Diabetologia – październik 2004

W październiku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Lau D.T., Nau D.P.: „Oral antihyperglycemic medication nonadherence and subsequent hospitalization among individuals with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 2149 – 2153.
2. Satoh N., Naruse M., Usui T., Tagami T., Suganami T., Yamada K., Kuzuya H., Shimatsu A., Ogawa Y.: „Leptin-to-adiponectin rAtio as a potential atherogenic index in obese type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 2004, 27, 2488 – 2490.
3. Lin E.H.B., Katon W., Rutter C., Simon G.E., Oliver M., Ciechanowski P., Ludman E.J., Bush T., Young B.: „Relationship of depression and diabetes self-care, medication adherence, and preventive care”, Diabetes Care, 2004, 27, 2154 – 2160.
4. Kumari M., Head J., Marmot M.: „Prospective Study of Social and Other Risk Factors for Incidence of type 2 diabetes in the Whitehall II Study”, Arch Intern Med., 2004, 164, 1873 – 1880.
5. Boden G., Laakso M.: „Lipids and glucose in type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 2253 – 2259.
6. Beatt K.J., Morgan K.P., Kapur A.: „Revascularisation in diabetics with multivessel coronary artery disease”, Heart, 2004, 90, 999 – 1002.
7. Timmer J.R., Van der Horst I.C.C., Ottervanger J.P., Heriques J.P.S., Hoorntje J.C.A., Boer M.J., Suryapranata H., Zijlstra F.: „Prognostic value of admission glucose in non – diabetic patients with myocardial infraction”, American Heart Journal, 2004, 148, 399 – 404.
8. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N.: „Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: The European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk”, Annales of Internal Medicine, 2004, 141, 414 – 420.
9. Selvin E., Morinopoulos S., Berkenblit G., Rami T., Brancati F.L., Powe N.R., Golden S.H.:”Meta – analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus”,American Colege of Pysicians, 2004, 141, 421 – 443.

Ad.1. Aby uzyskać dobre wyrównanie metaboliczne u chorego cierpiącego z powodu
cukrzycy rozpoczynamy od adekwatnej diety i wysiłku fizycznego, a następnie przechodzimy do terapii lekami doustnymi lub insuliną. Autorzy Lau D.T., Nau D.P. w pracy pt.: „Oral antihyperglycemic medication nonadherence and subsequent hospitalization among individuals with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 2149 – 2153 za cel postawili sobie analizę zależności pomiędzy przestrzeganiem zaleceń (adherence) dotyczących stosowania doustnych leków hipoglikemizujących, a ryzykiem hospitalizacji u osób z cukrzycą typu 2. W dotychczasowych badaniach odsetek osób z cukrzycą, które nie stosowały się do zaleceń dotyczących przyjmowania doustnych leków hipoglikemizujących wynosił od 9% do ponad 80% (zależnie od badanej populacji oraz stosowanych wskaźników adherence). Autorzy przeanalizowali dane medyczne i farmaceutyczne dotyczące chorych na cukrzycę typu 2, którzy w leczeniu otrzymywali doustne leki hipoglikemizujące. Wykładnikiem stosowania się do zaleceń dotyczących farmakoterapii był wskaźnik MPR (medication possession ratio), odzwierciedlający odsetek dni w ocenianym okresie, w których badana osoba zażywała przepisane leki. Autorzy piszą, że MPR < 80% świadczył o niewłaściwym stosowaniu leku. W 2001 roku, odsetek osób, które nie przestrzegały zaleceń wynosił 28,9% w przypadku leków hipoglikemizujących oraz 18,8% i 26,9%, odpowiednio w przypadku leków obniżających ciśnienie tętnicze i poziom lipidów. W przypadku leków hipoglikemizujących stwierdzono związek pomiędzy MPR < 80% w 2000 roku a ryzykiem hospitalizacji w 2001 roku (iloraz szans 2,53; 95%, przedział ufności 1,38 – 4,64). Analogicznej zależności nie potwierdzono w przypadku pozostałych grup leków. Tak więc u chorych na cukrzycę typu 2 nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących doustnych leków hipoglikemizujących skutkuje zwiększeniem ryzyka hospitalizacji w roku następnym.

Jak wynika z przeprowadzonych badań nawet do 30% chorych nie stosuje się do zaleceń lekarskich i nie zażywa adekwatnych dawek leków hipoglikemizujących.
Autorzy stwierdzają w dyskusji, że każdy wzrost o 10% stosowania się do zaleceń lekarskich skutkuje obniżeniem HbA1c o blisko 0,5%. Skutkuje to spadkiem ryzyka wystąpienia późnych powikłań cukrzycy o prawie 10%.
Autorzy wykazali poza tym odwrotnie proporcjonalną zależność pomiędzy stosowaniem się do zaleceń lekarskich a ryzykiem hospitalizacji. Okazuje się, że stosowanie się do zaleceń powoduje blisko 3 – krotne zmniejszenie ryzyka hospitalizacji.

To bardzo ciekawe informacje. Wynika z nich jasno, dla obniżenie kosztów funkcjonowania opieki zdrowotnej istotnie jest działanie promujące wzrost skuteczności stosowania się do zaleceń lekarskich. Przyczynia się to do istotnego obniżenia ryzyka hospitalizacji, a co za tym idzie i do obniżenia kosztów z tym związanych.

Ad.2. Otyłości towarzyszy większa częstość występowania cukrzycy, nadciśnienia tętniczego oraz dyslipidemii niż w populacji ogólnej. Występowanie tych schorzeń prowadzi do przyspieszonej progresji zmian miażdżycowych. Z drugiej strony wykazano, że tkanka tłuszczowa jest ważnym narządem wewnętrznego wydzielania. Tkanka tłuszczowa syntetyzuje wiele biologicznie aktywnych związków zwanych adipocytokinami. Leptyna i adiponektyna, dwie najbardziej znane substancje biologicznie czynne wydzielane przez tkankę tłuszczową, regulują łaknienie, zawiadują procesami metabolizmu kwasów tłuszczowych, zużyciem energii, a także wpływają na remodeling naczyń i tworzenie neointimy. Udowodniono u otyłych, że poziom leptyny jest podwyższony. Zwiększony poziom leptyny związany jest z rozwojem powikłań naczyniowych. Adiponektyna z kolei pełni rolę ochronną.

Autorzy Satoh N., Naruse M., Usui T., Tagami T., Suganami T., Yamada K., Kuzuya H., Shimatsu A., Ogawa Y. w pracy pt. w pracy pt.: „:Leptin-to-adiponectin ratio as a potential atherogenic index in obese type 2 diabetic patients” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 2488 – 2490 zaproponowali wykorzystanie współczynnika poziomu leptyny do adiponektyny (wskaźnik leptyna/adiponektyna) jako markera aterogenności u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2. W badanej przez nich grupie 158 chorych na cukrzycę, podgrupa chorych z otyłością (BMI>25,0kg/m2) liczyła 60 osób. Wskaźnikiem zmian miażdżycowych w cytowanym badaniu była prędkość fali tętna rejestrowana w tętnicach obwodowych (PWV). Autorzy pracy udowodnili, że dla chorych z otyłością, PWV koreluje dodatnio ze wskaźnikiem leptyna/adiponektyna (r=0,308, p=0,0182), podczas gdy takiej korelacji nie znaleziono dla tych substancji analizowanych osobno. Zdaniem autorów wskaźnik leptyna/adiponektyna może być zatem uznany za marker aterogenności u osób z cukrzycą.

Przedstawiona praca jest pierwszą, w której wykazano, że stosunek leptyna/adiponektyna lepiej koreluje z prędkością fali tętna niż leptyna czy adiponektyna osobno. Ponieważ zmiany miażdżycowe w naczyniach dobrze korelują ze sztywnością naczyń, wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że współczynnik leptyna/adiponektyna jest dobrym współczynnikiem u otyłych z cukrzycą typu 2. Brak zależności pomiędzy tym współczynnikiem a prędkością fali tętna u osób szczupłych sugeruje, że u tych osób inne czynniki odgrywają istotną rolę w patogenezie zmian miażdżycowych.

Autorzy znaleźli nowy współczynnik umożliwiający szybką odpowiedź na pytanie dotyczące zaawansowania zmian miażdżycowych. Badanie to oczywiście musi być przeprowadzone także przez inny zespół naukowców na większej grupie badanej. Tym niemniej już uzyskane wyniki badań pozwalają nam na zastanawianie się nad ogromną rolą adipocytokin.

Ad.3. WHO publikuje dane, w których informuje nas, że na cukrzycę choruje obecnie na świecie 170 mln osób. Co gorsze WHO przewiduje, że do 2030 roku ilość ta ulegnie podwojeniu. Rozwijające się późne powikłania cukrzycy są głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności. Optymalne postępowanie w cukrzycy to oczywiście nauczenie stosowania się do zaleceń dietetycznych oraz regularnych ćwiczeń fizycznych oraz regularna kontrola glikemii, ciśnienia tętniczego krwi, zaburzeń lipidowych i innych. Dobrą kontrolę glikemii chorzy uzyskują poprzez stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny. Z drugiej strony wykazano, że depresja u chorych na cukrzycę występuje dwa razy częściej niż u osób w tym samym wieku, a nie cierpiących z powodu tej choroby. Badania epidemiologiczne wykazują, że depresja sprzyja pogorszonej kontroli metabolicznej cukrzycy. Jak jednak podkreślają autorzy publikacji na łamach Diabetes Care, w dotychczasowych pracach oceniano wyselekcjonowane grupy chorych i tylko wybrane aspekty opieki nad chorym z cukrzycą. Autorzy Lin E.H.B., Katon W., Rutter C., Simon G.E., Oliver M., Ciechanowski P., Ludman E.J., Bush T., Young B. w pracy pt.: „Relationship of depression and diabetes self-care, medication adherence, and preventive care” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 2154 – 2160 za cel postawili sobie ocenę zależności pomiędzy depresją a wyrównaniem cukrzycy.

W prezentowanym badaniu przekrojowym, które objęło 4463 chorych na cukrzycę z okolic Seattle, na podstawie informacji z baz danych i kwestionariusza zdrowotnego oceniano zależność pomiędzy leczeniem cukrzycy, a depresją. Średni wiek badanych wynosił 63,3 roku, a średni poziom HbA1c 7,8%. Depresję na podstawie kwestionariusza rozpoznano u 12% osób. Jej obecność wpłynęła niekorzystnie na stopień zachowań prozdrowotnych u chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami bez depresji. Depresja związana była z ograniczonym spożyciem warzyw i owoców (21,2% vs 32,4% ), zwiększonym spożyciem tłuszczów (15,5% vs 11,9%) oraz mniejszą aktywnością fizyczną (1 lub mniej sesji ćwiczeń fizycznych w tygodniu: 62,1% badanych z depresją vs 45,8% bez depresji). Oszacowano, że uczestnicy badania nie przyjmowali prawidłowo leków hipoglikemizujących przez 64,7 dni (19,5%) w roku. W przypadku chorych z depresją liczba ta wynosiła 80 dni (24,5% roku). Osoby z depresją rzadziej przestrzegały schematów stosowania leków hipotensyjnych i hipoglikemizujących.
We wnioskach autorzy podkreślają, że depresja rodzi problemy związane przede wszystkim z niekorzystnymi zachowaniami pacjentów (brak stosowania się do zaleceń odnośnie wysiłku fizycznego, diety, przestrzegania przyjmowania leków).

Autorzy przebadali dużą grupę chorych dlatego wyniki ich badań wydają się bardzo wiarygodne. Autorzy określili precyzyjnie czynniki które sprzyjają rozwojowi depresji u chorych na cukrzycę. Należy podkreśli, że większość spośród wymienionych czynników jest modyfikowalna (określona dieta, aktywność fizyczna). Z przeprowadzonych badań jasno wynika, że istnieją przynajmniej przesłanki do stwierdzenia, że zachowania prozdrowotne zmniejszają ryzyko rozwoju depresji. Tak więc zachowania prozdrowotne mogą przynajmniej w części przypadków ochronić chorego przed rozwojem depresji i pogorszeniem wyrównania cukrzycy.

Ad.4. Od niedawna wiadomo, że czynnikami ryzyka choroby wieńcowej (CAD) są czynniki psychospołeczne: depresja, wykonywanie zawodu przez osoby z niskim statusem społecznym czy niewystarczające wsparcie społeczne. Mniej jest danych na temat zależności pomiędzy występowaniem cukrzycy typu 2 a uwarunkowaniami społecznymi. Autorzy Kumari M., Head J., Marmot M. w pracy pt.: „Prospective Study of Social and Other Risk Factors for Incidence of type 2 diabetes in the Whitehall II Study” opublikowanej w Arch Intern Med., 2004, 164, 1873 – 1880 za cel postawili sobie przebadanie związku pomiędzy czynnikami psychospołecznymi, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Autorzy przeprowadzili ocenę częstości występowania cukrzycy u 10308 osób w wieku 35 – 55 lat w okresie 1985 – 1998 (faza 1), a następnie powtórzyli badanie w roku 1989 (faza 2), 1992 – 1993 (faza 3), 1994 9faza 4) i w latach 1997 – 1999 (faza 5). Test tolerancji glukozy przeprowadzono w fazie 3 i 5. Badanie wykazało, że wykonywanie zawodu przez osoby o niższym statusie społecznym wiąże się z częstszym występowaniem cukrzycy (dla mężczyzn OR 2,9; 95% CI, 1.9 – 4.4; dla kobiet: OR 1,7; 95% CI, 0,8 – 3,7). Niższy status kojarzy się z występowaniem klasycznych czynników ryzyka cukrzycy (BMI, styl życia), jednak u mężczyzn zależność ta nie wyjaśniała w pełni zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy. Wskazuje to na istnienie dodatkowych czynników łączących niski status społeczny z cukrzycą. Wśród badanych uwarunkowań psychospołecznych związek taki wykazały: brak równowagi relacji „wysiłek nagroda” oraz objawy depresji. Zdaniem autorów omawiana praca po raz pierwszy wykazała związek ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 z pozycja społeczną (u mężczyzn częściowo niezależny od klasycznych czynników ryzyka).

Ta ciekawa praca daje nam wiele do myślenia. Osoby o niskim statusie społecznym znamiennie częściej zapadają na cukrzycę typu 2.
Pragnę podkreślić, że gdyby przed lekturą pracy ktoś zadał mi pytanie, co sądzę na postawione przez autorów pytanie, odpowiedziałbym dokładnie tak jak brzmi wniosek pracy. Uważam, że autorzy badania zdołali udowodnić taką zależność. Z tego właśnie powodu praca jest warta rozpropagowania. Należy stwierdzić, że niskie kwalifikacje, a co za tym idzie niskie stanowisko społeczne wiąże się z większym występowaniem cukrzycy typu 2. Stanowi to ogromne obciążenie dla społeczeństwa. Pozostanie do rozstrzygnięcia, jak społeczeństwo ma to rozwiązać?

Ad.5. Pomimo, prowadzonych przez wiele dziesięcioleci, intensywnych badań, nad patogenetycznymi mechanizmami odpowiedzialnymi za rozwój zaburzeń metabolicznych towarzyszących cukrzycy zagadnienie to pozostaje nierozwiązane. Podwyższone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych odgrywa kluczową rolę w rozwoju cukrzycy typu 2 poprzez istotny wpływ na rozwój insulinooporności. Cukrzyca typu 2 rozwija się ponieważ komórki beta trzustki nie syntetyzują odpowiedniej ilości insuliny aby skompensować insulinooporność. Istnieją ścisłe powiązania pomiędzy cukrzycą typu 2 a zaburzeniami lipidowymi (wzrostem ilości małych gęstych LDL, podwyższeniem stężenia triglicerydów oraz obniżeniem HDL). Oba czynniki (cukrzyca i dyslipidemia) zwiększają ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych.

Autorzy Boden G., Laakso M. w pracy pt.: „Lipids and glucose in type 2 diabetes” opublikwoanej w Diabetes Care, 2004, 27, 2253 – 2259 za cel postawili sobie omówienie powiązań pomiędzy zaburzeniami lipidowymi a rozwojem cukrzycy. Adipocyty wchłaniają i magazynują duże ilości wolnych kwasów tłuszczowych. U ludzi występują dwa główne typy adipocytów. Są to adipocyty podskórne (80-90%) oraz adipocyty trzewne ( 10%). W czasie głodzenia organizmu uwalniane wolne kwasy tłuszczowe z tkanek są źródłem energii. Ale jeżeli poziom FFA jest podwyższony dłużej niż przez okres kilku godzin to obserwujemy narastanie insulinooporności. Indukowana przez FFA insulinooporność wywiera bardzo korzystny wpływ chroniący glukozę przed zużyciem jej przez tkanki inne niż istotne dla życia tkanki takie jak ośrodkowy układ nerwowy. W przeciwieństwie do korzyści jakie płyną z kumulacji tłuszczu w czasie głodzenia , w czasie stałego nadmiaru energii FFA prowadzą do wzrostu insulinooporności, w momencie kiedy to jest niepotrzebne. W tej sytuacji stężenie glukozy pozostaje prawidłowe tak długo jak długo podstawowe i poposiłkowe wydzielanie insuliny jest wystarczające dla kompensacji insulinooporności. Miejsce w ograniźmie gdzie podwyższone stężenie FFA prowadzi do wzrostu insulinooporności to głównie mięśnie szkieletowe. W mięśniach tych działanie insuliny jest niezbędne dla wchłaniania glukozy. Uwalnianie FFA z przeładowanych tłuszczem komórek zaburza cykl Randla. Randl w 1963 roku wysunął hipotez, iż pobór glukozy przez mięśnie jest zredukowany kiedy zapotrzebowanie tkanek w energię jest pokrywane z oksydowanych FFA. Oksydowane FFA zmniejszają utlenianie glukozy oraz zwiększają poziom cytrynianów w komórkach. Wzrost poziomu cytrynianów prowadzi do zmniejszania glikolizy oraz do zmniejszenia absorpcji glukozy.Badania tylko częściowo potwierdziły hipotezę Randla. W chwili obecnej wiadomo, że FFA wpływają na insulinooporność mięśni na poziomie transportera glukozowego pobudzanego insuliną (hamując sygnał insulinowy).

W badaniach przeprowadzonych u kobiet i mężczyzn bez cukrzycy wykazano, że insulinooporność rozwija się 2 – 4 godzin po wzroście stężenia FFA, zaś jej ustąpienie trwa mniej więcej tyle samo czasu. Opóźnienie to powoduje, że FFA podwyższają stężenie triglicerydów w komórkach mięśniowych u zdrowych. Wzrost wewnętrzmięśniowych triglicerydów występuje kilka godzin po wzroście stężenia FFA i współistnieje z insulinoopornością. Wydaje się, że przyczyną insulinooporności nie jest bezpośredni wzrost stężenia tłuszczu w miocytach, ale kumulacja innych metabolitów takich jak np. DAG. DAG jest aktywatorem PKC. U zdrowych wzrostowi aktywności DAG towarzyszy wzrost aktywności PKC. PKC jest enzymem, który nasila fosforylację serynę na receptorze insulinowym i IRS – 1. Fosforylacja seryny na IRS – 1 prowadzi do zaburzenia fosforylacji tyrozyny na IRS – 1 i w konsekwencji prowadzi to do narastania insulinooporności.
Wzrostowi DAG towarzyszy również wzrost aktywności czynnika jądrowego NF – kb. Czynnik ten odgrywa znaczącą rolę w patogenezie choroby wieńcowej, w chorobie naczyń u otyłych i u osób z cukrzycą typu 2. Obniżenie stężenia FFA prowadzi do zmniejszenia NF – kb i do wzrostu insulinowrażliwości.
Wzrost stresu oksydacyjnego prowadzi również do aktywacji PKC i do wzrostu NF – kb. FFA wpływają również na wątrobę zwiększając syntezę glukozy. Główna rola insuliny w wątrobie to kontrola syntezy glukozy. Insulina hamuje w ciągu 1 – 2 godzin syntezę glukozy w wątrobie poprzez zahamowanie glikogenolizy. FFA nasilają również insulinooporność poprzez zniesienie hamującego działania insuliny na glikogenolizę.
Insulina powoduje wyłapywanie FFA poprzez wątrobę oraz nasila syntezę triglicerydów. W czasie insulinooporności stężenie FFA pozostaje podwyższone. Wzrost ilości tłuszczu trzewnego prowadzi do insulinooporności bez udziału FFA.
Tkanka tłuszczowa jest źródłem wielu mediatorów zapalnych takich jak: TNF a, interleukina – 6, rezystyna, leptyna i adiponektyna. Rola tych cytokin w patogenezie insulinooporności jest obecnie badana. Spośród wszystkich adypocytokin tylko adiponektyna wydaje się wpływać na insulinowrażliwość. Adiponektyna jest syntetyzowana w adipocytach. Powoduje ona oksydację kw. tłuszczowych, zmniejsza stężenie triglicerydów oraz poprawia metabolizm glukozy poprzez zwiększenie insulinowrażliwości. Adiponektyna koreluje ujemnie z insulinoopornością. Poziom adiponektyny koreluje ujemnie z zawartością tłuszczy w organizmie i z poziomem insuliny, zaś dodatnio z pobudzanym przez insulinę poborem glukozy. Zaburzenia wydzielania adiponektyny u otyłych mogą prowadzić do insulinooporności i do rozwoju cukrzycy typu 2. Mechanizm obniżonego stężenia adiponektyny u otyłych nie jest jasny. Stężenie adiponektyny jest obniżane poprzez insulinę i TNF – a, Tak więc hiperinsulinemia i TNF – a mogą prowadzić do obniżenia stężenia adiponektyny. Wydaje się również, że tkanka tłuszczowa syntetyzuje nieznaną substancję która destabilizuje mRNA adiponektyny. Insulinooporność wątrobowa prowadzi do nadmiernej produkcji glukozy, zaś insulinooporność w mięśniach do braku utylizacji glukozy. Ponieważ FFA wywołują insulinooporność w wątrobie i w mięśniach, wszystkie osoby z nadwagą lub otyłością, które w większości mają podwyższone stężenie FFA, prawdopodobnie mają również podwyższone stężenie glukozy. W badaniu NHANES III wykazano, że 23% osób z nadwagą lub otyłością ma nieprawidłowe stężenie glukozy w osoczu na czczo lub zaburzoną tolerancje glukozy. W badaniu tym za prawidłowe przyjęto stężenie < 110mg/dl. Obecnie mówi się o wartości patologicznej > 100mg/dl. Rośnie w ten sposób liczba otyłych z zaburzoną tolerancją glukozy. Pojawia się zatem pytanie, dlaczego wiele osób otyłych, z insulinoopornością nigdy nie rozwinie cukrzycy. U otyłych z prawidłową czynnością komórek beta FFA pobudzają wydzielanie insuliny i kompensują insulinooporność. Wzrost stężenia FFA pobudza wydzielanie insuliny. Utrzymujący się dłużej wzrost stężenia FFA potencjalizuje pobudzający wpływ glukozy na uwalnianie insuliny u zdrowych. Tym niemniej długotrwałe utrzymywanie się podwyższonego stężenia FFA u otyłych (z lub bez cukrzycy) zmniejsza wydzielanie insuliny o 30 – 50%. U krewnych pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę typu 2 FFA nie kompensuje w pełni insulinooporności wzrostem wydzielania insuliny. Ten defekt FFA w wydzielaniu insuliny wykazano u chorych z IGT i z cukrzycą typu 2.

Obserwacje te sugerują, że otyli, którzy rozwijają cukrzycę typu 2 mają genetyczne predyspozycje do rozwoju niewydolności komórek b. Hipoteza ta jest jednocześnie potwierdzona przez fakt, że chorzy ci mają defekt wydzielania insuliny na bodziec zarówno FFA, jak i insuliny.Przewlekła ekspozycja na podwyższone stężenie FFA odgrywa kluczową rolę w rozwoju insulinooporności i cukrzycy typu 2. Modulacja w tej sytuacji poziomu FFA w zapobieganiu rozwojowi choroby jest bardzo atrakcyjną koncepcją. Kwas nikotynowy i jego analogi obniżają stężenie FFA. Zastosowanie tych związków jest jednak ograniczone, ponieważ po początkowym spadku stężenia FFA dochodzi do wzrostu FFA i do wzrostu insulinooporności. Z tego powodu rośnie zainteresowanie lekami, które aktywują PPAR – g. Receptory te po aktywacji jądrowych czynników transkrypcyjnych nasilają ekspresję wielu genów biorących udział w metabolizmie lipidów, gospodarki węglowodanowej, czynników zapalnych oraz napięcia naczyń. Tiazolidienodiony (TZD) w przeciwieństwie do analogów kwasu nikotynowego obniżają poziom FFA bez efektu odbicia. Swoistość wiązania TZD z PPAR – g koreluje dobrze z ich działaniem zwiększającym insulinowrażliwość. PPAR – g występują w dużej ilości w adipocytach i w mniejszej ilości w mięśniach i w wątrobie. Sugeruje to, że głównym miejscem działania TZD jest tkanka tłuszczowa. TZD biorą udział w rozwoju adipocytów i obniżeniu poziomu FFA. Dodatkowo TZD poprawiają insulinowrażliwość przez redystrybucję tłuszczu trzewnego do tkanki tłuszczowej podskórnej i podnoszą poziom adiponektyny. Roziglitazon i pioglitazon mają dobry profil bezpieczeństwa i dobrą tolerancję. W czasie ich stosowania rośnie ryzyko rozwoju obrzęków mogą nasilać lub prowadzić do niewydolności serca. Większe ryzyko występuje w czasie terapii złożonej z insuliną. FFA są naturalnymi ligandami dla PPAR – a. Występują głównie w wątrobie, w mięśniach, w nerkach i w sercu. Pobudzanie PPAR – a zwiększa ekspresję genów biorących udział w aktywacji FFA i lipoprotein. Aktywacja PPAR – a zmniejsza stężenie FFA i triglicerydów PPAR – g wywiera korzystny wpływ obniżając poziom FFA, zwiększając stężenie adiponektyny i prowadząc redystrybucję tłuszczu trzewnego do tkanki podskórnej. Agoniści PPAR – a obniża poziom FFA poprzez oksydację tłuszczu. Zastosowanie agonistów PPAR – a i g może obniżyć poziom FFA bardziej niż każdy z leków osobno.

Przedstawiając FFA jako główny czynnik biorący udział w patogenezie insulinooporności i cukrzycy typu 2 rodzą się nowe atrakcyjne możliwości terapeutyczne. W chwili obecnej trwają intensywne badania w tym względzie. Podsumowanie: W chwili obecnej uważa się, że przewlekle podwyższony poziom FFA bierze udział w patogenezie rozwoju cukrzycy. FFA nasila insulinooporność. Z drugiej strony nadmierna ilość energii jest kumulowana w tkance trzewnej i podskórnej. Niedobór adiponektyny nasila wzrost insulinooporności. W czasie insulinooporności hiperglikemii zapobiega wzrost poziomu insuliny. U osób z predyspozycjami genetycznymi do rozwoju cukrzycy, trzustka nie potrafi skompensować wzrostu stężenia glukozy i dochodzi do rozwoju cukrzycy.

Kluczowa rola jaką odgrywa FFA w rozwoju insulinooporności i cukrzycy typu 2 nakazuje myśleć o postępowaniu terapeutycznym mającym na celu obniżenie FFA. PPAR biorą udział w przemianie lipidów. Rozróżniamy dwa typy receptorów: PPAR a i PPAR g. PPAR g obniża FFA i poprawia insulinowrażliwość, natomiast PPAR a poprawiają istniejące zaburzenia lipidowe.
Zachęcam do lektury tego bardzo ciekawego doniesienia

Ad.6. Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych. Przynajmniej 60 – 80% osób ginie przedwcześnie z powodu ich rozwoju. Nie budzi już obecnie wątpliwości, że należy zrobić wszystko, aby nie dochodziło do rozwoju tych powikłań, a w momencie kiedy już do tego dojdzie należy zgodnie z obecnymi standardami intensywnie je leczyć. Autorzy Beatt K.J., Morgan K.P., Kapur A. w pracy poglądowej pt.: „Revascularisation in diabetics with multivessel coronary artery disease” opublikowanej w Heart, 2004, 90, 999 – 1002 przedstawiają dane dotyczące wyboru metody rewaskularyzacji u chorych na cukrzycę z wielonaczyniową chorobą wieńcową. Autorzy pracy przedstawiają wyniki badań porównujących metodę przezskórnego rozszerzania naczyń (PTCI) do metody używania bypasów (CABG). Autorzy wskazują, że tylko badanie BARI wykazało wyższość CABG nad PTCI. Należy przy tym wspomnieć, że przewaga CABG była widoczna tylko u 1/5 chorych, u których dokonano wszczepienia tętnicy piersiowej wewnętrznej do gałęzi przedniej zastępującej lewą tętnicę wieńcową.
W innych badaniach (CABRI, EAST, RITA, ERACI, GABI, ARTS, ERACL II) takiej wyższości nie wykazano. Tym niemniej częstość występowania restenoz po PTCI u chorych na cukrzycę było wyższe niż po CABG.

Postępy farmakoterapii, zastosowanie klopidogrelu, a zwłaszcza stentów uwalniających leki, pozwoliły bardzo znacznie ograniczyć występowanie procesu restenozy u chorych z cukrzycą poddawanych PTCI (w badaniu SIRIUS, w przypadku restenoz w naczyniach z 66,8% do 23,7%).
Czy wyniki leczenia metodą PTCI będą takie same jak CABG?

Odpowiedź na to pytanie ma przynieść brytyjsko – irlandzkie badanie CARDIA, zaplanowane specjalnie dla oceny skuteczności PTCI i CABG u chorych na cukrzycę.
Badanie CARDIA jest pierwszym prospektywnym badaniem, którego celem jest znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy PTCI w połączeniu ze stenstowaniem i abciximabem nie jest gorsze od CABG w rewaskularyzacji naczyń wieńcowych u chorych na cukrzycę. Pierwszorzędnymi punktami kończącym tego badania są : zgon , zawał nie zakończony zgonem lub jakiś incydent sercowo- naczyniowy w ciągu roku od przeprowadzenia leczenia. Badanie ma objąć 600 chorych zakwalifikowanych do PTCI lub CABG. Rekrutacja ma być zakończona w 2004 roku. Uzyskanie odpowiedzi na tak postawione pytanie jest bardzo istotne. Oczekujemy już na opublikowanie wyników tego badania.

Ad.7. Rokowanie u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego przebiegającym z uniesieniem odcinka ST (STEMI) w ostatnim okresie czasu uległo znamiennej poprawie. Główną przyczyną tego stanu rzeczy jest szybka poprawa perfuzji mięśnia sercowego poprzez stosowanie leczenia trombolitycznego, czy też pierwotnego PTCI. Poprawa rokowania nie dotyczy jednak w pełni chorych z cukrzycą wcześniej rozpoznaną, jak i z hiperglikemią rozpoznaną przy przyjęciu de novo.
Wzrost stężenia glukozy we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka zgonu w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego. Przyczyną wzrostu stężenia glukozy we krwi u osób nie cierpiących wcześniej z powodu cukrzycy, jak się wydaje jest z jednej strony istniejące wcześniej, a nie rozpoznane, zaburzenia tolerancji glukozy lub z drugiej strony stres.

Wiarygodnych informacji na temat rokowania u chorych ze STEMI bez rozpoznanej cukrzycy węglowodanową jest niewiele. Autorzy Timmer J.R., Van der Horst I.C.C., Ottervanger J.P., Heriques J.P.S., Hoorntje J.C.A., Boer M.J., Suryapranata H., Zijlstra F. W pracy pt.: „Prognostic value of admission glucose in non – diabetic patients with myocardial infraction” opublikowanej w American Heart Journal, 2004, 148, 399 – 404 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie jaki jest wpływ poziomu glikemii przy przyjęciu na długoterminowe rokowanie u chorych bez rozpoznanej cukrzycy, którzy z powodu STEMI byli leczeni trombolizą lub pierwotną angioplastyką wieńcową. Średnio 8 – letnią obserwacją (+/- 2 lata) objęto 365 kolejnych chorych ze STEMI . Zależnie od wyjściowego poziomu glikemii podzielono ich na 3 grupy (odpowiednio < 7,8 mmol/l; 7,8 do 11.0 mmol/l, > 11 mmol/l) W grupie z najniższymi poziomami glikemii (n=163) wskaźnik śmiertelności wynosił 19,9%, w grupie z pośrednimi wartościami glikemii (151 ) – 26,5%, zaś w grupie z glikemią > 11,0 mmol/l (n=42) osiągnął wartość 35,7% (p<0,05). Wyższe poziomy glukozy w surowicy przy przyjęciu były też związane z istotnie wyższymi poziomami enzymów wskaźnikowych (dehydrogeneza mleczanowa, LDL) oraz z obniżoną funkcją skurczową lewej komory (p<0,05). Analiza wieloczynnikowa wykazała, że niezależnymi czynnikami prognozowania długoterminowego były: > 1 klasa Killipa przy przyjęciu (OR2,9; p,0,001), wiek > 60 lat (OR 2,4; p=0,001), tromboliza w porównaniu do pierwotnej angioplastyki (OR 1,7; p=0,02), glikemia przy przyjęciu (OR , 1,4; p=0,04) i zawał ściany przedniej (OR, 1,6; p=0,03).
Autorzy pracy wykazali, ze u chorych bez cukrzycy przyjętych z powodu STEMI podwyższony poziom glukozy wiąże się z większą rozległością zawału oraz z większą śmiertelnością w porównaniu do chorych z prawidłowym poziomem glukozy przy przyjęciu.

Chorzy ze STEMI i nieprawidłową tolerancją glukozy mają większe ryzyko powikłań, w tym śmiertelnych włącznie. Z tego powodu należy u tych chorych natychmiast po przyjęciu intensywnie wyrównać zaburzenia węglowodanowe stosując, bądź insulinę, bądź inne leki hipoglikemizujące.
U chorych ze STEMI i z podwyższonym poziomem glukozy zależnym od stresu (wzrost poziomu katecholamin i kortyzolu) obserwujemy wzrost glikogenolizy i lipolizy oraz wzrost insulinooporności. Chorzy reprezentują grupę odpowiadających hiperglikemią na stres. Chorzy ci również częściej mieli większy wzrost ALAT i AspAT, większy rozmiar zawału, jak również większą frakcję wyrzutową. Wszystkie te parametry są znaczącymi czynnikami ryzyka powikłań śmiertelnych. U chorych tych szczególnie istotna jest podaż na wlewie glukozy z insuliną i potasem. Prowadzi to do zmiany źródła energii z kwasów tłuszczowych na glukozę.
Przedstawione wyniki badań bardzo ciekawe. Zachęcam do lektury oraz do wykorzystania przedstawionych wyników w praktyce.

Ad.8. Cukrzyca jest plagą początku XXI wieku. U chorych cierpiących z powodu tej choroby zwiększa się ryzyko pogorszenia jakości życia, rozwoju niesprawności oraz zwiększonej śmiertelności. Przyczyny zwiększonego ryzyka rozwoju wyżej wymienionych zaburzeń są rozwijające się powikłania naczyniowe, nerkowe, oczne czy neuropatyczne. Cukrzyca zwiększa również istotnie ryzyko rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń (choroba wieńcowa, udar). Nie we wszystkich badaniach wykazano zależność pomiędzy wyrównaniem glikemii a ryzykiem rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń.

Stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c ) jest parametrem mówiącym o średnim stężeniu glukozy w okresie ostatnich 3 miesięcy. Autorzy Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. w pracy pt.: „Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: The European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk”, opublikowanej w Annales of Internal Medicine, 2004, 21, 414 – 420 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie czy niskie poziomy HbA1c u chorych bez rozpoznanej cukrzycy mogą mieć istotne znaczenie w ocenie ryzyka zgonu i powikłań sercowo – naczyniowych. Analizę przeprowadzono w oparciu o wyniki populacyjnego, obserwacyjnego badania EPIC-Norfolk. Grupę badaną stanowiło ponad 10.000 mężczyzn i kobiet w wieku 45 – 79 lat. W czasie średnio 6 – letniej obserwacji stwierdzono 806 powikłań wieńcowych i 521 zgonów. Najniższe ryzyko powikłań określono dla populacji osób z poziomem HbA1c poniżej 5%. Na każdy 1% wzrostu wartości HbA1c stwierdzono istotny, około 25% wzrost ryzyka zgonu (p<0,001). Wyniki te były niezależne od znanych czynników ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych. U osób z cukrzyca, z wartościami HbA1c powyżej 7% obserwowano podobną zależność z przyrostem ryzyka zgonu – o 26% na każdy 1% wzrostu poziomu HbA1c. Podobną zależność stwierdzono dla powikłań sercowo – naczyniowych nie zakończonych zgonem. Autorzy zwracają uwagę, że około 70% powikłań wystąpiło u osób z poziomami HbA1c pomiędzy 5 – 6,9. Wydaje się zatem, że istotne jest nie tylko rozpoznanie u chorych cukrzycy, ale również stosowanie prewencji pierwotnej w grupie osób o podwyższonym ryzyku, bez rozpoznanej cukrzycy. Brak jest jednak badań oceniających wpływ redukcji poziomu HbA1c u chorych bez cukrzycy na redukcję powikłań sercowo –naczyniowych. Wydaje się to bardzo obiecującym kierunkiem dla badań naukowych i strategii prewencji pierwotnej.

Autorzy pracy poruszają niezwykle ważna sprawę, otóż zauważyli oni, ze rośnie ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych już u osób z HbA1c > 5%, a więc u osób które jeszcze nie mają cukrzycy. Ryzyko rozwoju tych powikłań jest aż o 25% wyższe u osób z HbA1c = 6,0%. Jak widać, nawet najlepsze wyrównanie metaboliczne cukrzycy nie jest praktycznie w stanie zapobiec rozwojowi powikłań o charakterze makroangiopatii.
Z drugiej strony chorzy bez cukrzycy, ale z HbA1c > 5% nie mogą również spać spokojnie. To ogromna grupa osób, u których takich badań się nie wykonuje, a tym samym nie wdraża się adekwatnego postępowania terapeutycznego. Myślę, że sytuacja zaczyna zmierzać do tego, aby jako jedno z badań przesiewowych oznaczać HbA1c. Uda się wówczas dość szybko znaleźć grupę podwyższonego ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych. Niestety postępowanie takie jest bardzo mało realne w tej chwili. Ja natomiast pragnę podkreślić, że praca ta wnosi bardzo ciekawe elementy praktyczne.

Ad.9. U chorych na cukrzycę hiperglikemii towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń. Z drugiej strony związek pomiędzy hemoglobiną glikowaną, a rozwojem tychże powikłań nie jest już tak jasny. Autorzy Selvin E., Morinopoulos S., Berkenblit G., Rami T., Brancati F.L., Powe N.R., Golden S.H. w pracy pt.: „Meta – analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus” opublikowanej w ,American Colege of Pysicians, 2004, 141, 421 – 443 przedstawiają metaanalizę badań oceniających hemoglobinę glikowaną (HbA1c) u chorych na cukrzycę (DM) oraz ryzyko powikłań przewlekłej hiperglikemii. Potwierdzono, że wysoki poziom HbA1c związany jest z wyższym ryzykiem mikroangiopatii. Brak jest jednak dużych analiz poświęconych powikłaniom sercowo – naczyniowym.
Autorzy przeprowadzili metaanalizę, do której włączono 10 badań u chorych z cukrzycą typu 2 (n=7435) i 3 badania w cukrzycy typu 1 (n=1688). U chorych z cukrzycą typu 2 stwierdzono, iż łączne ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych rosło o 18% wraz ze wzrostem HbA1c o 1% (zależność znamienna statystycznie). Tendencja była zgodna dla wszystkich typów powikłań (udar, miażdżyca obwodowa, choroba wieńcowa serca, zgon sercowy). Trendy te były podobne w cukrzycy typu 1, jednak nie osiągnęły istotności statystycznej. W opinii autorów analiza dostępnych i zróżnicowanych pod względem metodologicznym badań podkreśla znaczenie pomiaru HbA1c, jako podstawowego czynnika rokowniczego powikłań sercowo – naczyniowych w cukrzycy. Wzrost ryzyka o 15 – 20% dla powikłań sercowo – naczyniowych na każdy 1% wartości HbA1c powyżej 7% powinien być bodźcem do wprowadzenia intensywnej kontroli glikemii i motywowania chorych do zmian trybu życia.

Dane przedstawione w tej pracy są zgodne z wynikami badania STENO2. Wyniki te natomiast nie do końca są zgodne z wynikami badania UKPDS.
Zdajemy sobie sprawę, że przeprowadzona metaanaliza jest zawsze obarczona błędem. Nigdy w takim badaniu nie mamy do czynienia z randomizowaną grupą chorych. To niestety pomniejsza wartość doniesienia. Nie zmienia to jednak faktu, co do którego jestem w pełni przekonany, a mianowicie, że dobre wyrównanie cukrzycy prowadzi do zmniejszenia rozwoju powikłań również o charakterze makroangiopatii.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu