Kardiologia – październik 2004

Czy można uniknąć zawału serca? Według Salima Yusufa jest to możliwe. We wrześniowym numerze The Lancet opublikowano wyniki jednego z najistotniejszych badań epidemiologicznych ostatnich lat – badania Interheart (Yusuf S i wsp. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the Interheart study): case-control study. Lancet 2004:364:937). Jest to największe, standardowo opracowane badanie epidemiologiczne typu kontrolno-klinicznego, oceniające występowanie i znaczenie czynników ryzyka rozwoju zawału serca. Jego unikalną cechą była rekrutacja chorych w 52 krajach i ocena czynników ryzyka u ponad 15 tysięcy chorych z pierwszym zawałem serca oraz odpowiadających im osób w grupie kontrolnej (w Interheart wzięło udział ponad 2 tysiące osób z Polski, stąd jego wyniki odzwierciedlają również sytuację w populacji polskiej). Stwierdzono, że w różnych rasach i regionach świata czynniki ryzyka zawału serca są podobne, a 9 prostych czynników jest odpowiedzialnych za ponad 90% ogólnego ryzyka zawału serca. Najistotniejsze czynniki niekorzystne to: hiperlipidemia (wzrost stosunku apolipoproteiny B/apolipoproteiny A1), palenie tytoniu, nadciśnienie, cukrzyca, otyłość brzuszna, stres. Czynnikami ochronnymi są: dieta obfitująca w warzywa i owoce, aktywność ruchowa i umiarkowane spożycie alkoholu. Palenie tytoniu zwiększa ryzyko zawału serca, zaczynając już od 1-5 papierosów dziennie. Jednoczesne występowanie nadciśnienia, hiperlipidemii, cukrzycy i palenia wiąże się z 32-krotnie wyższym ryzykiem zawału serca. Proste zmiany trybu życia (niepalenie, codzienne spożywanie warzyw i owoców, regularna aktywność fizyczna i małe ilości alkoholu) pozwalają ograniczyć zagrożenie zawału, aż o ponad 80%.

Kontynuacją prezentacji wyników badania INTERHEART we wrześniowym numerze Lancet jest artykuł Arniki Rosengren poświęcony czynnikom psychospołecznym związanym z ryzykiem zawału serca (Rosengren A i wsp. Association of psychosocial risk factors with the risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the Interheart: case-control study. Lancet 2004;364:953). U ponad 11 tysięcy chorych z pierwszym zawałem serca i ponad 13 tysięcy osób stanowiących grupę kontrolną analizowano szereg czynników psychologicznych i społecznych. Końcową analizę sprowadzono do czterech najistotniejszych czynników: stres w pracy i w domu, kłopoty finansowe oraz poważne zdarzenia życiowe. U osób z zawałem serca odnotowano istotnie wyższą częstość występowania ciągłego lub intensywnego stresu w pracy (u osób pracujących) i w domu. Wykazano, że osoby z zawałem serca częściej w ostatnim roku przed zawałem doświadczały stresujących wydarzeń (np. choroba lub zgon osoby bliskiej, wypadki samochodowe, itp.). U chorych z zawałem serca o ponad 50% częściej stwierdzano objawy depresji. Zauważono, że wraz ze wzrostem odczuwanego stresu wzrastała częstość czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: palenia tytoniu, stężenia cholesterolu, trójglicerydów, otyłości brzusznej, nadciśnienia tętniczego. W opinii autorów badania Interheart czynniki psychospołeczne mają istotne znaczenie dla wystąpienia zawału serca i mogą być odpowiedzialne za około 8-16% ryzyka zawału serca w populacji ogólnej. W analizie wieloczynnikowej potwierdzono, że czynniki psychospołeczne mają podobne znaczenie dla ryzyka zawału serca jak nadciśnienie tętnicze i otyłość brzuszna. W opinii autorów modyfikacja czynników psychospołecznych może mieć istotne znaczenie w strategii prewencji zawału serca.

Profil psychologiczny może odgrywać istotną rolę u osób z zespołem X. W European Heart Journal opublikowano wyniki oryginalnej pracy, w której Asbury i wsp. porównywali profil psychologiczny grupy kobiet z zespołem X (dławica piersiowa i zmiany o typie niedokrwienia w EKG przy prawidłowych naczyniach wieńcowych) z grupą z chorobą wieńcową (Asbury EA i wsp. Distinct psychological differences between women with coronary hart disease and cardiac syndrome X. Eur Heart J 2004;25:1695). Jedną z podstawowych różnic pomiędzy tymi grupami był wyższy poziom lęku w grupie kobiet z zespołem X. W komentarzu do omawianej pracy, Stuart D. Rosen przedstawia wnioski z innych badań dotyczących tego zagadnienia (Rosen SA. Hearts and minds: psychological factors and the chest pain of cardiac syndrome X. Eur Heart J 2004;25:1672). Wynika z nich, że objawy zespołu X występują częściej u osób introwertycznych, w szczególności z problemami rodzinnymi lub socjalnymi. Pacjenci z zespołem X częściej niż inni skarżą się na wyczerpanie i mają skłonność do somatyzowania objawów. W jednej z przytaczanych prac przez autora komentarza wyjściowo, aż u 61% osób z zespołem X rozpoznawano zaburzenia psychiczne. Po ponad 11 latach ten odsetek wynosił 49%. W porównaniu z grupą kontrolną, składającą się z osób z chorobą wieńcową, częstość zaburzeń psychicznych u pacjentów z zespołem X była znamiennie wyższa, a wśród rozpoznań dominowały zespoły lękowe (najczęściej zaburzenia paniczne). W ostatniej części komentarza Rosen przytacza dowody podważające powszechną swego czasu hipotezę o zależności przyczynowo-skutkowej pomiędzy poziomem estrogenów a zespołem X. Patogeneza tej jednostki chorobowej wciąż pozostaje niejasna, a wyniki farmakoterapii niezadowalające. Jedno jest pewne – wprawdzie z zespołem X jest trudno żyć, ale można żyć. Ta ostatnia prawda, jeśli dotrze do świadomości pacjentek z zespołem X może mieć moc terapeutyczną.

Zalecanym aktualnie sposobem uzyskania reperfuzji w świeżym zawale serca jest pierwotna angioplastyka wieńcowa (PCI). Ograniczona dostępność pracowni hemodynamicznych powoduje jednak, że większość chorych otrzymuje leczenie trombolityczne, które stosunkowo często okazuje się nieskuteczne i wiąże się z istotnym odsetkiem reokluzji. Mimo to, ze względu na dużą liczbę powikłań, w aktualnych wskazówkach nie zaleca się rutynowego wykonywania angioplastyki bezpośrednio lub w ciągu kilku godzin po trombolizie u wszystkich chorych. Podstawę zaleceń stanowią jednak wyniki starszych badań, prowadzonych przed erą stentów i nowych leków przeciwpłytkowych. Dlatego też celem opublikowanego w czasopiśmie Lancet badania GRACIA-1 było sprawdzenie czy rutynowa wczesna interwencja inwazyjna (do 24 godzin od trombolizy) ma przewagę nad postępowaniem zachowawczym u pacjentów z zawałem z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (Fernandez-Aviles F i wsp. Routine invasive strategy within 24 hours of thrombolysis versus ischaemia-guided conservative approach for acute myocardial infarction with ST-segment elevation (GRACIA-1): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1045). Do badania włączono 500 chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem ST leczonych rekombinowanym aktywatorem plazminogenu. Następnie chorych randomizowano do grupy poddanej rutynowej angiografii i w razie wskazań wykonywano PCI lub do grupy, w której odpowiednie działania rewaskularyzacyjne podejmowano w przypadku utrzymującego się lub nawracającego niedokrwienia. Podstawowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów, ponownych zawałów i rewaskularyzacji w czasie 12 miesięcy. W grupie leczenia inwazyjnego u 80% chorych do tętnicy pozawałowej implantowano stent, a u 2% wykonano operację CABG. W trzech przypadkach (1%) implantowano stent do tętnicy innej niż dozawałowa, a 16% chorych po koronarografii pozostawiono bez interwencji. Rewaskularyzacja w grupie leczonej zachowawczo była konieczna u prawie 20% chorych. W obserwacji rocznej w grupie leczonej inwazyjnie w porównaniu do grupy leczonej zachowawczo, istotnie rzadziej występował podstawowy punkt końcowy (9% vs 21 %, wskaźnik ryzyka 0.44, P=0.0008). Krótszy był także czas hospitalizacji. Pomiędzy grupami nie było różnic w liczbie istotnych krwawień, liczbie powikłań naczyniowych oraz liczbie zdarzeń sercowych w czasie 30-dniowej obserwacji. Zdaniem autorów pracy, u leczonych trombolitycznie chorych ze STEMI nowoczesne rutynowe postępowanie inwazyjne jest bezpieczne i może mieć przewagę nad leczeniem zachowawczym.

W komentarzu do badania GRACIA-1 Freek Verheugt przychyla się do zdania, że aktualnie leczenie inwazyjne po fibrynolizie ma przewagę nad fibrynolizą i dalszym postępowaniem opartym na ocenie utrzymywania się niedokrwienia w testach nieinwazyjnych (Verheugt FWA. Lyse now, stent later: the grace of GRACIA. Lancet 2004;364:1014). Średni czas od fibrynolizy do efektywnego PCI w badaniu GRACIA-1 wyniósł 17 godzin, co umożliwia transport chorych do ośrodka wykonującego zabiegi. Zdaniem autora na odpowiedź na pytanie, czy podejście przyjęte w GRACIA-1 jest równie skuteczne jak pierwotna angioplastyka należy poczekać do zakończenia badania GRACIA-2.

W Journal American Medical Association (JAMA) opublikowano wyniki fazy Z próby „A to Z”, do chwili obecnej największego badania oceniającego skuteczność agresywnej terapii statynami w ostrych zespołach wieńcowych (de Lemos JA i wsp. Early intensive vs in delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1307). Badacze „A to Z” randomizowali 4500 chorych z ACS do grup otrzymujących simwastatynę w dawce początkowo 40 mg a następnie 80 mg (grupa 40/80) lub placebo a następnie simwastatynę w dawce po 20 mg. Agresywne leczenie statynami nie spowodowało istotnego ograniczenia występowania złożonego punktu końcowego (bezwzględna redukcja ryzyka 2.8%, wskaźnik ryzyka 0.89 [95% przedział ufności 0.76-1.04], P=0.14); jednocześnie odnotowano dużą liczbę przypadków miopatii (1 przypadek miopatii w przeliczeniu na każdych 3 chorych ochronionych za pomocą statyny). Nie takich wyników spodziewali się twórcy badania, zwłaszcza po ogłoszeniu wyników badania MIRACL PROVE-IT. W komentarzu na łamach tego samego numeru JAMA, Steven Nissen przytacza wyniki MlRACL, w którym przy zbliżonej redukcji poziomu cholesterolu LDL, stosowanie wysokich dawek atorwastatyny pozwoliło uzyskać 16% redukcję występowania punktów końcowych (Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1365). W PROVE-IT wysoka dawka atorwastatyny okazała się skuteczniejsza od prawastatyny w umiarkowanej dawce, przy stosunkowo małej redukcji poziomu cholesterolu LDL. Łącznie wyniki MlRACL, PROVE-IT i „A to Z” dowodzą, że korzystnego działania statyn w ostrych zespołach wieńcowych nie można przewidzieć na podstawie zmian stężenia cholesterolu LDL. Obserwacje te mają jeszcze większe znaczenie w przypadku preparatów innych niż statyny, nie posiadających działania przeciwzapalnego (takich jak ezetimib), których skuteczności w obniżaniu liczby zdarzeń wieńcowych nie można zakładać bez przeprowadzenia odpowiednich badań klinicznych. Nissen komentuje również wysoką częstość występowania miopatii (0.4%). Przypomina, że nie jest ona zaskakująca, bowiem w metaanalizie badań z użyciem wysokiej dawki simwastatyny (80 mg) wynosiła ona 0.6%. W niepublikowanych badaniach nad dawką 160 mg częstość objawów mięśniowych wynosiła 5.7%. Dawka 80 mg simwastatyny jest zarejestrowana przez Food and Drug Administration (FDA), jednak w 2002 roku FDA zaleciła, aby w informacji o leku zawrzeć ostrzeżenie o niebezpieczeństwie jej stosowania łącznie z lekami hamującymi cytochrom P450 3A4 (główny szlak eliminacji simwastatyny). Zdaniem Nissena wyniki „A to Z” nie stanowią wystarczającego powodu do wycofania ze sprzedaży 80 mg dawki simwastatyny, należy ją jednak stosować z ostrożnością zwłaszcza, że mamy do dyspozycji inne skuteczne preparaty.

Coraz więcej obserwacji epidemiologicznych i danych klinicznie jednoznacznie wskazuje, że niewydolność nerek stanowi niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Obecność niewydolności nerek ma istotny wpływ na rokowanie chorych z niewydolnością serca. Wiadomo, że schyłkowa niewydolność nerek (przesączanie kłebuszkowe – GFR poniżej 10 mI/min/1,73m2 powierzchni ciała) jest jednym z najistotniejszych czynników ryzyka po zawale serca. Mniej wiadomo na temat wpływu łagodniejszych postaci dysfunkcji nerek na rokowanie chorych po zawale. Celem badania opublikowanego w New England Journal ot Medicine była ocena występowania i wpływu przewlekłej dysfunkcji nerek, ze stężeniem kreatyniny nie przekraczającym 2.5 mg/dl, na rokowanie po przebytym zawale serca (Anavekar NS i wsp. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285). Grupę badaną stanowili chorzy uczestniczący w badaniu Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) (n=14 527). Ryzyko zgonu oraz ryzyka wystąpienia łącznie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ponownego zawału serca, niewydolności serca, udaru czy nagłego zatrzymania krążenia wymagającego resuscytacji krażeniowo-oddechowej rosło wraz z zaawansowaniem dysfunkcji nerek (zależnie od GFR). W trzyletniej obserwacji śmiertelność wynosiła około 14% w grupie z GFR >75 ml/min/1.73 m2, ok. 21% w grupie z GFR 60-75 ml/min/1.73 m2, ok. 29% w grupie z GFR 45-60 ml/min/1.73 m2 oraz ok. 46% w grupie z GFR

John Hirshfeld i Robert Wilensky w komentarzu redakcyjnym opublikowanym w Cleveland Clinic Journal of Medicine zastanawiają się czy rzeczywiście stenty powlekane wyeliminują zjawisko restenozy, a przede wszystkim na ile zmienią dotychczasową praktykę kliniczną (Hirshfeld JW, Wilensky RL. Drug-eluting stents are here – now what? Implications for clinical practice and health care costs. Clev Clin J Med 2004;71:825). Zdaniem autorów stenty powlekane lekiem, mimo że pozwalają na ograniczenie zjawiska restenozy, nie eliminują go całkowicie. Niepowodzenie zabiegu (na skutek restenozy w stencie lub innych przyczyn) szacuje się na około 5-8%. Restenoza częściej, jak pokazują badania, u osób z cukrzycą oraz u tych, u których wykonuje się stentowanie naczyń małego kalibru. Niezwykle istotny jest aspekt ekonomiczny zabiegu. Stenty powlekane lekiem kosztują obecnie w U.S.A. około 3200 USD i są trzykrotnie droższe od stentów zwykłych. Należy się zatem liczyć ze wzrostem wydatków na leczenie mimo, że ograniczenie zjawiska restenozy i liczby zabiegów chirurgicznej rewaskularyzacji mogą przynieść pewne oszczędności. Autorzy komentarza podkreślają, że wprowadzenie stentów powlekanych zmienia relacje ilościowe na korzyść PCI w stosunku do CABG. W erze stentów powlekanych znacznie śmielej chorzy są kwalifikowani do PCI niż do CABG. Tendencję taką można już zaobserwować nawet w Polsce, gdzie liczba chorych, u których implantowane są stenty pokrywane nie przekracza 5% ogółu zabiegów z implantacją stentów.

Jedną z cech charakterystycznych dla nadciśnienia tętniczego jest zmniejszenie rezerwy wieńcowej, będące najprawdopodobniej skutkiem przebudowy ścian naczyń. Niels Buus i wsp. w artykule opublikowanym w październikowym numerze Hypertension porównali zachowanie rezerwy wieńcowej w grupie 30 nieleczonych dotychczas pacjentów z istotnym nadciśnieniem tętniczym, randomizowanych do grup otrzymujących peryndopryl (4-8 mg/dobę) lub atenolol (50-100 mg/dobę) (Buus NH i wsp. Myocardial perfusion during long-term angiotensin-converting enzyme inhibition or -blockade in patients with essential hypertension. Hypertension 2004;44:465). Dawkę leku oraz w razie potrzeby kolejne leki hipotensyjne dobierano celem uzyskania rozkurczowego ciśnienia tętniczego ≤ 90 mm Hg. W efekcie uzyskano podobne obniżenie wartości ciśnienia tętniczego w obu grupach chorych w obserwacji odległej. Po roku stosowania leków oceniano parametry echokardiograficzne, perfuzję mięśnia sercowego w spoczynku i po podaniu dipyridamolu (techniką PET) oraz strukturę tętniczek oporowych (biopsja mięśni pośladkowych). Uzyskane wyniki pracy wykazały, że stosowanie peryndoprylu redukuje masę LV o 14% (p<0.01), oporność naczyń obwodowych o 12% (p<0.01) oraz stosunek grubości warstwy mięśniowej naczyń do ich światła o 16% (p<0.05). Atenolol nie przynosił takiego efektu. Co więcej, u osób przyjmujących ten preparat, w warunkach hyperemii spowodowanej podaniem dipyridamolu, wykazano istotną redukcję perfuzji mięśnia serca, mierzoną techniką PET. Rezerwa wieńcowa w grupie peryndoprylu była istotnie większa. Autorzy pracy konkludują, że blokada układu renina-angiotensyna podczas stosowania peryndoprylu u osób z nadciśnieniem tętniczym przynosi, w przeciwieństwie do beta-blokady atenololem, zwiększenie rezerwy wieńcowej i wpływa korzystnie na stan mikrokrążenia. Interesujący byłby w tym zakresie wynik rywalizacji peryndoprylu z nową generacją beta-adrenolityków takich jak karwedilol czy nebiwolol.
prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski