Diabetologia – grudzień 2004

W grudniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. C.C. Low Wang, M.L. Goalstone, B. Draznin: „Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology”, Diabetes, 2004, 11, 2735 – 2740.
2. Ovalle F., Bell D.S.H.: Effect of rosiglitazone versus insulin on the pancreatic β-cell function of subjects with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2585 – 2589.
3. Choi D., Kim S.Y., Ko Y.G., Ahn C.W., Jang Y., Lim S.K., Lee H.C., Cha B.S.: „Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes” Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2654 – 2660.
4. Dunstan D.W., Salmon J., Owen N., Armstrong T., Zimmet P.Z., Welborn T.A., Cameron A.J., Dweyer T., Jolley D., Shaw J.E.: „Physical activity and television viewing in relation to risk of undiagnosed abnormal glucose metabolism in adults” Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2603 – 2609.
5. Stern M.P., Williams K., Gonzalez-Villalpando C., Hunt K.J., Haffner S.M.: „Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease?”, Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2676 – 2681.
6. Arnethon M.R., Loria C.M., Hill J.O., Sidney S., Savage P.J., Liu K.: „Risk factors for the metabolic syndrome”, Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2707 – 2715.
7. Piche M.E., Arcand-Bosse J.F., Despres J.P., Perusse L., Lemieux S., Weisnagel S.J.: „What is a normal glucose value?”, Diabetes Care, 2004, 27, 10, 2470 – 2477.
8. Retnakaran R., Hochman J., De Vries J.H., Hanaire-Broutin H., Heine R.J., Melki V., Zinman B.: „Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections”, Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2590 – 2596.
9. Murcia A.M., Hennekens C.H., Lamas G.A., Jimenez-Navarro M., Rouleau J.L., Flaker G.C., Goldman S., Skali H., Braunwald E., Pfeffer M.A.: „Impact of diabetes on mortality in patients with myocardial infraction and left ventricular dysfunction”, Arch. Intern. Med., 2004, 164, 8, 2273 – 2279.

Ad.1. Insulinooporność występuje często u chorych na cukrzycę typu 2, u otyłych, w nadciśnieniu tętniczym, zespole metabolicznym oraz u osób z zespołem policystycznych jajników. Z drugiej strony wykazano, że potomkowie osób cechujących się insulinoopornością są mniej wrażliwi na insulinę niż osoby zdrowe. Sugeruje to wrodzony charakter schorzenia.
Mimo, iż insulinooporność znajduje obecnie ogromne zainteresowanie, to jednak do tej pory nie udało się określić molekularnego mechanizmu poprzez który insulinooporność bierze udział w rozwoju i progresji zmian miażdżycowych.

Autorzy C.C. Low Wang, M.L. Goalstone, B. Draznin w pracy pt.: „Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology” opublikowanej w Diabetes, 2004, 11, 2735 – 2740 omawiają dostępne w piśmiennictwie przesłanki pozwalające wyjaśnić to frapujące zagadnienie.
Termin insulinooporność oznacza nieadekwatne działanie insuliny w metabolizmie glukozy. Termin ten nie odnosi się do zmiany działania insuliny. Insulina jest hormonem anabolicznym wywierającym wpływ na metabolizm lipidów i białek, jak również na transport jonów i aminokwasów oraz na cykl komórkowy, różnicowanie się komórek i na syntezę NO.

Bardzo ważne jest zrozumienie, czy insulinooporność wpływa na inne efekty działania insuliny z wyjątkiem wpływu na metabolizm glukozy.
W warunkach fizjologicznych insulina po związaniu z receptorem insuliny na powierzchni komórek śródbłonka zwiększa aktywność kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI-3-kinaze). Wzrost aktywności kinazy prowadzi do wzrostu aktywności śródbłonkowej syntazy NO. Prowadzi to w konsekwencji do wzrostu syntezy NO. W warunkach fizjologicznych NO działa wazodilatacyjnie oraz przeciwdziała efektowi VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF zwiększa ekspresję białek adhezyjnych. Poprzez to NO chroni komórki śródbłonka przed interakcją z krążącymi monocytami. Wpływ insuliny na syntezę i ilość NO przyczynia się do poprawy czynności śródbłonka oraz ma charakter antyaterogenny.

Kompensacyjna hiperinsulinemia zwiększa interakcję krążących monocytów i komórek śródbłonka. Prowadzi to do postępu zmian aterogennych.
W warunkach fizjologicznych insulina wywiera działanie antyaterogenne
W warunkach fizjologicznych w komórkach mięśni gładkich naczyń insulina antagonizuje działanie PDGF. PDGF odgrywa bardzo istotną rolę w nasilaniu proliferacji VCMC (Vascular Smooth Muscle Cells).
Z drugiej jednak strony, insulina wywiera silne działanie proarterogenne. Aktywuje bowiem prenyltransferazę i farrnesyltransferazę. Enzymy te powodują farmezylację białek Ras i Rho. Zmiany struktury tych enzymów pozwalają im wbudować się w błonę komórkową. Komórki stają się „przygotowane” do aktywacji przez GTP pod wpływem różnych czynników wzrostowych. Tak więc sygnał z Shc albo drogą kinazy MAP lub inną drogą prowadzi do nasilenia prenylacji w/w czynników.

Tak więc w obecności insulinooporności dochodzi do zmniejszenia aktywności Pi-3-kinazy oraz do nasilenia aktywności prenyltransferaz (prowadzą do farmezylacji Ras i Rho).
Obecność tych zmienionych enzymów, Ras i Rho prowadzą z kolei do nasilenia odpowiedzi komórek na IGF-1, EGF, PDGF i AII.
Tak więc kompensacyjna hiperinsulinemia w sytuacji insulinooporności prowadzi do: 1. zmniejszenia syntezy NO, 2. zmniejszenia możliwości interakcji VCMC na PDGF oraz 3. zwiększanie prenylacji Ras i Rho.

Istnieją cztery niezależne drogi wiodące do poprawy wrażliwości na insulinę i zmniejszające insulinooporność. Wśród nich wymienić należy:

1. modyfikację stylu życia
Zmiana stylu życia ma polegać na zmniejszeniu masy ciała, zwiększeniu wysiłku
fizycznego oraz zaprzestaniu palenia. Zmiana ta jest bardzo istotnym elementem zapobiegania powikłaniom cukrzycy.

2. metforminę
Po zastosowaniu metforminy u chorych na cukrzycę typu 2 maleje ilość powikłań o
charakterze makroangiopatii o 40%. Metformina poprawia insulinowrażliwość oraz zmniejsza insulinemię.

3. glitazony
Glitazony (roziglitazon i pioglitazon) to agoniści receptora PPARγ. Leki te poprawiają insulinowrażliwość. Obniżają również stężenie lipidów, ciśnienie tętnicze, stężenie czynników zapalnych oraz poprawiają czynność śródbłonka. Ponieważ receptory PPARγ występują w większości komórek, bezpośredni wpływ tych leków na naczynia wydaje się istotniejszy niż oddziaływanie na glikemię.

4. blokery układu RAA
AII powoduje nasilenie ekspresji molekuł adhezyjnych na komórki śródbłonka. Z
drugiej strony efekt ten jest nasilony w obecności insulinooporności i zmniejszonej syntezy NO.
AII bezpośrednio hamuje PI-3-kinazę i nasila syntezę reaktywnych związków tlenu.
AII znosi więc wpływ insuliny na glukozę i nasila insulinooporność.
AII nasila także aktywację NF-kappa beta- czynnika, który odgrywa istotną rolę w procesach zapalnych towarzyszących miażdżycy.
W badaniu LIFE wykazano korzystny wpływ losartanu na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo–naczyniowych. W innych badaniach również potwierdzono ten efekt (RENAAL, IDNT)
Niezwykle ciekawa praca. Zachęcam do lektury.

Ad.2. Ovalle i wsp. (Ovalle F., Bell D.S.H.: Clinical evidence of thiazolidinedione-induced improvement of pancreatic beta cell function in patients with type 2 diabetes mellitus, Diabet. Obes. Metab. 2002, 4, 56 – 59) w poprzednio przeprowadzonych badaniach wykazali, że dodanie tiazolidinedionu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy prowadzi nie tylko do poprawy wyrównania glikemii, ale również do wzrostu syntezy endogennej insuliny. Z drugiej strony wykazano, że terapia trójlekowa składająca się z tiazolidinedionu, sulfonylomocznika i metforminy prowadzi do poprawy wyrównania cukrzycy przez 3 – 5 lat. Obecnie autorzy Ovalle F., Bell D.S.H. w pracy pt.: Effect of rosiglitazone versus insulin on the pancreatic β-cell function of subjects with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2585 – 2589 przeprowadzili randomizowane, kontrolne, prospektywne badanie, którego celem było potwierdzenie wyników poprzednio przeprowadzonych badań randomizowanych.

Badania przeprowadzono u 17 chorych cierpiących na cukrzycę typu 2, którzy pomimo stosowania maksymalnej dawki dwóch leków przeciwcukrzycowych (glimepirydu z metforminą) nie uzyskali dobrego wyrównania metabolicznego. Badani byli randomizowani do dwóch grup: 1. grupy leczonych roziglitazonem lub 2. grupy chorych leczonych insuliną.
Do grupy osób otrzymujących dodatkowo 8 mg roziglitazonu włączono 9 chorych. Do grupy leczonych insuliną (mieszanka insulinowa 70/30, początkowa dawka 0,2/kgm.c, a następnie zmiana dawki, do momentu uzyskania glikemii na czczo poniżej 120mg/dl) 7 chorych. Wszyscy badani byli obserwowani przez 6 miesięcy. HbA1c w grupie leczonych roziglitazonem wynosiło wyjściowo 8,7 +- 0,3, a w grupie leczonych insuliną 9,0 +- 0,3% (NS). Po 6 miesiącach leczenia HbA1c w obu grupach było takie samo i wynosiło 7,8 +- 0,3 i 7,8 +- 0,3 (NS). W grupie leczonych roziglitazonem po 6 miesiącach wykazano lepszą odpowiedź insuliny na ładunek glukozy. Z drugiej strony w grupie leczonych roziglitazonem stosunek proinsulina/insulina obniżył się o 36%, zaś w grupie leczonych insuliną nie obserwowano takich zmian.

Autorzy dochodzą do wniosku, że roziglitazon, a nie insulina prowadzi do powrotu czynności komórek beta trzustki (wykazano poprawę pierwszej fazy wydzielania insuliny) oraz do zmniejszenia stosunku proinsulina/insulina u chorych na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Efekt ten jest niezależny od korekcji glukotoksyczności.
To bardzo ciekawe badanie. Autorzy wykazali, że roziglitazon poprawia czynność komórek beta trzustki. Wiadomo, iż upośledzona komórka beta trzustki produkuje więcej proinsuliny. Co za tym idzie, stosunek proinsulina/insulina ulega wzrostowi, kiedy czynność komórek beta ulega upośledzeniu. Obniżenie tego stosunku świadczy o poprawie czynności komórek beta trzustki.
W czasie leczenia roziglitazonem dochodzi do obniżenia stosunku proinsulina/insulina i do obniżenia współczynnika HOMA. Podobnych zmian nie obserwowano u chorych leczonych insuliną.
Po zastosowaniu roziglitazonu dochodzi do poprawy pierwszej fazy wydzielania insuliny. Podobne zmiany stwierdzono po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika, metforminy i blokerów alfa-glukozydazy.

Jedynym poważnym brakiem przedstawionej pracy jest fakt, że badanie grupy nie były zbyt liczne.
Jaki jest mechanizm odpowiedzialny za stwierdzone zmiany? Mechanizm, od którego zależała poprawa uwalniania endogennej insuliny był zależny bezpośrednio od obniżenia stwierdzonych zarówno w surowicy, jak i w tkankach stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (FFA). Zmiana taka występuje pod wpływem roziglitazonu, ale nie obserwuje się jej po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika, blokerów alfa-glukozydazy czy biguanidów. Uszkodzenie komórek bata przy podwyższonym stężeniu FFA w komórce jest zależne od ich metabolitów, takich jak ceramidy, tlenek azotu, peroksynitryl. Związki te przyśpieszają apoptozę komórek bata. Wreszcie FFA hamują ekspresję genu IDX-1. IDX-1 jest odpowiedzialny za tworzenie nowych komórek beta ze stem cells w drogach trzustkowych.

Ad. 3. Choroba niedokrwienna jest główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę typu 2. Wśród metod leczenia choroby niedokrwiennej serca stentowanie zmienionych naczyń wieńcowych jest uznaną metodą. Ryzyko restenozy po 6 miesiącach od założenia stentu wynosi 20 – 40% u chorych bez cukrzycy i 32 – 66% u chorych na cukrzycę typu 2.
Tiazolidinediony są nową grupą leków stosowanych w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Oprócz efektu hipoglikemizującego wywierają one wiele działań prowadzących do zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo – naczyniowych takich jak: 1. obniżenie ciśnienia tętniczego, 2. korekcja zaburzeń lipidowych, 3. poprawa parametrów zapalnych, 4. zmniejszenie grubości warstwy wewnętrznej/środkowej naczyń. Każde działanie wywiera wpływ przeciwmiażdżycowy
W pracy autorów Choi D., Kim S.Y., Ko Y.G., Ahn C.W., Jang Y., Lim S.K., Lee H.C., Cha B.S. w pracy pt.: „Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2654 – 2660 za cel postawiono sobie uzyskanie odpowiedzi na pytanie, jaka jest efektywność roziglitazonu w zapobieganiu wystąpienia restenozy u chorych na cukrzycę
typu 2.

Autorzy przeprowadzili prospektywne, randomizowane, badanie typu case control. Do badania włączyli 95 chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą wieńcową. Chorych podzielono na dwie grupy (grupę leczonych roziglitazonem i grupę kontrolną). Koronarografię przeprowadzono przed oraz 6 miesięcy po założeniu stentu. Punktem końcowym badania była restenoza (po przeprowadzeniu ilościowej koronarografii). U 83 chorych przeprowadzono kompletną obserwację. W grupie leczonych roziglitazonem obniżyło się stężenie insuliny na czczo i stężenie C-peptydu.
Autorzy wykazali, że współczynnik restenozy był istotnie niższy w grupie leczonych roziglitazonem w porównaniu do grupy kontrolnej (odpowiednio 17, 6% i 38,2% – p=0,03). Z drugiej strony wykazano, iż stopień restenozy u leczonych roziglitazonem był znamiennie niższy niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 23,0% i 40,9% – p=0,004).
Autorzy wykazali również, że u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą wieńcową, u których założono stent, ryzyko restenozy jest istotnie niższe u leczonych roziglitazonem.
Wszyscy bardzo obawiamy się restenozy w naczyniach wieńcowych u chorych na cukrzycę. Autorzy pracy wykazali, że tę bardzo niekorzystną tendencję można zahamować stosując roziglitazon. Efekt działania roziglitazonu był niezależny od kontroli glikemii.
Proliferacja tkanek neointymy oraz mięśni gładkich naczyń jest głównym czynnikiem biorącym udział w patogenezie pointerwencyjnej restenozy. Celem postępowania powinno w tej sytuacji być zahamowanie proliferacji w/w komórek. Wśród stosowanych metod wymienia się brachyterapię oraz stosowanie stentu powlekanego lekiem immunosupresyjnym takim jak np.: sirolismus.
TZD poprawiają insulinowrażliwość i glikemię poprzez powiązanie z czynnikiem jądrowym PPAR. Receptor PPAR znajduje się w komórkach śródbłonka, w komórkach mięśni gładkich, monocytach i makrofagach. Wszystkie te komórki odgrywają istotną rolę w rozwoju miażdżycy. Wykazano, że roziglitazon hamuje proliferację i migrację komórek mięśni gładkich i hamuje proliferację neointimy.
Wśród czynników, które mogą przyczynić się do niezwykle korzystnego działania roziglitazonu wymienić należy obniżenie stężenia hs CRP. Wydaje się, że czynniki zapalne odgrywają istotną rolę nie tylko w patogenezie miażdżycy, ale również w rozwoju restenozy. TZD obniżają stężenie ligandu CD40 i innych cytokin, takich jak: metaloproteinaza macierzy – 9 i TNF – alfa oraz zmniejszają ekspresję receptora chemotaktycznego białka 1. Badania te sugerują, że TZD wywierają efekt przeciwzapalny i potencjalnie przeciwmiażdżycowy. Precyzyjny mechanizm zapobiegający restenozie pod wpływem TZD nie został jednak poznany.
Bardzo ciekawa praca. Warto wyniki tych badań rozpowszechnić wśród kardiologów.

Ad.4. Na całym świecie rośnie liczba osób cechujących się nadwagą i otyłością. Z drugiej strony nasilenie aktywności fizycznej maleje. Zgodnie z zaleceniami towarzystw zajmujących się problemem otyłości każdy z nas powinien wykonywać umiarkowanie intensywny wysiłek fizyczny trwający 30 minut przynajmniej przez 5 dni w tygodniu lub też 3 razy w tygodniu przynajmniej przez 20 minut.

W przeprowadzonych badaniach wykazano, że siedzący tryb życia zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy o 31 – 45% w porównaniu do osób ćwiczących. W przeprowadzonych badaniach wykazano ujemną korelację pomiędzy aktywnością fizyczną, a rozwojem zaburzeń tolerancji glukozy.
Wykazano, że siedzący tryb życia, którego odzwierciedleniem jest zjawisko wielogodzinnego oglądania telewizji, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju otyłości i chorób układu sercowo – naczyniowego u dzieci i dorosłych.
Dotychczas nie przeprowadzono jednak badań populacyjnych oceniających zależność pomiędzy aktywnością fizyczną, czasem spędzanym przed telewizorem oraz ryzykiem rozwoju IGT, IFG, oraz rozwojem cukrzycy typu 2 de novo.

Autorzy Dunstan D.W., Salmon J., Owen N., Armstrong T., Zimmet P.Z., Welborn T.A., Cameron A.J., Dweyer T., Jolley D., Shaw J.E. w pracy pt.: „Physical activity and television viewing in relation to risk of undiagnosed abnormal glucose metabolism in adults” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2603 – 2609 za cel postawili sobie znalezienie zależności pomiędzy aktywnością fizyczną i czasem oglądania telewizji, a rozwojem zaburzeń gospodarki węglowodanowej u dorosłych Australijczyków.
Autorzy przeprowadzili populacyjne badanie typu cross-sectional w 42 wyselekcjonowanych ośrodkach. Do badania włączono 8299 dorosłych w wieku > 25 lat, którzy nie cierpieli z powodu cukrzycy, nie mieli choroby niedokrwiennej serca i nie byli leczeni lekami obniżającymi stężenie lipidów i lekami przeciwnadciśnieniowymi.
Zaburzenia tolerancji glukozy określono na podstawie przeprowadzonego testu doustnego obciążenia glukozą. Badani sami deklarowali tygodniowy czas aktywności fizycznej oraz czas oglądania telewizji w ciągu tygodnia.

Autorzy wykazali, że ryzyko rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej było o 38% niższe u mężczyzn i 29% u kobiet, którzy wykonywali aktywność fizyczną >= 2,5godz/tydz. w porównaniu do osób nie wykonujących jakiejkolwiek aktywności. Ryzyko rozwoju zaburzeń tolerancji glukozy było o 16% większe u mężczyzn i o 49% większe u kobiet oglądających TV > 14 godz/tydz. w stosunku do oglądających telewizję < 7 godz/tydz.

Badania przeprowadzone przez autorów udowodniły protekcyjny efekt aktywności fizycznej i niekorzystny wpływ TV na rozwój zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W celu redukcji ryzyka rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej należy skupić się na zmniejszeniu czasu prowadzenia siedzącego trybu życia, jak i na zwiększeniu aktywności fizycznej.

Jest to pierwsze, tak duże randomizowane badanie. Jednoznacznie udowodniło ono duże znaczenie wysiłku fizycznego w zapobieganiu rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej jak również wykazano negatywny wpływ TV na rozwój tychże zaburzeń. Warto dobrze rozpropagować informacje na ten temat, a co ważne, zastosować w praktyce wnioski z nich płynące.

Ad.5. Diagnoza zespołu metabolicznego jest metodą identyfikacji osób o podwyższonym ryzyku rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych i cukrzycy typu 2. Obecnie zespół metaboliczny jest rozpoznawany na podstawie kryteriów NCEP ATP – III. Zgodnie z tymi kryteriami o występowaniu zespołu metabolicznego mówimy wówczas, gdy u chorego występują 3 z 5 wymienionych cech: 1. obwód w pasie > 102 cm u mężczyzn i > 88 cm u kobiet, 2. ciśnienie tętnicze >= 130/85 mmHg, 3. stężenie glukozy na czczo >= 110mg/dl, 4. stężenie triglicerydów >= 150mg/dl i 5. stężenie cholesterolu HDL < 40mg/dl u mężczyzn i < 50mg/dl u kobiet.

Autorzy Stern M.P., Williams K., Gonzalez-Villalpando C., Hunt K.J., Haffner S.M. w pracy pt.: „Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease?” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2676 – 2681 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy rozpoznanie zespołu metabolicznego zwiększa średnią rozpoznawania cukrzycy typu 2 lub chorób układu sercowo – naczyniowego.
Do badania włączono populację liczącą 1709 osób. Obserwowano tę grupę przez 7,5 roku. W tym czasie 195 osób rozwinęło cukrzycę. Z drugiej strony w tym samym czasie wystąpienie incydentu sercowo – naczyniowego obserwowano u 156 spośród 2570 badanych. Czułość rozpoznania cukrzycy u osób cechujących się obecnością zespołu metabolicznego wynosiła 66,2%, zaś faktycznie ujemne wyniki wykazano u 27,8%. Czułość rozpoznania powikłań sercowo – naczyniowych u osób cechujących się obecnością zespołu metabolicznego wynosiła 67,3%, zaś wyniki faktycznie dodatnie stwierdzono u 34,2%. Wynika z tego bardzo jasno, że rozpoznanie zespołu metabolicznego nie jest najlepszą metodą w przewidywaniu rozwoju cukrzycy, czy też powikłań sercowo – naczyniowych. Praca daje sporo do myślenia.

Ad.6. Zgodnie z danymi NHNES w 2001 roku 25% populacji USA cierpiało z powodu zespołu metabolicznego. Wiązało się to z występowaniem zaburzeń gospodarki lipidowej, glukozy oraz ze wzrostem ciśnienia tętniczego i ilości tkanki tłuszczowej w organizmie.

Autorzy Arnethon M.R., Loria C.M., Hill J.O., Sidney S., Savage P.J., Liu K. w pracy pt.: „Risk factors for the metabolic syndrome” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2707 – 2715 za cel postawili sobie identyfikację u osób cechujących się obecnością zespołu metabolicznego, modyfikowalnych czynników ryzyka tego zespołu. Autorzy badaniem objęli 4109 osób (w wieku 18 – 30 lat) z grupy badawczej CARDIA (The coronary artery risk development in young adults) bez obecności zespołu metabolicznego w okresie od roku 1984 do roku 2001. Określono częstość występowania zespołu metabolicznego zgodnie z kryteriami NCEP ATPIII (kryteria opisano w pracy 5) po 7,10 i 15 latach obserwacji.
Autorzy wykazali, że zespół metaboliczny rozwijał się z częstością 10/100 pacjento/lat. Ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego narastało wraz z wiekiem, było częstsze u rasy czarnej i u osób gorzej wykształconych. Ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego wzrastało również w grupie osób cechujących się wyższym wskaźnikiem BMI, nie pijących, spożywających więcej węglowodanów oraz spożywających mniej włókien w diecie. Zwiększona aktywność fizyczna zmniejszała ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego o 16%. Ryzyko to wzrastało o 23% na każdy wzrost masy ciała o 4,5kg. Z drugiej strony osoby regularnie ćwiczące miały o 51% mniejsze ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego niż osoby prowadzące siedzący tryb życia.

Autorzy pracy dochodzą do wniosku, że BMI i wzrost masy ciała są głównymi modyfikowalnymi czynnikami ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Z drugiej strony zwiększona aktywność fizyczna istotnie zmniejsza to ryzyko.
W moich oczach, to bardzo ciekawe badanie. Autorzy udowadniają, że ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego wynosi około 1%/rok. Świadczy to o tym, że po 20 latach życia ryzyko rozwoju wynosi aż 20%. Jest więc ogromne. Z drugiej strony badana grupa była w szczególny sposób edukowana. Można więc założyć, że ryzyko to u innych jest nawet wyższe niż w tej grupie. Z drugiej strony autorzy zauważają, że ryzyko to zależy nie tylko od samego wskaźnika BMI, ale również od tempa wzrostu masy ciała. To ciekawe. Niestety u osób cechujących się niższym wskaźnikiem BMI wzrost masy ciała wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Autorzy jednoznacznie sugerują, że aktywność fizyczna odgrywa zasadniczą rolę w zapobieganiu rozwoju zespołu metabolicznego. Reasumując, powyższa praca daje ścisłe wskazówki jak zapobiegać rozwojowi zespołu metabolicznego. Należy się tylko do nich zastosować.

Ad.7. W 1997 roku ADA przedstawiła nową klasyfikację zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Najważniejszymi zmianami w tym opracowaniu było obniżenie wartości diagnostycznej rozpoznawania cukrzycy na podstawie glikemii na czczo z 7,8 mmol/l na 7,0 mmol/l (wykazano bowiem zależność pomiędzy glikemią ≥ 7,0 mmol/l, a ryzykiem rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii). Z drugiej strony do klasyfikacji wprowadzono pojęcie nieprawidłowej glikemii na czczo (wartość glikemii na czczo 6,1 – 7,0 mmol/l przy glikemii 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą w granicach < 7,8 mmol/l). W klasyfikacji pojawiło się również pojęcie nieprawidłowej tolerancji glukozy (glikemia 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą mieści się w granicach 7,8 – 11,0 mmol/l, zaś glikemia na czczo < 6,1 mmol/l).
Wykazano również, że osoby cechujące się glikemią > 5,4 mmol/l na czczo mają znacznie większe ryzyko rozwoju cukrzycy w ciągu 5 kolejnych lat w porównaniu do osób mających niższe wartości glikemii.

Autorzy Piche M.E., Arcand-Bosse J.F., Despres J.P., Perusse L., Lemieux S., Weisnagel S.J. w pracy pt.: „What is a normal glucose value?” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 10, 2470 – 2477 za cel postawili sobie przebadanie osób cechujących się glikemią na czczo w granicach > 5,4 mmol/l i < niż 6,1 mmol/l.
Autorzy przebadali wydzielanie insuliny oraz insulinowrażliwość w grupie 668 chorych z Quebec Family Study.
Autorzy wykazali postępujące zmniejszenie wskaźników czynności komórek beta oraz stopnia insulinowrażliwości w momencie rozwoju cukrzycy typu 2. W porównaniu do osób cechujących się glikemią na czczo < 4,9 mmol/l, osoby charakteryzujące się glikemią na czczo w granicach 5,3 – 6,1 mmol/l miały wyższy stopień insulinooporności (p<0,01), wyższe stężenie insuliny i peptydu C w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą (p<0,05), oraz cechowało je zmniejszone wydzielanie insuliny.
Osoby mające wysokie, prawidłowe stężenie glukozy, charakteryzowały się wyższym stężeniem triglicerydów i obniżonym stężeniem cholesterolu HDL oraz obecnością małych, gęstych cząsteczek LDL.
Osoby charakteryzujące się średnią wartością glikemii na czczo (4,9 – 5,3 mmol/l) cechowały się zaburzonym wydzielaniem insuliny, zmniejszeniem wrażliwości na insulinę, podwyższonym stężeniem triglicerydów oraz obniżonym stężeniem cholesterolu HDL w stosunku do chorych mających niskie wartości glikemii na czczo.

Autorzy pracy wnioskują, że niezależnie od wieku, płci oraz ilości tkanki tłuszczowej istnieją różnice dotyczące wskaźników homeostazy glukozy i innych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo – naczyniowego u osób cechujących się niską, średnią i wysoką glikemią na czczo.
Wyniki opublikowanego badania mają duże znaczenie praktyczne. Wskazują, że stopniowy wzrost stężenia glukozy na czczo powyżej 90 mg/dl współistnieje ze znacznym upośledzeniem czynności komórek beta. U osób cechujących się prawidłową tolerancją glukozy i glikemią na czczo < 6,1 mmol/l, u których dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2 odpowiedź insuliny na obciążenie glukozą jest zmniejszona o > 50%. Jeszcze bardziej nasilone zaburzenia wydzielania insuliny występują u pacjentów z IGT. Poza tym stwierdzono, że jako kryteria rozpoznania cukrzycy typu 2 można stosować 3 spośród licznych hormonalnych i biochemicznych wykładników aktywnego procesu diabetogennego: wysokie stężenie proinsuliny lub wysoki wskaźnik proinsulin/insulina, słabą odpowiedź insulinową oraz niskie stężenie adiponektyny w surowicy krwi.
Najważniejszym przesłaniem powyższych badań jest stwierdzenie, że markery cukrzycy typu 2 są obecne już w okresie, gdy poziomy glikemii na czczo mieszczą się w przedziale wartości „prawidłowych” (<5,5 mmol/l). Hiperglikemia jest późnym objawem cukrzycy typu 2 pojawiającym się, gdy choroba osiąga stadium nieodwracalne. Dążąc do wczesnego rozpoznania cukrzycy typu 2, musimy posługiwać się wczesnymi markerami choroby, a nie ograniczać się do rozpoznawania hiperglikemii. Jeśli zaczniemy powszechnie wykorzystywać znaczenie stężenia proinsuliny, insuliny i adiponektyny, obecne, wysokie koszty tych badań gwałtownie się obniżą. Kolejna klasyfikacja cukrzycy musi zostać opracowana z uwzględnieniem nowych kryteriów definiujących wczesne stadia choroby, zanim rozwinie się hiperglikemia.

Ad.8. W badaniu DCCT jednoznacznie udowodniono, że intensywna insulinoterapia znamiennie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań o charakterze mikroangiopatii (The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus, N. Engl. J. Med., 1993, 329, 977 – 986). Intensywną terapię insuliną można w tej chwili prowadzić przy użyciu wielokrotnych wstrzyknięć insuliny lub przy użyciu pomp insulinowych. Celem takiego działania jest uzyskanie wyrównania glikemii u chorych do wartości zbliżonych do normoglikemii. We wcześniej przeprowadzonych badaniach (Pickup J., Mattok M., Derry S.: Glyceamic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes, meta-analysis of randomized controlled trials, BMJ, 2002, 324, 1-6) wykazano, że wyrównanie metaboliczne cukrzycy jest lepsze dzięki zastosowaniu ciągłego podskórnego wlewu insuliny w porównaniu do modelu terapii wielokrotnych wstrzyknięć insuliny. W badaniach tych stosowano jednak pompy insulinowe starego typu. Poza tym, stosowano insulinę krótkodziałającą, podczas gdy obecnie w badaniach stosuje się analogi insuliny.
Analogii insuliny charakteryzują się inną farmakokinetyką i farmakodynamiką w porównaniu do stosowanych dotychczas insulin szybkodziałających.
Autorzy Retnakaran R., Hochman J., De Vries J.H., Hanaire-Broutin H., Heine R.J., Melki V., Zinman B. w pracy pt.: „Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 11, 2590 – 2596 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy istnieją różnice dotyczące efektywności leczenia przy użyciu pompy insulinowej i metody wielokrotnych wstrzyknięć analogów insuliny.

Autorzy przebadali 139 chorych. Średni wiek badanych wynosił 38,5 lat, zaś średni czas trwania cukrzycy 18,0 lat. Obniżenie stężenia HbA1c po zastosowaniu leczenia przy użyciu pomp insulinowych było o 0,35% większe niż w przypadku metody wielokrotnych wstrzyknięć insuliny.
Szczególnie korzystne są wyniki leczenia osiągnięte przy użyciu pomp insulinowych u chorych cechujących się wyjściowym stężeniem HbA1c > 10%. Nie wykazano różnic dotyczących częstości incydentów hipoglikemii pomiędzy dwiema badanymi grupami.
Autorzy dochodzą do wniosku, że:
1. stosowanie analogów insuliny prowadzi do lepszego wyrównania glikemii,
2. stosowanie pomp insulinowych daje znacznie lepsze wyniki u chorych na cukrzycę typu 1 charakteryzujących się wysokim stężeniem HbA1c.
Pompy insulinowe znajdują już swoje miejsce w leczeniu chorych na cukrzycę typu 1.

Autorzy przeprowadzonych badań wykazali, że szczególnie u chorych ze źle wyrównaną cukrzycą stosowanie takiego leczenia daje bardzo korzystne rezultaty.
Stosowanie pomp insulinowych nie jest metodą tanią. Dlatego myślę, iż w chwili obecnej należy ściśle rozważyć plusy i minusy obu metod.
Na dzień dzisiejszy, nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, co jest lepsze, pompy insulinowe, czy metoda wielokrotnych wstrzyknięć. Za każdym razem terapia musi być indywidualnie dobrana.

Ad.9. Cukrzyca powoduje istotny wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych, w tym szczególnie zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej. Wytyczne NCEP III stawiają de facto znak równości pomiędzy cukrzycą, a chorobą niedokrwienną serca. Ryzyko powikłań śmiertelnych u chorych na cukrzycę, u których dochodzi do rozwoju zawału mięśnia sercowego jest zwiększone. Z drugiej strony ilość informacji na temat chorych na cukrzycę, którzy przeżyli zawał serca jest ograniczona.

Przed erą stosowania terapii trombolitycznej ryzyko zgonu w przebiegu zawału mięśnia sercowego u mężczyzn chorych na cukrzycę było dwa razy większe, a u kobiet kilka razy większe niż u osób bez cukrzycy.
Powszechne stosowanie terapii trombolitycznej u chorych na cukrzycę po przebyciu zawału mięśnia sercowego, pomimo istotnej poprawy wyników leczenia nie poprawiło śmiertelności w porównaniu do osób bez cukrzycy. Przyczyną tego zjawiska mogą być występujące częściej u chorych na cukrzycę ponowne zawały mięśnia sercowego oraz częściej rozwijająca się zastoinowa niewydolność krążenia.

Autorzy Murcia A.M., Hennekens C.H., Lamas G.A., Jimenez-Navarro M., Rouleau J.L., Flaker G.C., Goldman S., Skali H., Braunwald E., Pfeffer M.A. w pracy pt.: „Impact of diabetes on mortality in patients with myocardial infraction and left ventricular dysfunction” opublikowanej w Arch. Intern. Med., 2004, 164, 8, 2273 – 2279 za cel postawili sobie udzielenie odpowiedzi na pytanie, jakie jest rokowanie u chorych na cukrzycę po przebytym zawale mięśnia sercowego z zaburzona czynnością skurczową lewej komory.
Autorzy przebadali grupę 2231 chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których rozwinęły się zaburzenia czynności skurczowej lewej komory (frakcja wyrzutowa < 40%). Badani zostali podzieleni na dwie grupy. Do grupy pierwszej zaliczyli chorych, u których w 3 – 16 dobie po zawale serca rozpoczęto leczenie kaptoprilem, zaś do drugiej grupy włączono chorych, u których stosowano placebo. Spośród 2231 badanych, 496 (22,2%) cierpiało z powodu cukrzycy, z czego 168 osób było leczonych insuliną. Chorzy na cukrzycę mieli wyższe ciśnienie skurczowe, wyższe ciśnienie tętnicze, większą częstość akcji serca.
W czasie incydentu zawału mięśnia sercowego zmarło 31,3% chorych na cukrzycę i 20,1% chorych bez cukrzycy (p<0,001). W analizie wieloczynnikowej wykazano, że chorzy na cukrzycę mieli o 39% wyższą śmiertelność ogólną (p<0,001) i o 49% większą częstość występowania incydentów sercowo – naczyniowych (p=0,001). U chorych na cukrzycę leczonych insuliną ryzyko powikłań śmiertelnych było wyższe (41,1%) niż u chorych nie leczonych wyjściowo insuliną (26,2%, p=0,001).
Autorzy wnioskują, że chorzy na cukrzycę, którzy przebyli zawał serca i u których rozwinęły się zaburzenia czynności skurczowej lewej komory mają większe ryzyko wystąpienia powikłań śmiertelnych i innych incydentów sercowo – naczyniowych niż chorzy bez cukrzycy. Szczególnie złe jest natomiast rokowanie u chorych na cukrzycę leczonych insuliną.

Codziennie obserwujemy niekorzystne rokowanie u chorych na cukrzycę po przebyciu zawału mięśnia sercowego. Bardzo ważne jest zatem, abyśmy zdawali sobie sprawę z tego co prowadzi do tak niekorzystnych wyników leczenia.
W pierwszej kolejności należy myśleć o występujących u chorych na cukrzycę stanach nadkrzepliwości. U chorych na cukrzycę występuje stan upośledzonej fibrynolizy oraz zaburzenia czynności płytek. Stan ten charakteryzuje się zwiększoną aktywnością prozakrzepową płytek krwi, zwiększonym stężeniem VII czynnika krzepnięcia, zwiększonym stężeniem fibrynogenu oraz zaburzeniem fibrynolizy. Z drugiej strony wykazano, że intensywna insulinoterapia poprawia zaburzoną czynność płytek, zaburzenia lipidowe oraz zmniejsza aktywność PAI – 1.
Stosowanie ACE inhibitora w istotny sposób prowadziło do poprawy wyników leczenia, zarówno u chorych na cukrzycę jak i bez tego schorzenia.

Podsumowując, należy stwierdzić, że cukrzyca powoduje ogromne spustoszenie w organizmie. Chorzy na cukrzycę po przebytym zawale serca wymagają szczególnej troski i opieki. Należy o tym pamiętać.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu