Kardiologia – luty 2005

W ostatnich latach dużo uwagi poświęca się wzajemnym związkom chorób nerek z chorobami układu krążenia. Niewydolność nerek jest uznanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Miażdżyca tętnic nerkowych (Renovascular Disease – RVD) może być przyczyną nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek. Obecność zmian miażdżycowych tętnic nerkowych w badaniu obrazowym traktowana jest jako zwiększone ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej czy udaru mózgu. I odwrotnie, pacjenci z chorobą wieńcową i trudnym do kontrolowania nadciśnieniem tętniczym mają wysokie ryzyko RVD. Dlatego zresztą w tej grupie chorych zaleca się, żeby w przypadku wykonywania koronarografii uzupełniać ją o arteriografię tętnic nerkowych. Edwards i wsp. w artykule, który ukazał się w styczniowym numerze Archives of Internal Medicine badali związek między RVD a chorobowością i śmiertelnością w chorobie niedokrwiennej serca, w populacji pacjentów > 65 roku życia (Matthew S. Edwards i wsp. Renovascular disease and the risk of adverse coronary events in the elderly. A prospective, population-based study. Arch Intern Med. 2005;165:207). Podstawą omawianego projektu była ultradźwiękowa ocena tętnic nerkowych. Badaniami objęto 870 pacjentów stanowiących kohortę CHS (Cardiovascular Health Study). Za incydent wieńcowy uznano incydent dławicy wymagający hospitalizacji, zawał serca (zakończony i niezakończony zgonem) oraz wykonany zabieg rewaskularyzacji wieńcowej. W trakcie 14-miesiecznej obserwacji incydent wieńcowy wystąpił u 68 chorych. Odnotowano istotną zależność incydentów wieńcowych i RVD (wskaźnik ryzyka 1.96; 95% przedział ufności, 1.00-3.83; p=0.05). Obserwowano dwukrotnie wyższą częstość incydentów wieńcowych u chorych z RVD, nie miała ona związku z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy, z istniejącą chorobą serca ani ze zwiększonymi wartościami ciśnienia tętniczego. Należy jednak podkreślić, że wyjściowo grupa chorych z RVD była bardziej obciążona zaawansowaną chorobą sercowo-naczyniową (przebyty zawał serca, dławica piersiowa oraz zmiany miażdżycowe w badaniach obrazowych). Wniosek autorów, że osoby z RVD powinny stanowić populacje, w której stosuje się agresywne metody prewencji wtórnej, należy uznać za oczywisty. Zresztą biorąc pod uwagę, że średnia wieku grupy z RVD i bez RVD wynosi 77 lat, to można przyjąć, że wniosek autorów należy rozszerzyć na całą populację osób w wieku podeszłym.

W styczniowym numerze The Lancet opublikowano niezwykle ważny artykuł, w którym Jackson i wsp. prezentują aktualne spojrzenie na wskazania do obniżania ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu w surowicy (Rod Jackson i wsp. Treatment with drugs to lower blood pressure and blood cholesterol based on an individual’s absolute cardiovascular risk. Lancet 2005;365:434). Autorzy uważają, że terminy nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia zdezaktualizowały się. Wiadomo, że zależność pomiędzy ryzykiem chorób układu krążenia a wysokością ciśnienia tętniczego i stężeniem cholesterolu ma charakter ciągły, a nie skokowy. Tym samym, nie każda osoba z ciśnieniem uznawanym za nieprawidłowo wysokie wymaga leczenia i nie u każdego pacjenta z „prawidłowym” ciśnieniem można zaniechać podawania leków. Analogiczna zasada dotyczy również lipidów. Są dowody na to, że u osób z porównywalnym ciśnieniem tętniczym i stężeniem cholesterolu, bezwzględne ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego może różnić się nawet 20-krotnie. Najistotniejszymi wykładnikami podwyższonego ryzyka sercowo naczyniowego są: wiek, objawowa choroba układu krążenia w wywiadzie oraz zmiany patofizjologiczne, takie jak przerost lewej komory czy niewydolność nerek. Istotną rolę odgrywa również szereg innych czynników, w tym płeć męska, palenie papierosów, ciśnienie tętnicze i stężenie lipidów. Pojedynczy czynnik, jak „nadciśnienie” lub „hyperlipidemia”, ma niewielki wpływ na ogólne ryzyko przy nieobecności innych czynników ryzyka. Badania z wieloletnią obserwacją, takie jak badanie Framingham, umożliwiły opracowanie narzędzi służących do oceny całkowitego ryzyka chorób układu krążenia (choć praktyka wskazuje, że ich wiarygodność maleje, jeśli są używane do oceny ryzyka w populacji różniącej się znacząco od tej, dla której zostały stworzone). Zdaniem autorów decyzje lekarzy, zamiast na pojedynczych wartościach ciśnienia tętniczego czy stężenia cholesterolu, muszą opierać się na ogólnej analizie ryzyka sercowo-naczyniowego, którego ilościowa ocena powinna być rutynowym elementem opieki nad pacjentami w średnim i starszym wieku.

Warto podkreślić, że obowiązujące aktualnie zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego, przyjmują za podstawę rozpoczęcia farmakoterapii hipotensyjnej oraz hipolipemicznej wyjściowe ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego określane na podstawie skali SCORE. Interesująca jest końcowa teza autorów artykułu, że następne pokolenie lekarzy będzie podejmowało decyzję na podstawie ogólnego ryzyka, a takie pojęcie jak nadciśnienie tętnicze czy hipercholesterolemia znikną z ich słownika klinicznego.

Coraz większym zainteresowaniem jako marker chorób sercowo-naczyniowych cieszy się mózgowy peptyd natriuretyczny (brain natriuretic peptide – BNP). Do niedawna jego znaczenie ograniczało się do niewydolności serca. Obecnie coraz więcej danych wskazuje na to, że może on mieć istotną wartość prognostyczną, niezależną od stopnia dysfunkcji lewej komory, w ostrych zespołach wieńcowych oraz w stabilnej chorobie wieńcowej. Tym ostatnim zagadnieniem zajmuje się praca duńskich autorów, która została opublikowana w New England Journal of Medicine (Charlotte Kragelund i wsp. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease. N Engl J Med 2005;352:666). Autorzy przedstawili wyniki badania, w którym oznaczali u chorych poddanych planowej koronarografii nieaktywny, N-końcowy fragment peptydu, będącego prohormonem BNP (NT-pro-BNP). Próbki krwi, pobrane w dniu badania hemodynamicznego w latach 1991-1993, przetrzymywano w temperaturze -80 C. W 2004 r. dokonano oznaczenia NT-pro-BNP. W tym samym czasie, na podstawie informacji uzyskanych z duńskiego urzędu ewidencji ludności, autorzy zebrali dane o zgonach wśród uczestników badania: spośród 1034 chorych, w czasie trwającej ponad 9 lat obserwacji zmarło 288 osób. Dla celów statystycznych chorzy zostali podzieleni na cztery równe liczebnie grupy, w zależności od stężenia NT-pro-BNP. Stwierdzono, ze osoby z najwyższego kwartyla (stężenie NT-pro-BNP powyżej 455 pg/ml), obciążone były ponad sześciokrotnie wyższym rykiem zgonu niż osoby z najniższego kwartyla (stężenie NT-pro-BNP poniżej 64 pg/ml). Duża różnica w rokowaniu utrzymywała się po uwzględnieniu w analizie statystycznej innych czynników ryzyka zgonu: wieku, cukrzycy, palenia papierosów oraz wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory (skorygowany wskaźnik ryzyka 2.4; 95% przedział ufności: 1.5-4.0; p<0.001). Zastanawiające, że stężenie NT-pro-BNP miało wyższą wartość prognostyczną niż stopień zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych oraz niewydolność serca. Do istotnych ograniczeń pracy należy brak analizy przyczyn zgonów. Autorzy zakładają, że większość zgonów była związana z ostrymi zespołami wieńcowymi. Niejasnym pozostaje dlaczego NT-pro-BNP ma lepiej odzwierciedlać ryzyko zdarzeń wieńcowych niż wynik koronarografii. Żadna z przedstawionych hipotez wytłumaczenia uzyskanych zależności przez autorów nie brzmi wiarygodnie. Czy zatem NT-pro-BNP można już dzisiaj uznać za czynnik mający istotną wartość prognostyczna w stabilnej chorobie wieńcowej? Myślę, że powinniśmy poczekać na kolejne badania poświecone temu zagadnieniu.

Jednym z najbardziej atrakcyjnych kierunków badań jest poszukiwanie wiarygodnych metod klinicznych oceny dysfunkcji śródbłonka. Atrakcyjność tych metod wynika nie tylko z faktu, że śródbłonek stanowi punkt wyjścia chorób sercowo-naczyniowych, ale i możliwość śledzenia efektów różnych form potencjalnych, wczesnych interwencji terapeutycznych. W Circulation ukazał się artykuł poglądowy poświecony roli śródbłonka w ocenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (A. Lerman i Andreas M.Zeiher. Endothelium function. Cardiac events. Circulation 2005:111:363). Podsumowano w nim aktualną wiedzę na temat konsekwencji dysfunkcji śródbłonka. Na wstępie autorzy podkreślają, że w świetle współczesnych badań, rewizji wymaga teza ograniczająca śródbłonek do warstwy wyścielającej ściany naczyń. W rzeczywistości funkcjonalnie pojęcie śródbłonka należy rozszerzyć na całą ścianę naczynia i przydankę.

W patogenezie zaburzeń czynności śródbłonka istotną rolę odgrywa nie tylko ograniczenie syntezy tlenku azotu (NO), ale również brak możliwości regeneracji śródbłonka przez komórki pochodzące ze szpiku oraz prekursorowe komórki śródbłonka. Potwierdzono, że dysfunkcja śródbłonka w naczyniach wieńcowych i obwodowych jest w sposób niezależny ściśle związana ze zwiększeniem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Ocena naczyń obwodowych ma podobne znaczenie rokownicze jak ocena naczyń wieńcowych. Niezależność dysfunkcji śródbłonka od innych, klasycznych czynników rokowniczych, umożliwia włączanie jej oceny do panelu badań przesiewowych. Potrzebne jest jednak opracowanie prostej, nieinwazyjnej techniki badania. Autorzy przedstawiają wiele elementów dysfunkcji śródbłonka wpływających na pękanie i erozje blaszki miażdżycowej, skurcz naczyniowy, efekt no-reflow, aktywność płytek i mechanizmy prowadzące do ostrego zespołu wieńcowego i niewydolności serca. Zauważają, że pomimo przekonujących dowodów na korelacje dysfunkcji śródbłonka z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, brak jest prospektywnych i randomizowanych badań, oceniających bezpośrednio zależność pomiędzy skutecznością leczenia dysfunkcji śródbłonka a redukcją powikłań sercowo-naczyniowych. Zwracają uwagę na fakt, iż wprawdzie poprawienie funkcji śródbłonka obserwuje się po leczeniu statynami i inhibitorami ACE, ale do najprostszych sposobów zapobiegania dysfunkcji śródbłonka należy przestrzeganie zaleceń prewencji pierwotnej, unikanie palenia tytoniu i regularna aktywność fizyczna. W opinii autorów diagnostyka funkcji śródbłonka zostanie wkrótce włączona do rutynowego panelu badań diagnostycznych, oceniających ryzyko powikłań i określających wskazania do ich prewencji.

Związek otyłości z występowaniem chorób układu krążenia, a zwłaszcza cukrzycy nie podlega dyskusji. Wcześniejsze badania udowodniły, że zwiększony wskaźnik masy ciała (BMI) istotnie podwyższa ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD). Dotychczas nie potwierdzono jednak znaczenia prognostycznego nadwagi (BMI= 25-29.9 kg/m2) lub otyłości (BMI=30.0 kg/m2 i więcej) u osób z już istniejącą CVD. Do badania, którego wyniki opublikowali Gilles R. Dagenais i wsp. w American Heart Journal, wykorzystano dane populacji uczestników programu HOPE (Gilles R. Dagenais i wsp. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J 2005;149:54). Poza BMI zmierzono wskaźniki otyłości brzusznej – WHR (stosunek obwodu talii do obwodu bioder) oraz WC (obwód talii). Osoby zakwalifikowane do badania (6620 mężczyzn oraz 2182 kobiet) miały rozpoznaną stabilną postać CVD, bez cech niewydolności serca. W ciągu 4.5 roku obserwacji z przyczyn CVD zmarło 658 osób. U 1018 kolejnych chorych wystąpił zawał serca, 364 miało udar mózgu, 297 incydent niewydolności serca. Z innych przyczyn niż CVD zmarło 1034 badanych. Względne ryzyko (RR) zawału serca wzrastało o 20% (p<0.02) u osób z BMI >29 kg/m2. Rokowanie pogarszało także WC >98 cm u kobiet i > 103 cm u mężczyzn, które zwiększały ryzyko zawału serca o 23% (p<0.01), niewydolności serca o 38% (p<0.03) oraz całkowitej śmiertelności o 17% (p<0.05). W przypadku WHR > 0.90 największy wzrost RR rejestrowano dla całkowitej śmiertelności – 32% (p<0.001). Z czego wynika przewaga wartości prognostycznej WHR nad BMI? Przede wszystkim należy pamiętać, że BMI może odzwierciedlać nie tylko tkankę tłuszczową, ale również masę mięśniową i retencję wody. Warto zwrócić uwagę, że w omawianej pracy częstość palenia papierosów i miażdżyca naczyń obwodowych dodatnio korelowała z WHR i odwrotnie proporcjonalnie z BMI. Wprawdzie w pracy udowodniono wpływ otyłości i nadwagi na rokowanie pacjentów z CVD, to należy pamiętać o kilku doniesieniach ostatnich lat wskazujących na korzystną wartość prognostyczną nadwagi u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca. Populacja badania HOPE to pacjenci wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, ale bez dysfunkcji skurczowej lewej komory. Jaki jest potencjalny mechanizm szkodliwego wpływu otyłości na przebieg chorób sercowo-naczyniowych? Wprawdzie mechanizm ten nie jest do końca wyjaśniony, to podkreśla się wpływ adipocytów na pobudzenie procesów zapalnych, prozakrzepowych, dysfunkcji śródbłonka, hiperinsulinemii oraz wzrost aktywności układu współczulnego i układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Od wprowadzenia nowych kryteriów zawału serca minęło prawie 5 lat. Czas na ocenę ich wdrożenia do praktyki klinicznej. W Heart opublikowano wyniki pracy, w której angielscy autorzy badali przestrzeganie aktualnych kryteriów rozpoznawania zawału serca w praktyce klinicznej (A. Madrid Willingham i E.S. Kilpatrick. Evidence of gender bias when applying the new diagnostic criteria for myocardial infarction. Heart 2005;91:237). Zgodnie ze stanowiskiem European Society of Cardiology i American College of Cardiology z 2000 roku, do rozpoznania zawału upoważnia stwierdzenie wzrostu stężenia sercowej troponiny T lub sercowej troponiny l w surowicy powyżej 99 centyla zakresu normy. Autorzy przeanalizowali wyniki 6172 oznaczeń troponiny T w surowicy wykonanych u 4828 osób przyjmowanych do kilku ośrodków leczniczych w trybie pilnym, z objawami mogącymi wskazywać na zawał serca. Dane dotyczyły 2002 roku, a wiec zbierano je po ponad roku od wprowadzenia nowych kryteriów. Stężenie troponiny T przekraczające 0.05 µg/L było wykładnikiem znaczącego uszkodzenia mięśnia serca. Wynik porównywano z rozpoznaniem choroby (zgodnym z klasyfikacja ICD 10) umieszczonym w karcie informacyjnej. W badanym okresie podwyższone stężenie troponiny T stwierdzono łącznie u 1304 chorych, z czego zawał serca rozpoznano u jedynie 521 osób (40%). Zawał rozpoznano u 46% (326/713) mężczyzn i jedynie u 33% (197/591) kobiet z podwyższoną troponiną T. W analizie wielorakiej, płeć (ale nie wiek chorego) była niezależnym od troponiny T czynnikiem prognostycznym rozpoznania zawału serca. W porównaniu z mężczyznami, iloraz szans rozpoznania zawału serca u kobiet wynosił 0.61. W dyskusji autorzy podkreślają, że nowe kryteria rozpoznania zawału w badanych szpitalach nie zostały wdrożone w sposób metodyczny. Jakie są przyczyny rzadszego rozpoznawania zawału serca u kobiet niż to wynika z przyjętych kryteriów? Nie bez znaczenia jest fakt, że zawał występuje o około 10 lat później u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Wiemy, że obraz kliniczny zawału w wieku podeszłym jest często nietypowy. Dodatkowo wraz z wiekiem i nagromadzeniem chorób (np. niewydolności nerek) należy spodziewać się wyników fałszywie dodatnich troponin. W tym kontekście staje się zrozumiałe niedoszacowanie zawału serca u kobiet. Nie bez znaczenia może odgrywać wewnętrzne przekonanie lekarzy o tym, że zawał jest mniej prawdopodobny u kobiet niż u mężczyzn.

Skuteczność amiodaronu na poziomie placebo w prewencji zgonu chorych z niewydolnością serca – to zaskakujące wyniki badania SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure) (Gust H. Bardy i wsp. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engel J Med 2005;352:225). Wieloośrodkowe badanie kliniczne SCD-HeFT porównywało wpływ terapii amiodaronem i implantacji kardiowertera-defibrylatora (implantable cardioverter-defibrillator- ICD) na śmiertelność u chorych w II i III klasie niewydolności serca wg NYHA. W badaniu wzięło udział ponad 2500 chorych z ocenianą echokardiograficznie frakcją wyrzutową poniżej 35%, w sposób randomizowany zakwalifikowanych do wszczepienia ICD, terapii amiodaronem lub placebo. Placebo i amiodaron podawano metodą podwójnie ślepej próby. Średni czas obserwacji wynosił 45.5 miesiąca, punkt końcowy stanowiły zgony niezależnie od przyczyny. W czasie badania zmarło 29% chorych z grupy placebo, 28% chorych leczonych amiodaronem (p=0.53 versus placebo) oraz 22% chorych z ICD (p=0.007 vs placebo). Wszczepienie ICD miało korzystny wpływ na przeżycie chorych zarówno po zawale mięśnia sercowego jak i z niewydolnością serca o innej etiologii. ICD poprawiał rokowanie u chorych w II klasie NYHA. Zaskakujące, że istotnej statystycznie redukcji śmiertelności nie było u chorych w bardziej zaawansowanym stadium choroby. Obserwacja ta stoi w pewnej sprzeczności z wynikami poprzednich prób klinicznych, w których wykazano, że im bardziej nasilona niewydolność serca, tym większa poprawa rokowania po implantacji ICD.

Na uwagę zasługuje fakt, że prawie 1/3 chorych otrzymujących amiodaron przerwała jego stosowanie z powodu różnych działań niepożądanych. Dla porównania w grupie placebo jedynie 1/5 chorych wymagała odstawienia leku.

Autorzy przyznają, że stosowane w obecnym badaniu ICD miały bardzo prosty algorytm wykrywania zaburzeń rytmu i pozbawione były jednoczesnej możliwości stymulacji serca – bardziej zaawansowane technologicznie aparaty mogłyby jeszcze skuteczniej poprawić rokowanie. Tak więc, ICD uzyskały potwierdzenie skuteczności Według autorów, uzyskane wyniki w pełni uzasadniają stosowanie ICD u chorych z niewydolnością serca. W świetle uzyskanych wyników nie ma sensu podawanie amiodaronu chorym z niewydolnością serca. Nadszedł czas ogłoszenia zmierzchu kariery amiodaronu w prewencji zgonu u chorych z przewlekłą niewydolnością serca.
prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski