Diabetologia – luty 2005

W lutym na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Malmberg K., Ryden L., Wedel H., Birkeland K., Bootsma A., Dickstein K., Efendic S., M. Fiszer, A. Hamsten, Herlitz J., Hildebrandt P., McLeod, Laakso M., Torp – Pedersen C., Waldenstrom for the DIGAMI 2 Investigators: „Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infraction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity”, European Heart Journal, 2005, 23, 1 – 12.
2. Kapur A., Malik I.S., Bagger J.P., Anderson J.R., Kooner J.S., Thomas M., Punjabi P., Mayet J., Millane T., Goedicke J., Jamrozik K., Belder M.A., Hall R.J., Beatt K.J.: „The Coronary Artery Revascularisation in Diabetes (CARDia) trial: Background, aims, and design”, Americal Heart Journal, 2005, 149, 1, 13 – 19.
3. The Create- Ecla Randomizded Controlled Trial: „Effect of glucose – insulin – potassium infusion on mortality in patients with acute ST – segment elevation myocardial infraction”, JAMA, 2005, 26, 437 – 446.
4. Kanaya A.M., Wassel C.L., De Rekeneire N., Shorr R.I., Schwartz A.V., Goodpaster B.H., Newman A.B., Harris T., Barrett – Connor E.: „Predicting the development of diabetes in older adults”, Diabetes Care, 2005, 28, 404 – 408.
5. Feng L., Matsumoto C., Schwartz A., Schmidt A.M., Stern D.M., Pile – Spellman J.: „Chronic vascular inflammation patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2005, 28, 379 – 384.
6. Cooney K.A., Gruber S.B.: „Hyperglycemia, obesity, and cancer risk on the horizon”, JAMA, 2005, 235 – 236.
7. Kernan W.N., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Brass L.M., Bravata D.M., Shulman G.I., McVeety J.C.: „Prevalence of abnormal glucose tolerance following a transient ischemic attack or ischemic stroke”, Arch Intern Med., 2005, 24, 227 – 233.
8. Smooke S., Horwich T.B., Fonarow G.C.: „Insulin – treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure”, Am Heart J, 2005, 149, 168 – 174.
9. Grant R.W., Buse J.B., Meigs J.B.: „Quality of Diabetes Care in U.S. Academic Medical Centers”, Diabetes Care, 2005, 28, 337 – 342.

Ad. 1. Chorzy na cukrzycę typu 2 stanowią aż 20% wszystkich chorych cierpiących z powodu zawału serca. Wśród czynników odpowiadających za zwiększone ryzyko wystąpienia ostrego zawału serca u chorych na cukrzycę wymienić należy: rozległe zmiany miażdżycowe w naczyniach, neuropatię autonomiczną, wzrost ryzyka tworzenia się zakrzepów, zaburzenia fibrynolizy. Ostry zawał serca prowadzi do zwiększenia aktywności adrenergicznej. Wzrost aktywności adrenergicznej prowadzi z kolei do nasilenia lipolizy, a poprzez to do wzrostu stężenia FFA. Zmiany hormonalne prowadzą do zmniejszenia insulinooporności i zmniejszenia zużycia glukozy. Wzrost stężenia FFA i ich oksydacja są odpowiedzialne za niedokrwienne uszkodzenie myokardium.

W badaniu DIGAMI, wykazano, że u chorych na cukrzycę i ostry zawał mięśnia sercowego leczenie infuzją insuliny z glukozą w ciągu pierwszych 24 godzin prowadzi do zmniejszenia jednorocznej śmiertelności o 30%. Z drugiej strony wykazano, że po 3, 4 roku zmniejsza się ryzyko zgonu u leczonych intensywnie aż o 11%.

Autorzy Malmberg K., Ryden L., Wedel H., Birkeland K., Bootsma A., Dickstein K., Efendic S., M. Fiszer, A. Hamsten, Herlitz J., Hildebrandt P., McLeod, Laakso M., Torp – Pedersen C., Waldenstrom for the DIGAMI 2 Investigators w pracy pt.: „Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infraction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity” opublikowanej w European Heart Journal, 2005, 23, 1 – 12 przedstawili wyniki badania trzech grup chorych cierpiących z powodu ostrego zawału serca.
Chorzy z grupy 1 (474) leczeni byli infuzją insuliny z glukozą przez 24 godziny, a następnie insuliną podawaną podskórnie. Chorzy z grupy 2 (473) byli leczeni przez pierwsze 24 godziny infuzją insuliny z glukozą, a następnie przy pomocy standardowych metod wyrównania glikemii. Do grupy 3 (300) byli zakwalifikowane osoby leczone zgodnie z zasadami postępowania stosowanymi w poszczególnych ośrodkach. Badane grupy nie różniły się śmiertelnością pomiędzy sobą. Wynosiła ona 18,4%.

Wyniki badania DIGAMI 2 nie potwierdziły faktu, że infuzja insuliny w pierwszych 24 godzinach, a następnie prowadzenie podskórnej podaży insuliny u chorych na cukrzycę typu 2 cierpiących z powodu ostrego zawału serca poprawia rokowania. Z drugiej strony jednak wykazano, że poziom glukozy jest najważniejszym niezależnym czynnikiem predykcji odległej śmiertelności.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne jeszcze przed opublikowaniem wyników badania DIGAMI2 zajęło swoje stanowisko. Pozwalam sobie przedstawić to stanowisko w swoim opracowaniu.
Stanowisko Zarządu Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w związku z wynikami badania DIGAMI 2.

Obecnie główny problem diagnostyczny i terapeutyczny w postępowaniu z chorymi na cukrzycę stanowią jej powikłania. Wśród nich na pierwszy plan wysuwają się powikłania sercowo-naczyniowe, a w szczególności – choroba niedokrwienna serca. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne przywiązuje dużą wagę do tej problematyki, czego wyrazem jest utworzenie Sekcji Kardiodiabetologii przy Polskim Towarzystwie Diabetologicznym. U chorych na cukrzycę śmiertelność z powodu choroby wieńcowej i innych chorób serca jest 2-3-krotnie większa niż w pozostałej populacji [Kannel W.B., McGee D.L.: Diabetes and glucose as risk factor for cardiovascular disease: the Framingham Study. Diabetes Care 1979; 2: 120–126]. Dotyczy to w szczególności stanów naglących, do których należą między innymi ostry zawał serca i odległe konsekwencje tego stanu. Ponieważ leczenie zawału serca u chorych na cukrzycę w większości przypadków nie odbywa się na oddziałach o profilu diabetologicznym (tylko nieliczne posiadają oddziały intensywnej terapii, na których można w nowoczesny sposób leczyć zawał serca), ale na oddziałach intensywnej terapii przy jednostkach kardiologicznych lub oddziałach chorób wewnętrznych, wybór jednolitego i najkorzystniejszego, z metabolicznego punktu widzenia, sposobu leczenia jest niezwykle ważny.

Na podstawie wyników badania DIGAMI (obecnie DIGAMI 1), opublikowanych w 1999 roku, określono [Malmberg K., Norhammar A., Wedel H., Ryden L.: Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999; 25: 2626–2632] jednoznacznie wytyczne dotyczące postępowania w zawale serca u chorych na cukrzycę. Badanie to, obejmujące 620 uczestników, w którym okres obserwacji trwał średnio 3-4 lata, dało podstawy do sformułowania następujących wniosków:

1. ostry zawał serca u chorych na cukrzycę, niezależnie od wdrożonych zgodnie ze wskazaniami kardiologicznymi procedur rewaskularyzacyjnych, powinno się leczyć dożylnym wlewem insuliny (najlepiej za pomocą pompy), zapewniając kaloryczną podaż glukozy i odpowiednią kontrolę stężenia jonów potasowych; potwierdzono zgodnie z zasadami EBM (evidence based medicine) skuteczność stosowanej tradycyjne tak zwanej mieszanki polaryzującej;
2. po okresie ostrego zawału serca należy kontynuować insulinoterapię – najlepiej w formie intensywnej przez 3 miesiące;
3. po 3 miesiącach należy zdecydować o ostatecznej formie leczenia hipoglikemizującego.

Powyższe zalecenia, dzięki aktywnej działalności edukacyjnej, zastosowano już w wielu ośrodkach leczenia zawału serca.

Obecnie w komentowanej pracy przedstawiono wyniki badania DIGAMI 2. Jak wynikało z przedstawionych po średnim około 2-letnim czasie obserwacji (1,94 ± 1,03 roku) nie wykazano, aby:

1. długoterminowa intensywna insulinoterapia poprawiła przeżycie u chorych na cukrzycę z ostrym zawałem serca;
2. dożylna podaż insuliny w pierwszym okresie zawału serca zmniejszyła śmiertelność u tych chorych;
3. leczenie insuliną obniżało liczbę powtórnych zawałów serca i udarów mózgu

Potwierdzono jednak, że stężenie glukozy jest głównym, silnym i niezależnym wskaźnikiem długoterminowej śmiertelności u chorych na cukrzycę z ostrym zawałem serca.
Wyniki tego badania wzbudziły żywą dyskusję dotyczącą sposobu leczenia chorych na cukrzycę z ostrym zawałem serca i spowodowały konieczność zajęcia stanowiska w sprawie zaleceń dotyczących postępowania w tym istotnym obszarze kardiodiabetologii. Wysunięto wiele wątpliwości związanych z badaniem DIGAMI 2, które można sformułować w następujący sposób:

1. jaki był cel prowadzenia badania weryfikującego i powtarzającego już ustalone wnioski terapeutyczne;
2. dlaczego badanie trwało tak krótko;
3. liczebność grup badanych była zbyt mała, mniejsza od planowanej w projekcie badania;
4. w grupie długoterminowej insulinoterapii (wlew insuliny, następnie intensywna insulinoterapia) rzadziej niż zakładano w protokole stosowano kilka wstrzyknięć insuliny (42%); taką terapię stosowano też u 15% i 13% pacjentów z pozostałych grup;
5. trzy metody leczenia nie spowodowały różnic w kontroli metabolicznej;
6. w grupie leczonej intensywnie nie osiągnięto docelowej wartości glikemii (5–7 mmol/l);
7. całkowita śmiertelność była niższa niż zakładano, szczególnie w grupie leczonej konwencjonalnie; w grupie leczonej konwencjonalnie znacznie rzadziej stwierdzano przebyty zawał niż w pozostałych grupach. Ponadto 41% pacjentów z tej grupy otrzymywało insulinę podczas hospitalizacji, w tym 14% w infuzji.

Wobec wątpliwości metodycznych dotyczących badania DIGAMI 2 i sytuacji, że przeprowadzono dwa badania o częściowo przeciwstawnych wnioskach, należy oczekiwać wyników badania trzeciego – rozstrzygającego. Ponieważ jednak również według badania DIGAMI 2 istotnym wskaźnikiem śmiertelności w zawale serca u chorych na cukrzycę jest wartość glikemii, należy w tych przypadkach dążyć do jak najszybszej, pewnej i stałej normalizacji glikemii. U chorych z ostrym zawałem serca leczonych na oddziale intensywnej terapii najlepszym, najszybszym i najbezpieczniejszym sposobem uzyskania normoglikemii jest dożylna podaż insuliny z równoczesnym wlewem glukozy o odpowiedniej kaloryczności. Żadna inna metoda leczenia hipoglikemizującego nie zapewni precyzyjnej kontroli glikemii u chorych z ostrym zawałem serca i cukrzycą. Również po zawale w dalszym ciągu najważniejszą kwestią w prowadzeniu pacjentów chorych na cukrzycę pozostaje pełna normalizacja glikemii. W związku z tym chorych po wypisie z ośrodka kardiologicznego powinno się kierować na dalsze leczenie pod opiekę specjalisty diabetologa.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne uwzględniło to stanowisko we własnych wytycznych dotyczących postępowania w cukrzycy zalecanych na 2005 rok.

Ad. 2. Cukrzyca występuje u 5% populacji. W krajach wysokorozwiniętych na cukrzycę cierpi > 20% osób w wieku > 60 lat. Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest 2 – 6 razy większe u chorych na cukrzycę typu 2 niż u osób bez cukrzycy. 3/4 chorych na cukrzycę umiera przedwcześnie z powodu powikłań sercowo – naczyniowych. Tylko 1/3 osób nie cierpiących z powodu cukrzycy umiera z powodu powikłań sercowo – naczyniowych. Ryzyko wystąpienia pierwszego incydentu sercowo – naczyniowego u chorych na cukrzycę jest większe niż u osób bez cukrzycy. Ryzyko to jest porównywalne do występowania incydentów sercowo – naczyniowych u chorych bez cukrzycy, którzy poprzednio przebyli zawał serca.

Przyczyną wzrostu ryzyka wystąpienia u chorych na cukrzycę powikłań sercowo – naczyniowych są nie tylko klasyczne czynniki ryzyka występujące u chorych na cukrzyce typu 2, takie jak: nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, ale także inne takie jak; insulinooporność, hiperinsulinemia, czy hipoglikemia.

Przebieg choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę jest cięższy niż u osób bez cukrzycy. W badaniu BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation) wykazano, że 1. u chorych na cukrzycę częściej występują zmiany w naczyniach wieńcowych niż u osób bez cukrzycy (odpowiednio 46% i 40%, p< 0,05), 2. czynność lewej komory oceniana wielkością frakcji wyrzutowej jest gorsza (EF < 50%) u chorych na cukrzycę niż u chorych bez cukrzycy (odpowiednio 31% i 20%, p< 0,001). Przekłada się to na znamiennie gorsze 5 – letnie przeżycie chorych na cukrzycę.

Do 2015 roku chorzy na cukrzycę stanowić będą 30% pacjentów poddawanych rewaskularyzacji wieńcowej. Rozwój nowych technologii (stenty powlekane lekami, inhibitory receptora płytkowego IIb/IIIA, klopidogrel, zabiegi chirurgicznego pomostowania tętnic wieńcowych (CABG) z wykorzystaniem tętnicy piersiowej wewnętrznej, techniką minimalnie inwazyjną oraz na bijącym sercu), skłania do ponownego przypatrzenia się wnioskom z badania BARI. Wyniki tej próby klinicznej, prowadzonej przed erą nowoczesnych interwencji, wskazały na przewagę pomostowania aortalno – wieńcowej (CABG) nad angioplastyką (PCI), w leczeniu wielonaczyniowej choroby wieńcowej u pacjentów z cukrzycą (śmiertelność 5 – letnia w grupie PCI – 34,5%, w grupie CABG – 19,8%).

Autorzy Kapur A., Malik I.S., Bagger J.P., Anderson J.R., Kooner J.S., Thomas M., Punjabi P., Mayet J., Millane T., Goedicke J., Jamrozik K., Belder M.A., Hall R.J., Beatt K.J. w pracy pt.: „The Coronary Artery Revascularisation in Diabetes (CARDia) trial: Background, aims, and design” opublikowanej w Americal Heart Journal, 2005, 149, 1, 13 – 19 za cel w przygotowaniu Coronary Artery Revascularisation in Diabetes (CARDia) postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy PTCI jest gorszą metodą leczenia niż CABG u chorych na cukrzycę z chorobą niedokrwienną obejmującą kilka naczyń lub przy zmianach złożonych w pojedynczych naczyniach. Pierwszorzędnymi punktami końcowymi będą: zgon, niezakończony zgonem zawał serca, incydent mózgowy w ciągu pierwszych lat.

Autorzy podkreślają, że zrandomizują do badania 600 chorych. Wyniki badania stworzą możliwości opracowania precyzyjnego algorytmu rewaskularyzacji u chorych na cukrzycę zgodnie z zasadami EBM.

Ja jestem bardzo zadowolony, że zespół ekspertów podejmuje się tak ogromnego zadania. Nie możemy chować głowy w piasek. Chciałbym podkreślić, ze należałoby dać odpowiedź na pytanie: jaka metoda postępowania w danej sytuacji jest najlepsza? Wielokrotnie stajemy przed sytuacjami, w których trudno dać najlepszą poradę choremu co do postępowania. Czekamy z niepokojem na wyniki badania oraz na zalecenia, które z niego wypłyną.

Ad. 3. Już od 1960 roku chorym cierpiących na ostry zawał mięśnia sercowego podawano w infuzji glukozę z insuliną i potasem. Infuzja glukozy z insuliną i potasem prowadzi do zmniejszenia śmiertelności na drodze różnych mechanizmów: insulina zmniejsza stężenie krążących wolnych kwasów tłuszczowych oraz prowadzi do zmniejszenia pobierania przez komórki myokardium tych kwasów (FFA). FFA są toksyczne dla uszkodzonego myokardium. Z drugiej strony podaż glukozy poprawia efektywność uzyskania energii przez mięsień sercowy. Glukoza jest preferowanym źródłem energii dla uszkodzonego myokardium. W uszkodzonych komórkach myokardium maleje zawartość potasu. Miocyty w tej sytuacji mają niską wartość progową, powyżej której może dojść do migotania komór.

W przeprowadzonej metanalizie obejmującej 16 badań i 5000 chorych, u których stosowano w terapii GIK wykazano zmniejszenie śmiertelności o 18%.

Autorzy The Create- Ecla Randomized Controlled Trial w pracy: „Effect of glucose – insulin – potassium infusion on mortality in patients with acute ST – segment elevation myocardial infraction” opublikowanej w JAMA, 2005, 26, 437 – 446 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaki jest wpływ podanego w wysokim stężeniu GIK na śmiertelność chorych z ostrym zawałem serca przebiegającym z uniesieniem odcinka ST (chorzy z badania STENI) (badanie CREATE – ECLA). Badanie dotyczyło określenia przydatności „mieszanki polaryzującej” (KIG w składzie: 25% glukoza, 80 mEg/l potasu oraz 50 U/L insuliny) podawanej z szybkością 1,5 ml/kg/godzinę, przez okres 24 godzin od randomizacji.

Do randomizacji w badaniu CREATE – ECLA włączono 20201 chorych z STEMI przyjmowanych do szpitala do 12 godzin od wystąpienia bólu. Wszystkich badanych podzielono na dwie grupy: do grupy pierwszej zaliczono 1009 chorych , u których w leczeniu stosowano GIK przez 24 godziny razem z klasycznym postępowaniem, do drugiej grupy zaliczono 10110 chorych, u których w leczeniu stosowano klasyczne postępowanie. W trakcie 30 – dniowej obserwacji nie stwierdzono różnic w częstości zgonów, nagłych zatrzymań krążenia, wstrząsu kardiogennego i ponownych zawałów serca u chorych leczonych i nie leczonych KIG (wszystkie wartości p = ns). W obserwacji krótkoterminowej nie stwierdzono także różnic w częstości występowania zaostrzeń niewydolności serca. W przeciwieństwie do wyników metaanalizy, nie wykazano korzystnych trendów w redukcji powikłań sercowych w żadnej podgrupie chorych (np. z cukrzycą i bez cukrzycy, z niewydolnością serca i bez niewydolności serca, leczonych i nieleczonych reperfuzyjnie). Badanie potwierdziło neutralny efekt KIG na wczesne powikłania w STEMI. Siła statystyczna badania wyklucza nawet 5% korzyść ze stosowania KIG w STEMI. W opinii autorów wyniki badania przemawiają za nie zalecaniem KIG w standardowym postępowaniu w ostrej fazie STEMI.

Badanie CREATE – ECLA przeprowadzono u ogromnej ilości chorych. Badanie było właściwie zaplanowane oraz odpowiednio przeprowadzone. Badanie to dało zaskakujące wyniki. Otóż wykazano, ze infuzja GIK nie poprawia wyników leczenia chorych z ostrym zawałem serca. Stosowanie GIK w infuzji jest standardem w postępowaniu. Widać, że nawet najdłużej stosowane standardy nie zawsze są prawdziwe. Najważniejsze jest, że stosowanie w postępowaniu u chorych z ostrym zawałem serca GIK nie pogarsza rokowania u leczonych.

Biorąc pod uwagę uwagi przedstawione przez autorów należy rozważyć zmiany w postępowaniu u chorych ze STEMI.

Ad.4. W 1979 roku po raz pierwszy określono grupę chorych z nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT). Chorzy ci mieli podwyższone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 oraz powikłań sercowo – naczyniowych. U chorych rozpoznawano IGT po przeprowadzeniu doustnego testu obciążenia glukozą stwierdzając w 120’ glikemią powyżej 140 mg/dl, ale niższą niż 200 mg/dl. Ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy u chorych z IGT wynosi 1 – 10%. W randomizowanym badaniu wykazano, ze zmiana stylu życia może opóźnić lub zapobiec rozwojowi cukrzycy.

Autorzy Kanaya A.M., Wassel C.L., De Rekeneire N., Shorr R.I., Schwartz A.V., Goodpaster B.H., Newman A.B., Harris T., Barrett – Connor E. w pracy pt.: „Predicting the development of diabetes in older adults” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 404 – 408 opierając się na wynikach badania Rancho Bernardo Study stworzyli punktowy system oceny ryzyka rozpoznania hiperglikemii w 2 godziny po doustnym teście obciążenia glukozą (wartość przekraczająca lub równa 140 mg%), u osób ze stężeniem glukozy na czczo poniżej 126 mg%. Autorzy w analizie wielocznynnikowej danych od 1549 osób z Rancho Bernardo Study stwierdzili, że ryzyko wystąpienia hiperglikemii po obciążeniu zwiększają płeć żeńska (1 punkt), hipertójglicerydemia >= 150 mg (1 punkt), wiek powyżej 70 roku życia (2 punkty). Wzrastające ryzyko obserwowano również dla 3 zakresów glikemii na czczo: 95 – 104 mg% (1 punkt), 105 – 115mg% (2 punkty) i 116 – 125 mg% (3 punkty). Skonstruowany system punktowej oceny ryzyka wystąpienia cukrzycy zweryfikowano w prospektywnej obserwacji 2503 osób bez cukrzycy, w wieku 70 – 79 lat, przeprowadzonej w ramach The Health ABC Study. W ciągu 5 lat badania zapadalność na cukrzycę wynosiła 14,1 przypadkó/1000 osobo-lat. Stwierdzono, że punktowy system oceny ryzyka wystąpienia cukrzycy miał taką samą wartość predykcyjną dla rozwoju cukrzycy jak rozpoznane upośledzenie tolerancji glukozy. Zdaniem autorów pracy, osoby z sumaryczną liczbą punktów większą lub równą 4, które cechuje szczególnie zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2, powinny zostać poddane dalszej diagnostyce i otrzymać szczegółowe zalecenia dotyczące prewencji cukrzycy.

Przeprowadzenie doustnego testu obciążenia glukozą u wszystkich badanych z podwyższoną glikemią jest trudne. Wszyscy poszukują metody, która ułatwi przewidywanie rozpoznania cukrzycy Autorzy zaproponowali nietrudne postępowanie. Należy dodać punkty (płeć, triglicerydy, wiek, glikemia na czczo), a wtedy można określić ryzyko. Chciałbym aby i nasi lekarze zastanowili się nad zastosowaniem tej możliwości. Proponuję zainteresować się tymi badaniami.

Ad.5. W badaniach doświadczalnych wykazano, że przewlekła hiperglikemia może indukować powstawanie przewlekłego stanu zapalnego naczyń, a poprzez to prowadzi do rozwoju powikłań o charakterze makroangiopatii. Hiperglikemia oraz stres oksydacyjny prowadzą do nieenzymatycznej glikacji białek i lipidów. Końcowym efektem działania hiperglikemii i stresu oksydacyjnego są zaawansowane produkty glikacji białek (AGEP). Wywierają one działanie bezpośrednie i pośrednie. Bezpośredni wpływ AGEP polega na tworzeniu wiązań krzyżowych pomiędzy cząsteczkami białkowymi naczyń. W konsekwencji tego dochodzi do zmniejszenia ich elastyczności. AGEP biorą również udział w tworzeniu wolnych rodników i poprzez to zmniejszają uwalnianie tlenku azotu. AGEP wiążą się z receptorami RAGE. Po połączeniu następuje aktywacja oksydazy NADPH. W rezultacie tego dochodzi do wzmożenia aktywności p21ras, mitogenu aktywowanej kinazy białkowej, NFk beta i innych. Wzmożenie wyżej wspomnianej aktywności prowadzi do tworzenia fenotypu prozapalnego.

Jedne z kluczowych prozapalnych molekół, których ekspresja wzrasta w wyniku pobudzenia przez RAGE to monocytowe chemataktyczne białko – 1 (MCP – 1), MCP – 1 jest białkiem o niskim ciężarze cząsteczkowym należącym do rodziny chemataktycznych cytokin, które są uwalniane z leukocytów do miejsc zmienionych procesem zapalnym. Udział MCP – 1 w procesie miażdżycowym jest znaczący poprzez wpływ chemataktyczny na monocyty tworzące MCP – 1 (przed wpływem RAGE).

Autorzy Feng L., Matsumoto C., Schwartz A., Schmidt A.M., Stern D.M., Pile – Spellman J. w parcy pt.: „Chronic vascular inflammation patients with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 379 – 384 przedstawili ekspresję MCP – 1 i RAGE na komórkach endotelium u 12 chorych cierpiących z powodu cukrzycy typu 2 oraz u 23 osób zdrowych. U wszystkich badanych wykonano cewnikowanie serca z powodu bólów w klatce piersiowej lub u chorych po transplantacji serca. Komórki endotelium rozpoznano na podstawie absorpcji przeciwciał CD146. Badanie przeprowadzono stosując odwrotną transkryptazę – PCR dla RAGE i MCP – 1. Porównanie ekspresji RAGE i MCP – 1 u chorych na cukrzycę typu 2 badano stosując test X2.

Posługując się metodą polimerazowanej reakcji łańcuchowej DNA i odwrotnej transkryptazy badano obecność transkryptów tych białek w komórkach śródbłonka uzyskanych z aorty w trakcie cewnikowania serca. Spośród 12 pacjentów z cukrzycą u 10 stwierdzono obecność transkryptów dla RAGE. W grupie kontrolnej ich obecność obserwowano tylko i 4 z 23 chorych (p< 0,01). Transkrypty białka MCP – 1 wykryto u 16 badanych, spośród których 10 cechowała ekspresja RAGE (p< 0,05). W hodowlach komórkowych śródbłonka wykazano, że ekspresja transkryptów MCP – 1 ulegała zwiększeniu pod wpływem czynników stymulujących RAGE, podobnie ilość dostępnych RAGE również rosła pod wpływem ich ligandów.

Postuluje się, że w patogenezie miażdżycy poprzez RAGE zaawansowane produkty glikacji zwiększają ekspresję MCP – 1, czego konsekwencją jest napływ monocytów do ściany naczynia, przekształcenie się ich w komórki piankowate i uczestnictwo w tworzeniu blaszki miażdżycowej. RAGE mogą zwiększać w ścianie naczynia ilość dostępnych metaloproteinaz i czynnika tkankowego. Uzyskane dane świadczą o zwiększonej aktywacji (poprzez RAGE) czynników zapalnych pod wpływem hiperglikemii, w ścianie naczyń chorych na cukrzycę typu 2.

To bardzo ciekawa praca. Praca wnosi istotne elementy poznawcze do wiedzy na temat patogenetycznej miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2. Informacje zawarte w tejże pracy powinny być przekazywane w wykładach o patogenezie powikłań o charakterze makroangiopatii.

Ad.6. Występowanie cukrzycy istotnie wzrasta w ciągu ostatnich dekad. Częściowo jest to zależne od narastającego problemu jakim jest otyłość. Około 8% ludności USA cierpi na cukrzycę. 90% z nich ma cukrzycę typu 2. Insulinooporność jest głównym czynnikiem leżącym u podstaw tej choroby. Główny nacisk w leczeniu cukrzycy jest położony na zapobieganie rozwojowi mikro – i makroangiopatii.

W ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów u pacjentów z cukrzycą.

Autorzy Cooney K.A., Gruber S.B. w pracy pt.: „Hyperglycemia, obesity, and cancer risk on the horizon” opublikowanej w JAMA, 2005, 235 – 236 analizują to zagadnienie. Autorzy piszą, że Koreańczycy badając własną populację wykazali 27% wzrost śmiertelności z powodu raka u mężczyzn i u 31% u kobiet. Im wyższy poziom FPG tym wyższe ryzyko zgonu z powodu raka. Związany z hiperglikemią wzrost ryzyka zgonu z powodu nowotworów okazał się niezależny od otyłości. Obserwowano go we wszystkich analizowanych zakresach indeksu masy ciała (BMI: < 20, 20 – 23 oraz > 23). Stwierdzono ponadto 4% wzrost ryzyka zgonu z powodu nowotworów dla rosnących wartości stężeń glukozy od 90 mg% do 109 mg%.
Nie należy jednak zapominać, że BMI u Koreańczyków jest niższe i wynosi jedynie 23,2.
Najsilniejszą zależność pomiędzy chorobami nowotworowymi a poziomem glikemii obserwowano dla raka trzustki (choć korelacja obserwowana była także w przypadku innych nowotworów narządowych). Uzyskane wyniki wskazują, że w Korei 3,9% zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn jest zależnych od obecności cukrzycy. U kobiet odsetek ten wynosi 0,8%. Chociaż danych tych nie można odnosić bezpośrednio do społeczeństw zachodnich, to w świetle narastającej epidemii zaburzeń metabolizmu glukozy należy oczekiwać istotnego wpływu tego czynnika na występowanie nowotworów. Szczególnie duże znaczenie ma więc możliwość ograniczania liczby nowotworów poprzez modyfikację stylu życia, której celem jest zapobieganie cukrzycy i otyłości.

Cukrzyca jest narastającym problemem społecznym w wielu wysokorozwiniętych krajach Europy i Ameryki. Z drugiej strony wiąże się ona ze zwiększonym ryzykiem rozwoju schorzeń nowotworowych. Cukrzyca rozwija się szczególnie często u osób otyłych, tak więc obecnie zapobieganie rozwojowi cukrzycy powinno uwzględniać nie tylko zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań o charakterze mikro – i makroangiopatii, ale również powikłaniom nowotworowym. Powinniśmy zacząć mówić o tym głośno.

Ad.7. Występowaniu cukrzycy towarzyszy wzrost ryzyka występowania incydentów sercowo – naczyniowych, zwiększone ryzyko zgonów z powodu tych powikłań, jak i zwiększone ryzyko zgonów ogólne. W przeprowadzonych badaniach obejmujących dużą kohortę chorych na cukrzycę wykazano, że ryzyko zgonu w przebiegu powikłań sercowo – naczyniowych zależy w większym stopniu od glikemii w 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą niż od glikemii na czczo.

U chorych z nierozpoznanym wcześniej zaburzeniem tolerancji glukozy towarzyszy 34% wzrost ryzyka zgonu w przebiegu udaru mózgowego, czy też w przebiegu zawału serca w porównaniu do osób z prawidłową tolerancją glukozy. Chorzy z cukrzycą rozpoznaną de novo towarzyszy 55% wzrost ryzyka zgonu w przebiegu udaru mózgu czy tez zawału serca.

Prosta odpowiedź na pytanie o gorsze rokowania u chorych z IGT nie jest znana. Wzrostowi glikemii towarzyszy zwykle obniżenie stężenia HDL i wzrost ciśnienia tętniczego. Z drugiej strony hiperglikemii towarzyszy insulinooporność, schorzenia charakteryzujące się zaburzeniami czynności śródbłonka, stan zapalny naczyń, nadciśnienie, dyslipidemia, zaburzenia fibrynolizy i przyśpieszenie pojawiania się miażdżycy.

Autorzy Kernan W.N., Viscoli C.M., Inzucchi S.E., Brass L.M., Bravata D.M., Shulman G.I., McVeety J.C. w pracy pt.: „Prevalence of abnormal glucose tolerance following a transient ischemic attack or ischemic stroke” opublikowanej w Arch Intern Med., 2005, 24, 227 – 233 za cel postawili sobie określenie częstości występowania upośledzonej tolerancji glukozy (IGT) i cukrzycy typu 2 u osób po epizodzie przejściowego niedokrwienia OUN (TIA) lub udarze niedokrwiennym mózgu, nie powodującym istotnych skutków neurologicznych. Badaniu poddano osoby bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy i z glikemią na czczo < 126 mg%, a zaburzenia metabolizmu glukozy rozpoznawano na podstawie testu doustnego obciążenia glukozą (OGTT). Jest to pierwsze badanie, w którym w sposób systematyczny oceniano zaburzenia metabolizmu glukozy w tej grupie chorych. Łącznie zakwalifikowano 102 osoby, w wieku średnio 71 lat, po udarze mózgu lub TIA. OGTT przeprowadzono po średnio 105 dniach (24 – 180) od momentu wystąpienia mózgowego epizodu naczyniowego. Cukrzycę rozpoznano u 24% a upośledzenie tolerancji glukozy u kolejnych 28% badanych. Zdaniem autorów, wczesne rozpoznanie zaburzeń metabolizmu glukozy u osób z chorobami naczyń mózgowych pozwoli na wdrożenie leczenia hipoglikemizującego i ograniczenie powikłań po udarach mózgu (w ciągu 5 lat u 25% chorych występuje nowy udar mózgu, u 10% zawał mięśnia sercowego, u 12% zgon z powyższych przyczyn).

Autorzy wykazali więc, że u chorych, którzy przeszli TIA lub udar mózgu zaburzenia gospodarki węglowodanowej następują bardzo często, znacznie częściej niż w populacji ogólnej. Prawie pięciokrotnie częściej. Należy w tej sytuacji u wszystkich chorych przyjmowanych z powodu TIA lub z powodu udaru mózgowego określić czy nie występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Jeżeli są obecne należy wdrożyć odrębne leczenie. Najważniejsze jest jednak, aby pamiętać o tym, że bagatelizując to nie uzyskamy poprawy w leczeniu.

Ad.8. Cukrzyca jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej oraz czynnikiem ryzyka zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych. Chorzy z cukrzycą i chorobą wieńcową obciążeni są większym ryzykiem zgonu niż osoby bez wymienionych schorzeń. Wykazano również powiązania pomiędzy cukrzycą a niewydolnoscią serca. W ostatnich badaniach wykazano, że niedokrwienie serca często związane jest z insulinoopornością oraz, że niewydolność serca jest czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy.

Wpływ cukrzycy na rokowanie u chorych z niewydolnością sercową nie jest dokładnie znany.
Autorzy Smooke S., Horwich T.B., Fonarow G.C. w pracy pt.: „Insulin – treated diabetes is
associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure”, Am Heart J opublikowanej w 2005, 149, 168 – 1740 ocenili wpływ cukrzycy, a także leczenia insuliną na przeżywalność chorych z zaawansowaną niewydolnością serca. Badaniu poddano dane kolejnych 554 chorych (w tym 132 z cukrzycą) ze specjalistycznego ośrodka leczenia niewydolności serca. Średni wiek chorych wynosił 52 +- 13,1 roku, zaś średnia frakcja wyrzutowa lewej komory 24,5 +- 7,4%. Wyodrębniono 3 grupy badanych: 89 z cukrzycą otrzymujących doustne leki przeciwcukrzycowe, 43 leczonych insuliną oraz pozostała grupę z niewydolnością serca bez cukrzycy. Grupy były porównywalne pod względem płci, częstości występowania nałogu palenia papierosów, klasy czynnościowej NYHA i frakcji wyrzutowej. Chorzy z cukrzycą, zwłaszcza leczeni insuliną, mieli istotnie częściej chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze. Leczenie insuliną wiązało się także z istotnie dłuższym czasem trwania cukrzycy. Roczna przeżywalność w grupie chorych bez cukrzycy wynosiła 89,7%, w grupie cukrzyków nie leczonych insuliną 85,8%, zaś w grupie leczonych insuliną 62,1% (p< 0,0001). Wieloczynnikowa analiza Cox’a wykazała, że leczenie cukrzycy insuliną jest niezależnym czynnikiem ryzyka wyższej śmiertelności (HR 4.3,95% CI 0.31 – 2.93). A zatem, zdaniem autorów pracy, współwystępowanie cukrzycy leczonej insuliną z zaawansowaną niewydolnością serca wiąże się z istotnie gorszym rokowanie. Ponieważ przyczyny tego niepokojącego zjawiska są nieznane, zasadne wydaje się zaplanowanie kolejnych badań. Pozwolą one wyjaśnić, czy insulina w sposób przyczynowy wpływa na gorsze rokowanie, czy może leki doustne mają korzystne działanie, czy wreszcie stosowanie insuliny wykazuje tylko statystyczny związek z bardziej zaawansowaną cukrzycą, obciążoną gorszym rokowaniem.

W przedstawionej pracy wykazano, że rokowanie u chorych na cukrzycę leczonych insuliną jest gorsze niż u chorych na cukrzycę leczonych lekami doustnymi. Autorzy nie rozstrzygnęli jednak kwestii dlaczego tak jest.

Autorzy nie odpowiadają na to pytanie. Sądzę jednak, że insuliną leczone są osoby dłużej chorujące na cukrzycę. Wszystko to powoduje więc, że rokowanie jest również gorsze. Oczywiście tłumaczenia takie nie rozwiązują wszystkich problemów. Praca mimo to jest ciekawa.

Ad.9. Wyniki wielu przeprowadzonych badań sugerują, że agresywne leczenie hiperglikemii, nadciśnienia i hiperlipidemii poprawia rokowanie u chorych. Im gorsze wyrównanie cukrzycy, tym większe staje się ryzyko rozwoju późnych powikłań.
Autorzy Grant R.W., Buse J.B., Meigs J.B. w pracy pt.: „Quality of Diabetes Care in U.S. Academic Medical Centers” opublikowanej w Diabetes Care, 2005, 28, 337 – 342 przeprowadzili retrospektywną analizę jakości opieki diabetologicznej w 44 poradniach endokrynologiczno – diabetologicznych, internistycznych, ogólnych i rodzinnych Akademickich Ośrodków Medycznych w USA. Do analizy wykorzystano dane wizyt ambulatoryjnych 1765 pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2, z lat 2000 – 2002. Oznaczenie HbA1c, cholesterolu, pomiary ciśnienia tętniczego wykonywano przynajmniej raz w roku odpowiednio u 97,4%, 87,6% i 96,6%. Zbyt rzadko przeprowadzano natomiast badanie skriningowe: stopy (35 – 63%, niezależnie od specjalizacji), dna oka (41 – 55%), mikroalbuminurię (39 – 65%). Zaledwie 34% badanych osiągnęło procent HbA1c < 7%, 33% poziom kontroli ciśnienia tętniczego < 130/80 mmHg, 65,1% poziom stężenia cholesterolu całkowitego < 200 mg% i 46,1% zalecane stężenie cholesterolu LDL < 100 mg%. Właściwą kontrolę wszystkich parametrów uzyskano u 10% badanych. Ważną przyczyną złych wyników była bezwładność w decyzjach terapeutycznych i brak modyfikacji leczenia, mimo złych parametrów wyrównania cukrzycy. U pacjentów z poziomem HbA1 c > 7,0% modyfikacji terapii w trakcie wizyty dokonano tylko u 40,4% badanych. U pacjentów z RR > 130/80 mmHg, pozostających bez terapii hipotensyjnej, decyzję o rozpoczęciu podjęto zaledwie u 10,1%, natomiast u pacjentów z cholesterolem LDL > 100 mg% terapię rozpoczęto u 5,6%. Tylko u 35,9% osób z udokumentowaną chorobą wieńcową w dokumentacji odnotowano stosowanie leczenia przeciwpłytkowego.

Autorzy uważają, że wypracowanie sposobów skłaniających lekarzy do aktywniejszej terapii poprawi jakość opieki i przyczyni się do redukcji późnych powikłań cukrzycy.

Ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy wraz z czasem jej trwania wzrasta. O ile cukrzyca już w młodszym wieku jest źle wyrównana to niestety staje się powodem większego ryzyka rozwoju późnych jej powikłań. Osoby młode powinny być szczególnie intensywnie leczone, ponieważ u nich ryzyko rozwoju powikłań jest szczególnie duże.

W warunkach polskich nie znam osoby, która przeprowadziłaby takie badanie. Byłoby to bardzo ciekawe, jak również ciekawe mogłyby okazać się wyniki takiego badania.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu