Diabetologia – maj 2005

W maju na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. The Diabetes Prevention Trial – Type 1 Study Group: „Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1068 – 1076.
2. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia: „Defining and reporting hypoglycemia in diabetes”, Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1245 – 1249.
3. Orchard T.J., Temprosa M., Goldberg R., Haffner S., Ratner R., Marcovina S., Fowler S.: „The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized Trial”, Ann Intern Med., 2005, 142, 8, 611 – 619.
4. McQuaid S., O’Gorman D.J., Yousif O., Yeow T.P., Rahman Y., Gasparro D., Pacini G., Nolan J.J.: „Early-onset insulin – resistance diabetes in obese Caucasian has feature of typical type 2 diabetes, byt 3 decades earlier”, Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1216 – 1218.
5. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z.: „The metaboloc syndrome”, Lance, 2005, 16, 365, 1415 – 1428.
6. Stumvoll M., Goldstein B.J., van Haefter T.W.: „Type 2 diabetes: pronciples of pathogenesis and therapy”, Lancet, 2005, 9, 365, 1333 – 1346.
7. Franciosi M., De Berardis G., Rossi M.C.E., Sacco M., Pellegrini F., Tognoni G., Valentini M., Nicolucci A.: „Use of the diabetes risk score for opportunistic screening of unidiagnosed diabetes and impaired glucose tolerance”, Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1187 – 1194.
8. International Diabetes Federation: „A new worldwide definition of the metabolic syndrome”,
9. Klonoff D.C.: „Continuous glucose monitoring”, Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1231 – 1239.

Ad.1. Diabetes Prevention Trial – Type 1 (DPT1) jest prospektywną, randomizowaną próbą kliniczną, której celem było udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy możliwe jest zapobieganie lub spowolnienie tempa rozwoju cukrzycy typu 1 u potomstwa chorych na cukrzycę typu 1. Przeprowadzenie badania było podyktowane wynikiem badań doświadczalnych. Cukrzyca typu 1 jest wynikiem autoimmunologicznego niszczenia wydzielających insulinę komórek wysp trzustkowych beta. Na podstawie badań doświadczalnych wysunięto hipotezę, że doustne podawanie insuliny może wywoływać tolerancję immunologiczną organizmu a tym samym zmniejszać ryzyko rozwoju cukrzycy.

Wykazano, że u transgenicznych myszy w modelu indukowania cukrzycy typu 1 podana doustnie insulina zapobiegała temu, jak i normalizowała już rozwiniętą hiperglikemię. Wyniki badań przeprowadzonych u myszy sugerowały, że podana doustnie insulina zmniejsza uszkodzenie autoimmunologicznych komórek beta.
Wyniki przeprowadzonych badań stały się podstawą do przeprowadzenia badania DPT-1.

The Diabetes Prevention Trial – Type 1 Study Group w pracy pt.: „Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1068 – 1076 przedstawia wyniki tych badań. Autorzy przeprowadzili screening u 103391 najbliższych krewnych chorych na cukrzycę typu 1 i przeanalizowali 97273 próbki krwi na obecność przeciwciał przeciwwyspowych. Obecność przeciwciał stwierdzono u 3483 badanych.
Spośród 3483 osób z potwierdzoną obecnością przeciwciał, na podstawie badań genetycznych, immunologicznych oraz profilu metabolicznego, wybrano 372 osoby (średnia wieku 10,25 lat), u których ryzyko wystąpienia cukrzycy w najbliższych 5 latach oceniano jako 26 – 50%. Osoby te otrzymywały, w podwójnie ślepej próbie, 7.5 mg krystalicznej insuliny ludzkiej lub placebo przez średnio 4,3 roku obserwacji. Nie stwierdzono istotnego wpływu podawanej doustnie insuliny na ryzyko wystąpienia choroby. W trakcie próby cukrzycę rozpoznawano rocznie u średnio 6,2% osób z grupy otrzymującej insulinę oraz u 8,2% osób z grupy placebo (współczynnik ryzyka 0,764; p=0,189). Jednocześnie poddano analizie zależność pomiędzy stężeniem przeciwciał przeciwko insulinie a wystąpieniem w przyszłości cukrzycy – stwierdzono, że ich bardzo wysoki poziom w surowicy (≥ 80nU/ml) wiąże się z podwyższonym ryzykiem zachorowania w ciągu najbliższych 4 lat. Autorzy pracy przyznają, że podawanie doustnej insuliny nie zmniejszyło zagrożenia cukrzycą; jednocześnie podkreślają jednak, że możliwa jest identyfikacja osób z grupy szczególnego ryzyka.

Kolejne badanie mające na celu zapobieganie rozwojowi cukrzycy typu 1 kończy się niepowodzeniem. Poprzednio opublikowane już wyniki dwóch badań DPT-1 i European Diabetes Nicotinamid Intervention Trial. We wszystkich tych badaniach wstępne sugestie były zachwycające.
Zatem, co o tym myśleć?
Aby skutecznie zapobiegać rozwojowi cukrzycy typu 1 w pierwszej kolejności należy lepiej poznać patogenezę tej choroby, zastosować terapię kombinowaną różnymi grupami leków.
Obawiam się jednak, że do czasu rozwiązania tego problemu mamy do przebycia jeszcze długą drogę.

Ad.2. Zespół American Diabetes Association a w pracy pt.: „Defining and reporting hypoglycemia in diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1245 – 1249 przedstawił wyniki pracy roboczej grupy zajmującej się zagadnieniem działań ubocznych leków hipoglikemizujących. Wraz z pierwszym zastosowaniem insuliny w roku 1922 pojawił się problem nadmiernego spadku poziomu cukru we krwi. Związany z jego wystąpieniem zespół kliniczny obejmuje: klasyczne objawy, niskie stężenie glukozy oraz ustąpienie dolegliwości po wzroście poziomu glikemii.
Autorzy przyznają, że najważniejszym celem leczenia cukrzycy jest uzyskanie trwałej euglikemii, bez wywoływania nadmiernych spadków poziomu glukozy w surowicy, jatrogenna hipoglikemia powoduje bowiem narastające objawy chorobowe u większości chorych z cukrzycą typu 1 i części chorych z cukrzycą typu 2, a czasami bywa śmiertelna. Co więcej, hipoglikemia upośledza mechanizmy chroniące przed kolejnymi epizodami spadku poziomu glukozy. Stanowi więc podstawowy czynnik ograniczający skuteczność terapii. Raport wyróżnia: 1). Hipoglikemię ciężką – incydent wymagający pomocy osoby trzeciej w podaniu węglowodanów, glukagonu lub innych działań resuscytacyjnych. Rozpoznanie nie wymaga bezwzględnie oznaczenia poziomu glikemii. Wystarczającym potwierdzeniem jest ustępowanie objawów neurologicznych po normalizacji poziomu cukru, 2). Hipoglikemię udokumentowaną objawową – zdarzenie, w którym typowym objawom towarzyszy potwierdzony laboratoryjnie spadek stężenia glukozy ≤ 70 mg/dl, 3). Hipoglikemię bezobjawową – potwierdzony laboratoryjnie spadek poziomu glikemii ≤ 70 mg/dl bez typowych objawów, 4). Prawdopodobną objawową hipoglikemię- incydent, w którym w czasie gdy występowały objawy hipoglikemii nie oznaczono poziomu glukozy (ale można zakładać, że wynosił < 70 mg/dl), 5). Względna hipoglikemia – zdarzenie, w trakcie którego osoba z cukrzycą opisuje typowe objawy hipoglikemiczne, a oznaczone stężenie glukozy wynosi > 70 mg/dl. Tego rodzaju epizody pogarszają samopoczucie chorego i mogą utrudniać osiągnięcie celów leczenia, ale prawdopodobnie nie są w sposób bezpośredni szkodliwe. Wszystkie wymienione wyżej zdarzenia (z wyjątkiem ostatniego) powinny być rejestrowane w badaniach klinicznych i uwzględniane w ich wynikach.

Zdaniem American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia, każda metoda terapii zmniejszająca częstość udokumentowanych hipoglikemii o co najmniej 30% stanowi bardzo znaczący postęp terapeutyczny. Należy jednak pamiętać, że nie może temu towarzyszyć istotny wzrost średniego poziomu glukozy we krwi (np. wzrost HbA1c).

W czasie ostatniego, zakończonego przed miesiącem X Jubileuszowego Zjazdu Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego wiele mówiono na temat indukcji hipoglikemii lekami hipoglikemicznymi. Na szczególną uwagę zasługują referaty przedstawione przez prof. G. Schernthanera i prof. J. Rangby.
Chciałbym w tym miejscu przedstawić krótkie omówienie tych referatów.

Prof. G. Schernthanera omówił charakterystyczną cechą cukrzycy typu 2 jest postępujące upośledzenie czynność komórek beta; w efekcie większość pacjentów po 5 latach od rozpoznania, aby osiągnąć satysfakcjonującą kontrolę glikemii wymaga stosowania leków pobudzających czynność wydzielania komórek beta. Europejskie badanie GUIDE było pierwszym, szeroko zakrojonym badaniem typu „head – to – head”, w którym porównano dwie pochodne sulfonylomocznika przeznaczone do dawkowania raz na dobę. 845 pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 z 12 krajów europejskich losowo przydzielono albo do grupy leczonej gliklazydem o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR) albo do grupy leczonej glimepirydem w połączeniu z wcześniej stosowanym leczeniem (sama dieta albo dieta łącznie z metforminą lub inhibitorem alfa-glukozydazy) Badanie trwało 6 miesięcy i miało charakter podwójnie ślepej próby równoległej. Dawki leków stopniowo zwiększano, od 30 mg do 120 mg dla gliklazydu MR i od 1 mg do 6 mg dla glimepirydu, dążąc do satysfakcjonującej kontroli metabolicznej lub osiągając dawkę maksymalną. Skuteczność obu pochodnych sulfonylomocznika oceniano na podstawie wartości HbA1c, a ich bezpieczeństwo- analizując liczbę hipoglikemii definiowanych zgodnie z wytycznymi European Health Agency (EMEA 2002). Wyjściowa charakterystyka obu badanych grup byłą podobna: średni wiek 61 lat, czas trwania cukrzycy – 5,7 lat, BMI 30.5 kg/m2, HbA1c 8.3%, 34% pacjentów leczonych samą dietą. Wartość HbA1c zmniejszyła się w podobnym stopniu w obu grupach : z 8,39% do 7,24% (-1.15%) w grupie leczonych gliklazydem MR (n-833) i z 8,22% do 7,22% w grupie leczonej glimepirydem (-1,0%) (n=427). Mimo, ze kontrola metaboliczna uległa w obu grupach podobnej poprawie, to jednak epizody łagodnych hipoglikemii występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych glimepirydem (u 39 z 439 pacjentów (8,9%); łącznie 56 epizodów) niż u leczonych gliklazydem MR (u 15 spośród 403 pacjentów (3,7%); łącznie 22 epizody).
Istotne było stwierdzenie, że na zakończenie badania GUIDE u 61,3% pacjentów stężenie HbA1c wynosiło < 7.0%; hipoglikemie wystąpiły jedynie u 4,2% pacjentów leczonych gliklazydem a u 12,1% pacjentów leczonych glmepirydem. Okazało się również, że u 31,5% pacjentów udało się osiągnąć HbA1c ≤ 6,5%; i spośród nich tylko u 2,1% leczonych gliklazydem MR a u 17,5% leczonych glimepirydem wystąpiły epizody hipoglikemii.

W niedawno opublikowanym artykule przeglądowym stwierdzono, ze gliklazyd posiada zdolności hamowania kluczowych mechanizmów angiopatii cukrzycowej w sposób niezależny od jego wpływu na kontrolę glikemii. Z kolei wyniki ostatnio opublikowanego 3 – letniego badania wskazują, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 gliklazyd i metformiana wykazują silne działanie przeciwmiażdżycowe oraz, ze właściwości takich nie posiada glibenklamid. W badaniu Katakami i wsp. oceniano u pacjentów zmianę grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej jako końcowy punkt badania. W trakcie 3 – letniej obserwacji stwierdzono, że roczny przyrost średniej wartości IMT w grupie leczonej glibenklamidem i metforminą był mniejszy niż w grupie leczonej glibenklamidem oraz większy niż w grupie leczonej gliklazydem. W grupie leczonej gliklazydem średnia wartość IMT zwiększała się w trakcie obserwacji, jednak roczny przyrost średniej wartości IMT był znamiennie niższy w grupie leczonej glibenklamidem. Połączenie glibenklamidu z metforminą lub gliklazyd również znamiennie zmniejszały maksymalny przyrost wartości IMT w porównaniu z samym glibenklamidem.. Analiza metodą regresji wieloczynnikowej wykazała, że zastosowanie gliklazydu lub metforminy znamiennie i niezależnie spowalnia przyrost średniej wartości IMT w porównaniu z samym glibenklamidem.
W podsumowaniu prof. G. Schernthanera stwierdził, że „u pacjentów z cukrzycą typu 2 gliklazyd MR pod względem korzyści klinicznych przewyższa inne pochodne sulfonylomocznika, ponieważ efekty jego działania metabolicznego są równoważne z inną nową pochodną sulfonylomocznika ale wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe i równocześnie jest znamiennie bezpieczniejszy, gdyż w porównaniu z glimepirydem powoduje o 50% mniej epizodów hipoglikemii”.

Z kolei prof. J. Rangby mówił: „pochodne sulfonylomocznika, z wyjątkiem najnowszych leków z tej grupy (gliklazyd i glimepiryd), mogą blokować ATP – zależne kanały potasowe zlokalizowane w mięśniu sercowym niwelując w ten sposób ochronny efekt hartowania mięśnia sercowego i wpływając na późniejsze ryzyko sercowo – naczyniowe”. Celem jego pracy było zbadanie, czy ryzyko zawału serca i współczynnik zgonów różnią się w zależności od stosowanego leku hipoglikemizującego.

W latach 1994 – 2002, na podstawie Rejestru Szpitalnych oraz Rejestru Mieszkańców Północnej Jutlandii (Dania) zrealizowano badanie typu case – control obejmujące 6 738 przypadków pierwszorazowej hospitalizacji z powodu zawału serca. Populacyjną grupę kontrolną stanowiły 67 374 osoby dobrane pod względem płci i wieku. Dla pacjentów, którzy przebyli zawał serca oceniono 30 – dniowy śmiertelność (CFR). Za pośrednictwem terenowej bazy recept zidentyfikowano wszystkie recepty na leki przeciwcukrzycowe, jakie wypisano pacjentom z grupy badanej w ciągu trzech lat poprzedzających hospitalizację. Metodą regresji logistycznej, uwzględniając czynniki mogące wpływać na wyniki analizy obliczono iloraz szans dla stosowanych leków przeciwcukrzycowych oraz oceniono iloraz szans dla zgonów; uzyskane wyniki porównano z grupą odniesienia obejmującą osoby nie chorujące na cukrzycę.

Ryzyko wystąpienia zawału serca okazało się być większe w grupie pacjentów leczonych starymi pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu z grupą pacjentów leczonych nowymi pochodnymi sulfonylomocznika. Wskaźnik CFR dla całej grupy wynosił 24,6%. Wartość CFR była niższa w grupie pacjentów leczonych gliklazydem i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi nie będącymi pochodnymi sulfonylomocznika. W grupach pacjentów przyjmujących inne leki przeciwcukrzycowe CFR wynosił od 30 do 37%.
W podsumowaniu tegoż wystąpienia usłyszeliśmy: „Leczenie nowymi pochodnymi sulfonylomocznika wiąże się z niższym ryzykiem zawału serca w porównaniu ze starymi pochodnymi sulfonylomocznika. Gliklazyd oraz leki przeciwcukrzycowe nie będące pochodnymi sulfonylomocznika mogą zmniejszać CFR.

Tak więc problem hipoglikemii po zastosowaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych jest bardzo poważny. Stosowanie leków, które w istotnie rzadziej powodują wystąpienie hipoglikemii powinno być postępowaniem z wyboru w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Jak wynika z przedstawionych doniesień lekiem takim jest gliklazyd.

Ad.3. Coraz więcej uwagi poświęca się diagnostyce i terapii zespołu metabolicznego. National Cholesterol Education Panel Group w trzecim swoim raporcie przedstawił akceptowane szeroko kryteria rozpoznawania zespołu metabolicznego (obwód tali u mężczyzn > 102 cm, obwód talii u kobiet > 88 cm, ciśnienie tętniczego ≥ 130/85 mmHg, triglicerydy ≥ 1,7 mmol/l, HDL – cholesterol u mężczyzn < 1,0 mmol/l, u kobiet < 1,3 mmol/l, glikemia > 6,1 mmol/l).
Opracowanie metod leczenia zespołu metabolicznego wydaje się stanowić jedno z najważniejszych wyzwań dla zapobiegania chorobom układu sercowo – naczyniowego. Ponad 3 – letnia obserwacja osób z upośledzoną tolerancją glukozy w ramach Diabetes Prevention Programme (DPP) pozwoliła porównać wpływ intensywnej modyfikacji stylu życia (utrata masy ciała i umiarkowana aktywność ruchowa), terapii metforminą z placebo.

Autorzy Orchard T.J., Temprosa M., Goldberg R., Haffner S., Ratner R., Marcovina S., Fowler S w pracy pt..: „The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized Trial” opublikowanej w Ann Intern Med., 2005, 142, 8, 611 – 619 przedstawili wyniki tego randomizowanego, kontrolowanego klinicznie badania. Badani (3234) byli podzieleni na następujące grupy: 1. grupa zmiany stylu życia (dieta, wysiłek), 2. grupa leczonych metforminą (2×850 mg/dl) oraz 3. grupa placebo.
Zespół metaboliczny był rozpoznawany na podstawie wytycznych zgodnie z przedstawioną poprzednio definicją NCEPAT Panel III.

Wyjściowo zespół metaboliczny był obecny u 1711 badanych. Ryzyko rozwoju zespołu zmalało w grupie pierwszej o 41%, zaś w grupie leczonych metforminą o 17% w porównaniu do placebo.
Autorzy reasumując stwierdzają, że zarówno zmiana stylu życia jak i terapia metforminą zmniejszają ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego.
Stwierdzono, że po 3 latach badania DPP częstość występowania zespołu metabolicznego wzrastała w grupie placebo z 55% do 61%, wzrosła również nieznamiennie statystycznie w grupie metforminy (z 54& do 55%, NS) oraz istotnie zmniejszyła się w grupie modyfikacji stylu życia (z 51% do 43%, p<0,001). Względna redukcja zapadalności w porównaniu z placebo wynosiła 41% (p<0,001) w przypadku modyfikacji stylu życia oraz 17% w przypadku podawania metforminy (p<0,03). Co ważne, modyfikacja stylu życia wpływała korzystnie na ekspresję większości składowych zespołu metabolicznego : obwodu w talii, zaburzeń lipidowych, hiperglikemii i nadciśnienia tętniczego. Autorzy uważają, że poza korzystnym wpływem na poziom glikemii, zmiana stylu życia może zmniejszać ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego i poprzez to zredukować ryzyko sercowo – naczyniowe.

Zespół metaboliczny jest ogromnym wyzwaniem początku XXI wieku. Dotychczas prowadzone badania pozwoliły jedynie na poprawę zasad diagnostyki tego zespołu. Autorzy w pracy przedstawili już wcześniej publikowane wyniki DPP. Udowodnili, że są one szansą na zmniejszenie ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego, a tym samym na zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań mu towarzyszących. Najważniejszy jest jednak, aby proponowane przez autorów rozwiązania wprowadzić do praktyki codziennej.

Ad.4. Narastająca epidemia otyłości spowodowała, ze cukrzyca typu 2, występująca typowo > 40 roku życia coraz częściej rozpoznawana jest u młodych osób dorosłych, a nawet u nastolatków.
Autorzy McQuaid S., O’Gorman D.J., Yousif O., Yeow T.P., Rahman Y., Gasparro D., Pacini G., Nolan J.J. w pracy pt.: „Early-onset insulin – resistance diabetes in obese Caucasian has feature of typical type 2 diabetes, byt 3 decades earlier” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1216 – 1218 analizowali profil metaboliczny u 11 chorych poniżej 25 roku życia oraz u 16 osób dorosłych w wieku > 40 roku życia z cukrzycą typu 2. Grupę kontrolną stanowiło 13 młodych osób bez cukrzycy, dobranych pod względne wieku i masy ciała. U chorych na cukrzycę typu 2 poziom HbA1c wynosił odpowiednio 8,9% i 8,4%, zaś BMI 34,2 i 33,2 u chorych młodych oraz u chorych starszych.
Zarówno w grupie młodych , jak i starszych osób z cukrzycą obserwowano podobne wskaźniki patofizjologiczne: istotnie zmniejszoną pierwszą fazę wydzielania insuliny oraz obniżone wskaźniki insulinooporności. Funkcja komórek beta była lepiej zachowana w młodszej grupie wiekowej, co wyrażało się między innymi wyższym stężeniem insuliny na czczo. Zarówno w grupie młodszych jak i starszych chorych na cukrzycę stwierdzono typową dyslipidemię cukrzycową – podwyższone stężenie triglicerydów i cholesterolu LDL. W grupie chorych na cukrzycę < 25 roku życia odnotowano najniższe stężenia cholesterolu HDL. We wszystkich podgrupach z cukrzycą odnotowano podwyższone stężenie molekuł adhezyjnych i białka C-reaktywnego. Zdaniem autorów pracy cukrzyca typu 2 w grupie młodszych osób stanowi więc niemal lustrzane odbicie cukrzycy o późniejszym początku. Biorąc pod uwagę iż wczesny początek zwiększa ilość lat przeżytych z cukrzycą, stwarza zwiększone ryzyko wczesnych powikłań sercowo – naczyniowych.

Nie do końca podzielam przedstawiony przez autorów wniosek. Lepsza czynność komórek beta u osób młodszych daje szansa na większą skuteczność terapii lekami pobudzającymi wydzielanie insuliny niż u osób chorych na cukrzycę typu 2 w wieku starszym. Uważam, że niestety obecnie u młodych chorych na cukrzycę czynność komórek beta będzie istotnie gorsza niż u osób starszych z cukrzycą typu 2 w wieku > 40 lat. Wcześniej zajdzie konieczność zastosowania insulinoterapii.
Pracę uważam za bardzo ciekawą. Warto się z nią zapoznać.

Ad.5. Zgodnie z raportami WHO, ATP III występowanie zespołu metabolicznego szybko rośnie. U badanych mężczyzn w wieku > 20 roku życia zespół metaboliczny występuje u 8% Japończyków oraz u 24% Amerykanów oraz odpowiednio u 7% Francuzek i 41% Iranek.
Autorzy Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. w pracy pt.: „The metabolic syndrome” opublikowanej w Lance, 2005, 16, 365, 1415 – 1428 przedstawiają zagadnienia dotyczące zespołu metabolicznego.
W ostatnich latach częstość występowania zespołu metabolicznego na świecie przybiera rozmiary epidemii, zwiększając ryzyko chorób sercowo – naczyniowych w wielu populacjach.
Do niedawna zespół metaboliczny był uważany za chorobę dorosłych, obecnie zwraca się uwagę na jego coraz częstsze występowanie wśród dzieci i młodzieży. Podstawowym mechanizmem patofizjologicznym związanym z rozwojem zespołu jest insulinooporność, z wtórnym napływem wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby i nadprodukcją lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL). W patomechanizmie zespołu metabolicznego wymienia się także wzrost stężenia prozapalnych cytokin (białko C – reaktywne, interleukina 6) oraz względny niedobór przeciwzapalnej adiponektyny. Do tej pory istniały różne definicje zespołu (WHO i NCEP), co sprawiło trudności przy porównywaniu skali zagrożenia w poszczególnych krajach. Grupa ekspertów IDF oraz NHLBI podjęła wysiłek opracowania nowej definicji zespołu, która uwzględni odrębności rasowe (np. u Azjatów nadwagę i otyłość należy rozpoznawać przy niższych wartościach BMI niż w populacjach zachodnich). Zdaniem Eckela i wsp. możliwe jest przyjęcie nie tylko zunifikowanych definicji, ale także metod prewencji zespołu metabolicznego. Nadrzędnym celem jest walka z nadwagą oraz promocja aktywnego stylu życia. Zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo – naczyniowych wymaga właściwej farmakoterapii cukrzycy i nadciśnienia tętniczego.

Uważam, że najważniejszymi zaleceniami wynikającymi z tej pracy jest podanie przez autorów zaleceń i rekomendacji terapeutycznych. Ja chciałbym w tym momencie przedstawić te cele terapeutyczne:

1. zmniejszyć masę ciała o 10% w pierwszym roku terapii. W następnych latach tę korzystną tendencję należy kontynuować. Sukces można uzyskać zmniejszając liczbę spożywanych kalorii, zwiększając aktywność fizyczną oraz modyfikując zachowanie.
2. zwiększenie aktywności fizycznej (do 30-60 minut wysiłku na dobę)
3. dieta obejmująca zmniejszone spożycie nasyconych tłuszczy, cholesterolu i kwasów tłuszczowych trans
4. zaprzestanie palenia papierosów
5. obniżenie LDL-C do < 2.6 mmol/l
6. obniżenie stężenia TG oraz podwyższenie HDL-C
7. obniżenie ciśnienia tętniczego do < 135/85; u chorych na cukrzycę do < 130/80. Cel ten powinien być osiągnięty poprzez zmiany w zachowaniu oraz stosowanie leków obniżających ciśnienie.
8. obniżyć glikemię na czczo do < 5.5 mmol/l a HbA1c do < 7.0%
9. cel ten, obok modyfikacji stylu życia może być osiągnięty poprzez stosowanie leków przeciwcukrzycowych
10. zmniejszyć tendencje prozakrzepowe. Cel ten można osiągnąć stosując małe dawki aspiryny lub jeżeli są przeciwwskazania należy stosować klopidogrel.
11. zmniejszyć stan prozapalny
Praca bardzo ciekawa.

Ad.6. Na cukrzycę typu 2 choruje obecnie na świecie około 170 mln osób, z czego w Europie 32 mln. Autorzy Stumvoll M., Goldstein B.J., van Haefter T.W. w pracy pt.: „Type 2 diabetes: pronciples of pathogenesis and therapy” opublikowanej w: Lancet, 2005, 9, 365, 1333 – 1346 przedstawili aktualny stan wiedzy z zakresu patogenezy, genetyki i leczenia cukrzycy typu 2. Szczególnie interesujące są informacje o molekularnych uwarunkowaniach insulinooporności i upośledzonej funkcji komórki beta. Na ich podstawie będzie można zsyntetyzować nowe leki hipoglikemizujące. Ważne z punktu widzenia terapii może być działanie fosfatazy PTB1B defosforylującej reszty tyrozynowe receptora insulinowego. Prowadzone są badania nad terapią genową hamowania wariantów genetycznych fosfatazy PTB1B. Leki działające na powyższe przemiany (obecnie w 2 fazie badań klinicznych) mogą uzupełniać w znaczący sposób wachlarz dostępnych środków hipoglikemizujących. Innym kierunkiem badań jest opracowanie związków, które mogą przywrócić równowagę systemu PPAR gamma u osób z jego genetycznym upośledzeniem. Podobnie, poznanie roli kompleksu receptora SUR1/KIR6.2 w komórkach beta trzustki może umożliwić opracowanie nowych leków o działaniu zbliżonym do pochodnych sulfonylomocznika.

Ja w swoim komentarzu chciałbym wskazać miejsca działania poszczególnych grup doustnych leków przeciwcukrzycowych
1. Pramlintiol – zwolnienie opróżniania żołądka oraz zahamowanie uwalniania glukagonu
2. Blokery alfa-glukozydazy – zahamowanie absorpcji glukozy z przewodu pokarmowego oraz pobudzenie uwalniania GLP-1
3. Pochodne sulfonylomocznika oraz glinidy – pobudzanie uwalniania insuliny
4. Blokery GLP-1/DPP IV – pobudzanie uwalniania insuliny, pobudzanie biosyntezy insuliny, zahamowanie apoptozy komórek beta, pobudzanie różnicowania komórek beta
5. Metformina – zahamowanie wątrobowej syntezy glukozy, zwiększenie wątrobowej insulinowrażliwości
6. Tiazolidinodiony – zwiększenie wątrobowej i mięśniowej insulinowrażliwości, zahamowanie uwalniania NEFA, zmiana redystrybucji tłuszczu, modulacja uwalniania cytokin

Bardzo wiele zmienia się w patogenezie i terapii cukrzycy typu 2. Doskonali znawcy
tego zagadnienia przedstawiają współczesny stan wiedzy.

Ad. 7. Aby zapobiegać rozwojowi powikłań cukrzycy należy wcześnie rozpoznawać tę chorobę. Jak na razie cukrzyca jest rozpoznawana po 6-9 latach trwania choroby. Autorzy: Franciosi M., De Berardis G., Rossi M.C.E., Sacco M., Pellegrini F., Tognoni G., Valentini M., Nicolucci A.w pracy pt.: „Use of the diabetes risk score for opportunistic screening of unidiagnosed diabetes and impaired glucose tolerance” opublikowanej w: Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1187 – 1194 za cel postawili sobie znalezienie algorytmu rozpoznania cukrzycy, nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) oraz upośledzonej tolerancji glikozy (IGT). Dotyczy on osób z obecnością co najmniej jednego czynnika ryzyka chorób układu krążenia (obciążający wywiad rodzinny, nadciśnienie, dyslipidemia, przerost lewej komory, palenie) dotąd bez rozpoznanej hiperglikemii. Do badania włączono kolejnych 1377 chorych w wieku 55-75 lat, zgłaszających się na wizytę do lekarza rodzinnego. U każdego z nich wykonano test doustnego obciążenia glukozą (OGTT), interpretując go zgodnie z zaleceniami WHO oraz kwestionariusz oceny ryzyka cukrzycy (Diabetes Risk Score-DRS), w którym określano wiek, BMI, obwód talii, stosowanie leków hipotensyjnych, wywiad w kierunku hiperglikemii, aktywność fizyczną, spożycie owoców i warzyw. Częstość występowania zaburzeń metabolizmu glukozy w badanej grupie wyniosłą 54.9%, w tym IFG-15.4%, IGT-11.0%, współistnienie IFG i IGT-11.0% oraz cukrzyca typu 2-17.4%. W 20-punktowej skali DRS wynik > 9.0 najlepiej wyróżniał osoby z podwyższonym ryzykiem zaburzeń metabolizmu glukozy. Bazując na uzyskanych wynikach analizowano strategię polegającą na kwalifikacji do oznaczenia stężenia glukozy na czczo jedynie u osób z DRS > 9.0 i następnie, jeżeli poziom glikemii na czczo mieścił się w granicach 5.6-6.9 mmol/l, ocenie OGTT. Pozwoliło to wykryć 83% przypadków cukrzycy typu 2 oraz 57% przypadków IGT. Według autorów zaproponowany algorytm może być użytecznym i ekonomicznym narzędziem przesiewowym dla lekarzy rodzinnych, pozwalającym uniknąć wykonywania zbędnych oznaczeń glukzoy lub OGTT.

Autorzy z Włoch przedstawiają bardzo praktyczne podejście do ważnego zagadnienia jakim jest wczesne rozpoznawanie cukrzycy. Opracowanie algorytmu jest bardzo użyteczne w moich oczach. Myślę, że powyższy algorytm jest warty zastosowania.

Ad.8. Zespół metaboliczny zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego dwukrotnie, zawału lub udaru trzykrotnie oraz rozwoju cukrzycy typu 2 (jeśli ta nie występowała wcześniej) pięciokrotnie. Do tej pory funkcjonowały dwie definicje zespołu metabolicznego: WHO oraz NCEP ATPIII, co utrudniało porównania epidemiologiczne. Światowe Towarzystwo Diabetologiczne (International Diabetes Federation – IDF) ogłosiło nową definicję zespołu metabolicznego. Jest ona wynikiem pracy zespołu ekspertów z zakresu diabetologii, kardiologii, zaburzeń lipidowych, epidemiologii, zdrowia publicznego, żywienia i genetyki. Założeniem było stworzenie uniwersalnego narzędzia diagnostycznego, łatwego do użycia w warunkach praktyki klinicznej.

Nowa definicja zespołu metabolicznego została ogłoszona przez IDF w dokumencie: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrom; na stronie www.idf.org.
Zgodnie z definicją IDF, u chorego należy rozpoznać zespół metaboliczny jeżeli występuje otyłość centralna (definiowana jako obwód talii mężczyzny rasy kaukaskiej >= 94 cm i >= 80 cm u kobiet rasy kaukaskiej (określono równocześnie odpowiednie wartości dla innych grup etnicznych) oraz co najmniej 2 z czterech wymienionych czynników:
1. stężenie TG >= 150 mg.dl lub odpowiednie leczenie dyslipidemii
2. stężenie HDL < 40 mg/dl u mężczyzn i < 50 mg/dl u kobiet lub leczenie dyslipidemii
3. ciśnienie tętnicze >= 130/85 mmHg lub leczenie nadciśnienia
4. glikemia na czczo >= 100 mg/dl lub rozpoznanie cukrzycy. W przypadku glikemii na czczo >= 100 mg/dl zaleca się wykonanie OGTT, ale jego wynik nie jest niezbędny do rozpoznania zespołu metabolicznego.

Wyjaśnienia i uwagi dotyczące nowej definicji zespołu metabolicznego
1. określenie insulinooporności nie jest niezbędne dla rozpoznania zespołu metabolicznego
2. Niskie stężenia HDL-C oraz wzrost stężenia TG często towarzyszy insulinooporności (z cukrzycą czy też bez cukrzycy typu 2) są czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

W dalszej części opracowania IDF podaje kilka innych zaburzeń, które pojawiają się u chorych z zespołem metabolicznym. Zaburzenia te istotnie zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Wśród nich wymienić należy:

1. zmiana dystrybucji tkanki tłuszczowej
2. aterogenna dyslipidoza
3. zaburzenie tolerancji glukozy
4. insulinooporność
5. zaburzenie czynności naczyń
6. stan prozapalny
7. stan prozakrzepowy
8. zaburzenia hormonalne

W dalszej części opracowania IDF przedstawia zasady postępowania u chorych z
zespołem metabolicznym.
Zespół metaboliczny to plaga XXI wieku. Ilość osób cierpiących z powodu zespołu
metabolicznego jest duża i szybko rośnie. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u tych chorych jest kilkukrotnie wyższe niż u osób bez tego zespołu. Coraz szybciej organizacje światowe pracują nad ułatwieniem rozpoznawania tego schorzenia w celu szybszego rozpoznania i racjonalnego leczenia. Działania IDF zmierzają właśnie w tym kierunku.

Ad. 9. Ciągłe monitorowanie glikemii dostarcza wiele informacji dotyczących zmian
stężenia glikemii w czasie dnia i nocy i pozwala na dobranie optymalnej terapii dla chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Klonoff D.C. w pracy pt.: „Continuous glucose monitoring” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 5, 1231 – 1239 podsumowuje aktualny stan wiedzy na ten temat. Jak pisze autor obecnie na rynku jest 5 tego typu urządzeń. Najlepiej zbadano 2 z nich: Continuos Glucose Monitoring System Gold, w którym pomiary glikemii wykonywane są w płynie śródtkankowym za pomocą elektrody umieszczonej w tkance podskórnej oraz GlucoWatch G2 Biographer, za pomocą elektrody umieszczonej na powierzchni skóry. Ciekawym, całkowicie nieinwazyjnym systemem jest Pendra, w którym wykorzystano metodę spektroskopii impedancyjnej. Urządzenia monitorujące mierzą stężenia glukozy do 72 godzin, zwykle w odstępach 1-10 minutowych (w technologii nieinwazyjnej nawet do 3 miesięcy). Wysoka częstotliwość pomiarów wiąże się jednak ze zmniejszona dokładnością. W szeregu badań porównujących pomiary z tych urządzeń z oznaczeniami punktowymi, średnia różnica wyników, w zależności od poziomu glukozy i typu urządzenia sięgała 34 mg% (w wartościach względnych w zakresie 10-20%). Precyzja wyników była mała, zwłaszcza w przypadkach hipoglikemii gdzie obserwowano aż 47% fałszywych alarmów hipoglikemicznych. Dla hiperglikemii > 250 mg% fałszywych alarmów było ok. 19%. Najważniejsze wartości kliniczne ciągłego monitorowania glikemii to: skrócenie czasu modyfikacji leczenia (zwłaszcza insulinoterapii), ocena wpływu zmiany trybu życia na wyrównanie glikemii, możliwość bardzo ścisłej kontroli glikemii (np. w ciąży), diagnozowanie hipoglikemii. W dotychczasowych, kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach wykazano przydatność systemu ciągłego monitorowania glikemii do modyfikowania terapii cukrzycy. Korzystne okazały się np. 2 sesje pomiarów, oddzielone kilkutygodniowymi przerwami. Zmiany w terapii spowodowały zmniejszenie HbA1c, zmniejszenie czasu trwania hiper- i hipoglikemii oraz zakresów wahań glikemii. Zdaniem autora nowe technologie będą w przyszłości standardowo wykorzystywane.

Nie podzielam w tym względzie optymizmu autora. Uważam, że upłynie jeszcze wiele
wody w Wiśle zanim nowe technologie będą standardowo wykorzystywane w leczeniu cukrzycy. Zmianie musi ulec kilka spraw:
1. urządzenia muszą dawać bardziej wiarygodne wyniki (szczególnie u chorych z hipoglikemiami)
2. stosowanie tych urządzeń musi być bardziej powszechne
3. cena urządzeń musi być istotnie niższa

 

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Dodaj komentarz