glikemii u chorych na cukrzycę typu 2, leczonych dietą lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi powinna być wdrażana wyłącznie u świadomych, wyedukowanych, chorych, chcących podjąć wyzwanie walki z własną chorobą.

Ad. 7. W badaniu DCCT i w badaniu UKPDS wykazano, że poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy typu 1 i 2 wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju powikłań. U chorych na cukrzycę typu 1 oraz chorych na cukrzycę typu 2 stosujących metody intensywnej insulinoterapii stosowane są insuliny i jej analogi krótko działające. Insuliny krótko działające są podawane w formie heksamerów. Po podaniu heksamery muszą ulec rozkładowi do monomerów. Proces taki wymaga czasu. Tak więc po podaniu insuliny krótko działającej czas jej maksymalnego działania osiąga się później.

Obecnie na rynku dostępne są dwa krótko działające analogi insuliny (short – acting insulin SAI), insulina lispro i aspart. Różnią się one od dotąd używanych insulin krótko działających o połowę krótszym czasem potrzebnym do osiągnięcia maksymalnego stężenia i około dwukrotnie wyższym maksymalnym stężeniem. U osób zdrowych lepiej od dotychczas stosowanych preparatów naśladują one fizjologiczny profil działania insuliny. Producenci analogów SAI uważają je za leki lepiej kontrolujące glikemię, będące bardziej bezpiecznymi w porównaniu do insuliny, ze względu na mniejsze ryzyko epizodów rozwoju hipoglikemii i w większym stopniu poprawiające jakość życia pacjentów chorych na cukrzycę.

Autorzy Plank J., Siebenhofer A., Berghold A., Jeitler K., Horvath K., Mark P., Pieber T.R. w pracy pt.: „Systematic rewiev and meta-analysis of short – acting insulin anolougues in patients with diabetes mellitus” opublikowanej w Arch. Intern. Med., 2005, 165, 1337 – 1344 przedstawiają artykuł zawierający przegląd i metaanalizę randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących analogi SAI z insulinami krótko działającymi. W analizie uwzględniono 42 badania (obejmujące łącznie grupę 7933 chorych na cukrzycę typu 1, typu 2, a także ciężarne chore na cukrzycę). U pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 analiza wykazała niewielkie (HbA1c – 0,12%), ale istotne statystycznie obniżenie stężenia HbA1c w grupie leczonych analogami SAI. W cukrzycy typu 2 nie stwierdzono przewagi analogów nad klasycznymi insulinami krótko działającymi (HbA1c – 0,02%). W przypadku ogólnej liczby epizodów hipoglikemii (w przeliczeniu na pacjenta na miesiąc), nie wykazano również różnic pomiędzy ocenianymi insulinami, zarówno w przypadku cukrzycy typu 1 (średnia różnica 0,05), jak i cukrzycy typu 2 (średnia różnica 0,04). Analiza podgrup dzieci chorych na cukrzycę typu 1, kobiet będących w ciąży, u których przed ciążą rozpoznano cukrzycę typu 1 i ciężarnych, u których w trakcie ciąży rozpoznano chorobę, również nie wykazała przewagi leczenia za pomocą analogów SAI. Poprawa jakości życia byłą widoczna w otwartych próbach prowadzonych u chorych na cukrzycę typu 1. Nie stwierdzono natomiast różnic w badaniach podwójnie zaślepionych, zarówno w cukrzycy typu 1, jak i cukrzycy typu 2. Zdaniem autorów leczenie analogami SAI pozwala uzyskać jedynie niewielką poprawę HbA1c u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1. Dla oceny bezpieczeństwa analogów SAI konieczne są badania długoterminowe, szczególnie istotne u kobiet ciężarnych (ocena profilu bezpieczeństwa kobiety i dziecka).

Przedstawione wyniki badań są zaskakujące. Pokazują bowiem to, czego producenci, zarówno insulin lispro, jak i aspart nie chcieli dotąd słyszeć. Wyniki badań mówią tylko o niewielkiej różnicy dotyczącej efektywności działania analogów insuliny. Dalsze badania na ten temat odpowiedzą zapewne na pojawiające się wątpliwości. Tym niemniej jednak, przy obecnym stanie wiedzy, powinno być rozważne zalecanie stosowania analogów krótko działających.

Ad. 8. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wiele wskazuje na to, iż alkohol jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że alkohol spożywany w umiarkowanych ilościach (<30g/dobę w przeliczeniu na czysty spirytus), może być czynnikiem protekcyjnym rozwoju cukrzycy. Nie wszyscy potwierdzają jednak tą sugestię. Autorzy Carlsson S., Hammar N., Grill V. w pracy pt.: „Alcohol consumption and type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetologia, 2005, 48, 6, 1768 – 1775 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy alkohol spożywany w umiarkowanych ilościach jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Odpowiedzi szukali w oparciu o metaanalizę przeprowadzonych badań. Do analizy włączyli 25 epidemiologicznych badań określających zależność pomiędzy spożyciem alkoholu, a rozwojem cukrzycy typu 2. Wyniki tych badań publikowane były w latach 1998 – 2004. Większość badań dotyczyła mężczyzn, chociaż czasami do badań włączane były kobiety. Na podstawie metaanalizy autorzy doszli do wniosku, że umiarkowane spożycie alkoholu w dawce 5 – 30g/dobę zmniejszyło ryzyko rozwoju cukrzycy o 30% (RR=0,72, 95% CI=0,67 – 0,77) w porównaniu do osób nie pijących lub spożywających alkohol w dawkach
> 30 g/dobę. Co ciekawe, wielkość redukcji ryzyka rozwoju cukrzycy jest podobna do wielkości redukcji powikłań sercowo – naczyniowych.
W badaniach przeprowadzonych u kobiet wykazano, że umiarkowane spożycie alkoholu spowodowało również zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy o 32% (RR=0,68, 95% CI0,61 – 0,75). Badania te dotyczyły głównie osób rasy kaukaskiej.
U osób spożywających > 30g/dobę alkoholu obserwowano z kolei wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Ryzyko to szczególnie wzrastało u szczupłych kobiet (RR=2,8, 95% CI=1,1 – 7,3)
Należy w tej sytuacji zadać pytanie, czy rekomendować ogólnej populacji spożywanie umiarkowanej ilości alkoholu w prewencji cukrzycy typu 2. Sądzę, iż aby udzielić jasnej odpowiedzi na to pytanie, należy przeprowadzić duże randomizowane badanie. Za pewne będzie to trudne. Należy również przeprowadzić obserwację zależności pomiędzy spożyciem alkoholu, a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób otyłych oraz u osób mających dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy. Wreszcie, uważam, że należy być ostrożnym w formułowaniu zaleceń dotyczących umiarkowanego spożycia alkoholu.

Ad. 9. Powikłania sercowo – naczyniowe są główną przyczyną zwiększonej śmiertelności u chorych na cukrzycę typu 2. Zaburzenia czynności śródbłonka biorą udział w tworzeniu się blaszek miażdżycowych. Produkowany przez komórki śródbłonka tlenek azotu zwiększa przepływ krwi oraz zwiększa przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych, ogranicza syntezę czynników prozapalnych oraz zmniejsza nasilenie procesów napięcia. Tlenek azotu zmniejsza proliferację i migrację miocytów.

Chorzy na cukrzycę typu 2 charakteryzują się zaburzoną czynnością śródbłonka. Przyczyną tych zaburzeń są procesy zależne od hiperglikemii, takie jak: glukotoksyczność, zwiększenie produkcji AGEP, aktywacja układu przemian poliolowych oraz stres oksydacyjny i insulinooporność. Wszystkie te procesy nasilają produkcję nadtlenków w mitochondriach oraz zmniejszają syntezę NO.

Metodą pomiaru czynności śródbłonka jest metoda „flow mediator dilation” (*FMD). U osób zdrowych FMD wynosi 4,47 – 12,3%, zaś u chorych na cukrzycę typu 2 2,96 – 6,1%.

Wykazano, że statyny są w stanie poprawić zaburzoną czynność śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą hipercholesterolemią prawdopodobnie poprzez zwiększenie syntezy NO przez komórki śródbłonka. Statyny zmniejszają syntezę nadtlenków.

Autorzy Beishuizen E.D., Tamsma J.T., Jukema J.W.J., Van de Ree M.A., Van de Vijver J.C.M., Meinders A.D., Uisman M.V. w pracy pt.: „The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 7, 1668 – 1674 za cel postawili sobie określenie wpływu długoczasowej terapii statynami versus placebo na FMD u chorych na cukrzycę typu 2 bez współistniejącej choroby niedokrwiennej serca.
Autorzy przeprowadzili randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie 250 chorych na cukrzycę typu 2. Chorzy otrzymali 0,4 mg ceriwastatyny lub placebo na dobę. W 2001 roku ceriwastatyna została zastąpiona 20 mg simwastatyny. Po dwóch latach badano FMD.
Autorzy wykazali, że FMD w grupie badanej i placebo wynosiło 1,51% i 1,66%, zaś po dwóch latach 1,59% i 2,10%. Nie wykazano znamiennej poprawy po zastosowaniu statyn.

Autorzy sugerują, że zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych po zastosowaniu statyn u chorych na cukrzycę typu 2 jest zależna od innych mechanizmów niż wzrost syntezy NO.
Wydaje się, że nie do odrzucenia jest wpływ statyn na zmniejszenie nasielnia procesów zapalnych, poprawa stabilności blaszki miażdżycowej, zmniejszenie tendencji prozakrzepowej.

Pracę uważam za ciekawą. Sądzę, iż w etiologii rozwoju powikłań układu sercowo-naczyniowego należy na dalszym planie brać pod uwagę mechanizm działania statyn polegający na uwalnianiu NO.

 

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak