Kardiologia – wrzesień 2004

Czy tromboliza może być konkurencyjna dla pierwotnej angioplastyki wieńcowej u chorych ze świeżym zawałem serca? W debacie na łamach Annals of Internal Medicine, James Brophy i Peter Bogaty poddają krytycznej analizie wynikające z badań naukowych dowody wyższości pierwotnej angioplastyki nad leczeniem trombolitycznym świeżego zawału serca (Brophy JM, Bogaty P. Primary angioplasty and thrombolysis are both reasonable options in acute myocardial infarction. Ann Int Med 2004;141:292). Autorzy przyznają, że w takich samych warunkach pierwotna angioplastyka pozwala na przywrócenie przepływu w większej liczbie przypadków niż tromboliza. Jednocześnie jednak przypominają, że udrożnienie tętnicy nasierdziowej nie gwarantuje odpowiedniego przepływu na poziomie mikrokrążenia. Interwencja mechaniczna może bowiem sprzyjać embolizacji obwodowego łożyska naczyniowego. Autorzy zwracają uwagę, że podstawowe znaczenie ma czynnik czasu. W najnowszej analizie wykazano, że 60-minutowe opóźnienie angioplastyki w stosunku do trombolizy powoduje utratę sugerowanej przewagi leczenia interwencyjnego w odniesieniu do liczby zgonów. W opublikowanej meta-analizie 23 prac, dowody na przewagę angioplastyki opierają się na różnicy 77 zgonów na niekorzyść trombolizy (199 zgonów w 3720 osobowej chorych leczonych angioplastyką oraz 276 zgonów w 3717 osobowej grupie chorych poddanych trombolizie, p<0.001) i pochodzą z zestawienia badań prowadzonych na przestrzeni 10-15 lat. Okazuje się jednak, że brak jest podobnych „przekonujących” dowodów w przypadku porównania leczenia inwazyjnego z nową generacją leków fibrynolitycznych. Również analiza 10 najnowszych prac, opublikowanych po 2000 roku, a więc lepiej odzwierciedlających aktualne metody postępowania, wskazuje na nieistotną statystycznie przewagę angioplastyki. Autorzy stwierdzają w konkluzji, że obie metody postępowania należy uznać za komplementarne w leczeniu zawału serca. Błędem byłoby uznanie, że w każdych warunkach za lepszą należy uznawać pierwotną angioplastykę i ograniczone środki finansowe przeznaczać wyłącznie na rozwój tej metody.

Wątpliwości co do przewagi pierwotnej angioplastyki wieńcowej (PCI) nad trombolizą nie mają Ellen Kelly i Cindy Grines – autorzy drugiego artykułu w debacie (Keely EC, Grines CL. Primary percutaneous coronary intervention for every patient with ST-segment elevation myocardial infarction: what stands in the way? Ann Int Med 2004;141:298). Dlatego też koncentrują się na trudnościach w upowszechnieniu pierwotnej angioplastyki wieńcowej. Na wstępie podkreślają zalety leczenia interwencyjnego: w przeliczeniu na 50 leczonych chorych PCI pozwala ocalić dodatkowo jedno życie oraz uniknąć 2 poważnych powikłań, takich jak zawał serca lub udar w porównaniu do trombolizy. Przeniesienie chorego z innego ośrodka w celu wykonania PCI wiązało się z ograniczeniem częstości występowania niezakończonych zgonem ponownych zawałów serca, udarów oraz połączonego punktu końcowego (zgony, ponowne zawały oraz udary niezakończone zgonem) 8.2% vs 15% (P<0.001), Mimo to w codziennej praktyce chorzy częściej otrzymują leczenie trombolityczne niż interwencyjne. Autorki artykułu wymieniają 4 przeszkody dla ustanowienia PCI powszechną metodą leczenia zawału serca: 1) brak dostępności PCI w odpowiednim czasie, 2) brak technicznego doświadczenia ośrodków i operatorów, 3) brak danych z badań randomizowanych odnośnie skuteczności PCI u chorych wysokiego ryzyka (podeszły wiek, niewydolność nerek) oraz 4) brak porównania pierwotnej PCI z nowymi metodami farmakoterapii. Keely i Grines uważają, że pierwotne PCI powinny być dostępne dla wszystkich chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST i należy podjąć wysiłki, żeby taki cel zrealizować. W zwiększeniu dostępności PCI mogą, ich zdaniem, pomóc: 1) wykonywanie pierwotnych PCI w wykwalifikowanych ośrodkach lokalnych bez zabezpieczenia chirurgicznego, 2) przenoszenie chorych z ośrodków bez pracowni kardiologii inwazyjnej do szpitali posiadających możliwości wykonania PCI oraz 3) opracowanie powszechnego systemu, w którym karetki bezpośrednio wiozą chorych do regionalnego centrum PCI (niekoniecznie najbliższego szpitala), podobnie jak ma to miejsce w przypadku pacjentów urazowych.

Stenty uwalniające leki hamujące proliferację istotnie zmniejszyły zjawisko restenozy po implantacji stentu wieńcowego. Zjawisko restenozy w stencie jest spowodowane przede wszystkim proliferacją tworzącej się na nowo błony wewnętrznej. Sirolimus jest środkiem immunosupresyjnym, hamującym proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Stenty uwalniające sirolimus były dotychczas stosowane z dobrym efektem w leczeniu zwężeń de novo natywnej tętnicy wieńcowej. Badanie OSIRIS, którego wyniki opublikowali w Circulation Hausleiter i wsp., jest pierwszym oceniającym skuteczność doustnej postaci leku w zapobieganiu ponownej restenozie u 300 pacjentów z ISR (Hausleiter J i wsp. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of oral sirolimus for restenosis prevention in patients with in-stent restenosis. The oral sirolimus to inhibit recurrent in-stent stenosis (OSIRIS) trial. Circulation 2004;110:790). Sirolimus podawano w ciągu 10 dni (rozpoczynając 2 dni przed interwencją śródnaczyniową) stosując dwa różne sposoby dawkowania: intensywny i zwykły. Udowodniono, że częstość angiograficznie potwierdzonej restenozy w grupie chorych przyjmujących sirolimus w dużej dawce uległa redukcji – oceniana w koronarografii po 6 miesiącach restenoza wystąpiła u 22.1% pacjentów vs 42.2% w grupie placebo (p=0.005). Leczenie doustne dużą dawką preparatu sirolimus było dobrze tolerowane przez pacjentów. U części chorych przyjmujących wysoką dawkę leku wystąpiła leukopenia lub trombocytopenia, jednak bez znaczenia klinicznego. Zdaniem autorów artykułu intensywne doustne leczenie preparatem sirolimus wydaje się być postępowaniem bezpiecznym i przynosi poprawę wskaźników angiograficznych w obserwacji odległej oraz w istotnym stopniu zapobiega wystąpieniu ponownej restenozy u chorych z restenozą w stencie.

Pomimo dużych postępów w leczeniu zawału serca, obejmujących wczesną skuteczną rewaskularyzację, uszkodzenie mięśnia sercowego jest zjawiskiem częstym. Blizna pozawałowa, remodeling, rozstrzeń komory, mimo pełnego leczenia farmakologicznego często prowadzą do niewydolności serca i zgonu. Nadzieję na zatrzymanie niekorzystnych procesów i odnowę uszkodzonego mięśnia serca niesie stosowanie komórek macierzystych. Wykazano, że podanie dowieńcowe komórek mezenchymalnych pochodzących ze szpiku (mesenchymal stromal cells -MSCs) lub multipotencjalnych prekursorów komórkowych (progenitor cells), pochodzących ze szpiku lub krwi obwodowej (PBSCs), zwiększa obszar żywotnego mięśnia oraz poprawia jego funkcję kurczliwą. Flugelman i Lewis w komentarzu opublikowanym w European Heart Journal przestrzegają jednak przed nadmiernym entuzjazmem (Flugelman MY, Basil S. Lewis. The promise of myocardial repair – towards a better understanding. Eur Heart J 2004;25:1483). Żadne z badań wykorzystujących MSCs lub PBSCs nie było badaniem randomizowanym i kontrolowanym placebo. Nie znamy wszystkich możliwych działań niepożądanych takiej terapii, a mechanizmy naprawy mięśnia serca nie zostały dotąd dokładnie zbadane. Szczególnie ważna jest odpowiedź na pytanie: co powoduje, że komórki macierzyste osiedlają się w sercu i różnicują w kierunku komórek śródbłonka, naczyń i/lub miocytów? Obecny stan wiedzy skłania do stwierdzenia, iż możliwość regeneracji mięśnia sercowego bezpośrednio z różnicujących się komórek macierzystych jest ograniczona. Znajdowane w sercu komórki wywodzące się z komórek macierzystych szpiku są głównie częścią naczyń lub mają charakter zapalny. Wydaje się, że nowe kardiomiocyty powstają raczej z prekursorów komórkowych zawartych w mięśniu sercowym, a rolą komórek macierzystych szpiku i ich pochodnych jest modulowanie tego procesu proliferacji.

We wrześniowym wydaniu serwisu internetowego www.theheart.org ukazało się sprawozdanie z odbywającej się podczas kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Monachium, konferencji prasowej poświęconej przeprowadzonemu na grupie ponad 20 tysięcy chorych badaniu EUROPA. Badanie wykazało 20% redukcję złożonego punktu końcowego przy stosowaniu perindoprilu w dawce 8 mg w stabilnej chorobie wieńcowej. Przed rozpoczęciem badania EUROPA, w jego ramach zaprojektowano kilka mniejszych analiz służących poznaniu różnych aspektów działania perindoprilu. Dr Roberto Ferrari, podczas sesji „gorących doniesień” zaprezentował wstępne wyniki badania PERTINENT (Is perindopril PERTINENT to endothelial health?. www.theheart.pl). Oceniono w nim funkcję komórek śródbłonka wyizolowanych od 150 osób leczonych aktywnie oraz stanowiących odpowiednio dobraną grupę kontrolną. Wyjściowo zaobserwowano istotne zaburzenia funkcji syntazy tlenku azotu oraz nasilenie apoptozy komórek endotelium. Perindopril poprawiał funkcje śródbłonka. Aktywne leczenie istotnie poprawiało funkcję syntazy tlenku azotu i hamowało proces apoptozy, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowe analizy próbek krwi wykazały, że perindopril znamiennie obniża poziom angiotensyny II (-27%) i zwiększa poziom bradykininy (+17%).

Powszechnie przyjęte jest, że wysokie stężenie cholesterolu HDL ma działanie ochronne w rozwoju zmian miażdżycowych w naczyniach. Artykuł redakcyjny w British Medical Journal dotyczy znaczenia HDL cholesterolu i stanowi komentarz do opublikowanej niedawno na łamach NEJM pracy poświęconej torcetrapibowi (nowemu lekowi podnoszącemu stężenie HDL poprzez hamowanie CETP -cholesterol ester transfer protein) (Thompson GR. Is good cholesterol always good?. BMJ 2004;329:471). Gilbert Thompson przypomina, że lipoproteina wysokiej gęstości (HDL) uczestniczy w przenoszeniu cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby, w procesie noszącym nazwę transportu odwrotnego. Opisany mechanizm oraz wyniki badań epidemiologicznych, wykazujących odwrotną korelację pomiędzy stężeniem HDL a ryzykiem choroby wieńcowej spowodowały, że cholesterol HDL uzyskał przydomek „dobrego” cholesterolu. Warto podkreślić, że za 40% zmienności jego stężenia odpowiadają czynniki genetyczne, a zwłaszcza polimorfizm genu CETP. Niższe stężenia CETP wiążą się ze wzrostem poziomu cholesterolu HDL CEP surowicy. Aktywność CETP obniża spożycie alkoholu, odpowiadające w połowie za związaną z oddziaływaniem czynników zewnętrznych zmienność stężenia HDL. Ponieważ posiadamy dowody na dodatnią korelację wysokiego stężenia cholesterolu HDL z długowiecznością oraz odwrotną korelację z częstością występowania choroby wieńcowej można zakładać, że spowodowany czynnikami genetycznymi wzrost poziomu HDL będzie miał działanie ochronne. Wykazano istnienie kilku mutacji genu CETP zmniejszających aktywność CETP i jednocześnie podnoszących poziom cholesterolu HDL. Wzrost częstości występowania mutacji związanej ze spadkiem aktywności CETP zaobserwowano w cieszącej się długowiecznością populacji Żydów aszkenazyjskich. Jednak nie we wszystkich badaniach spadek aktywności CETP wiązał się z korzystnym rokowaniem. W dużym badaniu typu przypadek-kontrola odnotowano stopniowy wzrost ryzyka choroby wieńcowej u mieszkanek Danii z mutacją CETP ograniczającą jego funkcję (niekorzystne efekty niedoboru CETP przypisywano upośledzeniu procesu odwrotnego transportu cholesterolu i tym samym utracie przeciwmiażdżycowych właściwości HDL). Nowy lek – torcetrapib – w monoterapii i w połączeniu z atorwastatyną powodował wzrost poziomu cholesterolu HDL o odpowiednio: 46% i 61%. Czy wzrost ten wpłynie korzystnie na rokowanie osób z niskim stężeniem HDL cholesterolu? Na odpowiedź musimy poczekać do uzyskania wyników toczących się aktualnie badań klinicznych z zastosowaniem torcetrapibu.

prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski

Dodaj komentarz