Psychiatria, luty 2005

W ostatnich latach w badaniu procesów patogenetycznych w depresji coraz częściej stosuje się metody genetyczno-molekularne. Często służą one potwierdzeniu zjawiska uprzednio wykazanego w badaniach biochemicznych lub farmakologicznych. Dzieje się tak w przypadku badań z użyciem tzw. genów kandydujących. Od niemal 40 lat wskazuje się na istotne znaczenie układu serotoninergicznego w procesach neurobiologicznych i farmakoterapii chorób afektywnych. Tak więc geny związane z układem serotoninergicznym stanowią istotne źródło dla wyboru genu kandydującego i zastosowaniu go do badań genetyczno-molekularnych w chorobach afektywnych.

Spośród wszystkich genów układu serotoninergicznego najbogatsze piśmiennictwo badawcze dotyczy genu transportera serotoniny (5HTT). Polimorfizm tego genu w miejscu promotorowym (5HTTLPR) związany jest z różną aktywnością transportera. Posiadanie allelu s (short) 5HTTLPR powoduje słabszą aktywność transportera serotoniny, podczas gdy allel l (long) determinuje jego większą aktywność. Badania genetyczno-molekularne ostatnich kilkunastu lat wskazują, że posiadanie allelu s, a zwłaszcza homozygotyczność ss może warunkować większą skłonność do występowania wielu zjawisk patogenetycznych dotyczących chorób afektywnych. Allel s jest związany z predyspozycją do występowania choroby afektywnej, zarówno jedno-, jak i dwubiegunowej. Zjawisko to potwierdzono również w badaniach wykonanych przez ośrodek poznański (Hauser i wsp., European Psychiatry 2003, 18, 129). Allel ten wiąże się również z większą skłonnością do występowania zachowań samobójczych. Niedawno ukazała się praca, która nadaje nowy wymiar pojmowaniu interakcji między predyspozycją genetyczną, a czynnikami środowiskowymi. Wykazano w niej bowiem, że posiadanie allelu s 5HTTLPR wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia depresji pod wpływem czynników stresowych (Caspi i wsp., Science 2003, 18, 291).

Obecność allelu s powoduje słabsze działanie terapeutyczne leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego (transportera) serotoniny (SSRI). Badacze włoscy (Serretti i wsp., Pharmacogenomics Journal 2001, 1, 71-77) wykazali również, że allel ten jest związany z gorszym wynikiem profilaktyki litem w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Potwierdzono to ostatnio w badaniach ośrodka poznańskiego w grupie 67 chorych otrzymujących węglan litu przez okres 5-27 lat, średnio 15 lat. Tak długi okres kuracji pozwolił na dokładne określenie jakości efektu profilaktycznego litu. W zależności od wyniku profilaktyki litem pacjentów podzielono na tzw. excellent responders (ER), partial responders (PR) i non-responders (NR). Okazało się, że w grupie NR genotyp ss i alel s występował istotnie częściej niż w grupie ER i PR (Rybakowski i wsp., Pharmacological Report 2005, 57, 124-127).

W lutowym numerze Archives of General Psychiatry (2005, 62, 146-152) badacze amerykańscy (Hariri i wsp.) podjęli próbę zbadania zależności między genotypem 5HTTLPR, a reaktywnością na bodźce środowiskowe wykazywaną przez jądra migdałowate, strukturę mózgową układu limbicznego, która, jak wykazują ostatnie badania, jest najbardziej związana z procesami emocjonalnymi i zachowaniami społecznymi. Badaniem objęto 92 osoby (45 mężczyzn, 47 kobiet, średnia wieku 30 lat) bez zaburzeń psychicznych. U wszystkich badanych wykonano test polegający na rozpoznawaniu twarzy wyrażających lęk i zagrożenie, w trakcie którego rejestrowano aktywność jądra migdałowatego po obu stronach metodą czynnościowego rezonansu magnetycznego (fMRI). Uzyskane przez autorów rezultaty wskazują, że obecność allelu s polimorfizmu 5HTTLPR jest związana z większą reaktywnością prawego jądra migdałowatego. Zależność taką stwierdzano zarówno w grupie mężczyzn, jak i kobiet. Nie wykazano korelacji pomiędzy obserwowanym zjawiskiem a wynikami badania kwestionariuszem osobowości Cloningera w zakresie wymiaru unikania przykrości (harm avoidance), któremu przypisuje się związek z aktywnością układu serotoninergicznego. Wyniki badania zdają się potwierdzać rolę genotypu 5HTTLPR w kształtowaniu wrażliwości struktur mózgowych na określone bodźce stresowe, co w odpowiednich warunkach może stanowić czynnik predysponujący do występowania zaburzeń afektywnych.

Dwie ostatnio opublikowane prace dotyczą problemu samobójstw. W pierwszej z nich, mającej charakter statystyczno-epidemiologiczny analizowano zależność między używaniem leków przeciwdepresyjnych a wskaźnikiem samobójstw we wszystkich regionach Stanów Zjednoczonych (Gibbons i wsp., Arch. Gen. Psychiatry 2005, 62, 165). Badaniem objęto lata 1996-1998. Ogólnie, znamiennej zależności między tymi dwiema zmiennymi nie stwierdzono. Wykazano natomiast interesujące i przeciwstawne zależności dotyczące dwóch najczęściej przepisywanych grup leków przeciwdepresyjnych – mianowicie trój-pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) oraz selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI). Stwierdzono mianowicie znamienną korelację między ilością przepisywanych leków przeciwdepresyjnych nowej generacji (głownie SSRI) a mniejszą częstością. Natomiast odwrotną zależność stwierdzono z grupą leków TLPD tj. większa częstość samobójstwa przy większej ilości przepisywanych leków tej grupy. Autorzy zastrzegają, że nie można wyciągać wniosków przyczynowo-skutkowych, natomiast próbują formułować hipotezy. Przypuszczają, że większe przepisywanie leków z grupy TLPD ma miejsce w regionach o słabszym dostępie do kwalifikowanej opieki psychiatrycznej, co może skutkować niedostatecznym leczeniem depresji i w rezultacie wyższym wskaźnikiem samobójstw. Natomiast wzrost użycia leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, głównie SSRI i związany z tym spadek liczby samobójstw może odzwierciedlać lepszą jakość opieki psychiatrycznej, a jednocześnie większą skuteczność tych leków, chętniejsze ich stosowanie przez pacjentów, jak również znikomą ich toksyczność w wypadku próby popełnienia samobójstwa przez ich użycie.

Badacze niemieccy podjęli ostatnio próbę określenia biochemicznych aspektów zachowań samobójczych poprzez badanie aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (PPN) (Pfennig i wsp., Biol. Psychiatry 2005, 57, 336). W badaniu zastosowano test z deksametazonem i kortykoliberyną (CRH) mierzący stopień dysregulacji tej osi. W Polsce test ten stosowano tylko w ośrodku poznańskim – wykazano, że zaburzenia regulacji osi PPN były istotnie bardziej nasilone w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej niż jednobiegunowej (Rybakowski i Twardowska, J. Psychiat. Res. 1999, 33, 363). W obecnym badaniu porównywano wynik testu między 77 chorymi z zaburzeniami afektywnymi mającymi w wywiadzie próby samobójcze, a 233 pacjentami, którzy takich prób nie mieli. Okazało się, że obecność zachowań samobójczych wiązała się z mniejszym stopniem dysregulacji osi PPN mierzonym za pomocą w/w testu tj. niższym stężeniem kortyzolu i kortykotropiny po stymulacji CRH. Rezultaty te stoją w pewnej sprzeczności z dotychczasowymi wynikami uzyskanymi przy zastosowaniu testu deksametazonowego, gdzie w większości prac wykazano związek zachowań samobójczych z patologicznym wynikiem tego testu (tj. wyższymi stężeniami kortyzonu po supresji osi PPN za pomocą deksametazonu). Autorzy pracy postulują, aby w świetle uzyskanych rezultatów wynik testu deksametazon/CRH traktować jako biochemiczny endofenotyp dla badań genetyczno-molekularnych zachowań samobójczych.

Na zakończenie chciałbym przedstawić interesującą pracę należącą do szeroko omawianej na tych łamach dziedziny psychokardiologii. Na podstawie wielu prezentowanych tutaj badań czytelnik miał możność przekonać się, że depresja stanowi niezależny czynnik ryzyka zarówno śmiertelności, powikłań sercowych jak i funkcjonowania u pacjentów z chorobą wieńcową, zawałem mięśnia sercowego czy niewydolnością serca. Jedną z częstych metod poprawy wydolności serca u pacjentów z chorobą wieńcową jest chirurgiczne pomostowanie tętnic wieńcowych (coronary artery bypass graft – CABG). Depresję stwierdza się u 20-25% pacjentom poddawanych zabiegowi CABG i wykazano, że jej obecność wpływa niekorzystnie na wskaźniki rehospitalizacji, incydentów sercowych czy umieralności. Badacze amerykańscy (Mallik i wsp., Circulation, 2005, 111, 271) podjęli próbę oceny wpływu depresji na poprawę funkcjonalną układu krążenia mierzoną 6 miesięcy po zabiegu CABG. Badaniem objęto dużą grupę 963 chorych. Wyższy wskaźnik depresji przed zabiegiem częściej występował u kobiet, osób młodszych, z gorszym stanem fizycznym i częstszym występowaniem innych chorób. Wydolność fizyczną oceniano skalą PCS (Physical Component Scale). W okresie 6 miesięcy po zabiegu poprawa funkcjonalna była odwrotnie proporcjonalna do nasilenia depresji w chwili zabiegu. Obecność depresji, zwłaszcza u kobiet i osób młodych stanowiła niezależny czynnik predykcyjny braku poprawy (po uwzględnieniu ciężkości choroby niedokrwiennej, typu dolegliwości dławicowych i wyjściowego wyniku PCS). Natomiast występowanie ciężkiej depresji przed zabiegiem CABG stanowiło silniejszy czynnik braku poprawy niż takie czynniki somatyczne, jak przebyty zawał serca, wielkość frakcji wyrzutowej, niewydolność serca czy cukrzyca. Autorzy artykułu postulują wszczęcie energicznych działań w celu wykrywania i leczenia depresji u osób poddanych zabiegowi CABG uważając, że może to w istotny sposób wpłynąć na polepszenie ich rokowania fizycznego i funkcjonalnego, jak również podniesienia jakości życia.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski