Diabetologia – sierpień 2004

W sierpniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Schernthaner G., Grimaldi A., Mario E.D., Drzewoski J., Kempler P., Kvapli M., Novials A., Rottiers R., Rutten G.E.H.M., Shaw K.M.: „GUIDE study: double – blind comparison of once – daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients”, European Journal of Clinical Investigation, 2004, 34, 535 – 542.
2. Almadal T., Scharling H., Jensen J.S., Vestrgaard H.: „The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death”, Arch Intern Med., 2004, 12, 1422 – 1426.
3. Willms J.D.: „Early childhood obesity: a call for early surveillance and preventive measures”, CMAJ, 2004, 3, 243 – 244.
4. Hussain M.A., Theise N.D.: „Stem-cell therapy for diabetes mellitus”, Lancet, 2004, 364, 203 – 205.
5. Glumer C., Jorgensent T., Borch – JohnsenK.; „Targeted screening for undiagnosed diabetes reduces the number of diagnostic tests. Inter99 (8)”, Diabetic Medicine, 2004, 21, 874 – 880.
6. Morgan K.P., Kapur A., Beatt K.J.: „Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneois coronary intervention and potential target for intervention”, Heart, 2004,90, 732 – 738.
7. Spoelstra J.A., Stolk R.P., Klungelt O.H., Erkens J.A., Rutten G.E.H.M., Leufkenst H.G.M., Grobbee D.E.: „ Initiation of glucose – lowering therapy in type 2 diabetes mellitus patients in general practice”, Diabetic Medicine, 2004, 21, 896 – 900.

Ad.1. Autorzy Schernthaner G., Grimaldi A., Mario E.D., Drzewoski J., Kempler P., Kvapli M., Novials A., Rottiers R., Rutten G.E.H.M., Shaw K.M. w pracy pt.: „GUIDE study: double – blind comparison of once – daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients” opublikowanej w European Journal of Clinical Investigation, 2004, 34, 535 – 542 przedstawiają wyniki badania GUIDE.

Badanie GUIDE jest pierwszym dużym, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z podwójnie ślepą próbą badaniem, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dwóch nowych pochodnych sulfonylomocznika stosowanych raz na dobę: gliklazydu MR i glimepirydu.

Badaniem objęto 845 chorych na cukrzycę typu 2 z 12 krajów (w tym z Polski). W Polsce w badaniu tym wzięło udział sześć ośrodków. Ośrodki te zakwalifikowały łącznie 52 chorych na cukrzycę typu 2. Do badania GUIDE byli włączeni chorzy na cukrzycę w wieku > 35 lat, charakteryzujący się suboptymalną kontrolą glikemii (HbA1c mieściło się pomiędzy 6,9 a 11,5 %). Kryteriami wyłączenia z badania było: 1. stosowanie leków pobudzających wydzielanie insuliny, 2. przeciwwskazania do stosowanie pochodnych sulfonylomocznika, 3. nieefektywna stosowana antykoncepcja, 4. wzrost stężenia transaminas trzykrotnie powyżej normy oraz 5.klirens kreatyniny < 20ml/min. Chorzy ci byli leczeni sama dietą, lub dietą i jednym doustnym lekiem p/cukrzycowym, takim jak metformina lub inhibitor alfa-glukozydazy. Badanie trwało łączenie 29 tygodni (2 tygodnie – okres kwalifikacji do badania, 9 tygodni – dobór dawki leku (glimepiryd lub gliklazyd MR) oraz 18 tygodni – leczenie podtrzymujące). Kryterium oceny była skuteczność (oceniana poprzez ocenę HbA1c oraz stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo) oraz bezpieczeństwo (częstość występowania epizodów hipoglikemii oraz objawy uboczne). Po przeprowadzeniu badania wykazano, że skuteczność obu leków była podobna (obniżenie HbA1c po zastosowaniu gliklazydu MR wynosiło 1,1 +- 1,1 %, zaś po użyciu glimepirydu 1,0 +- 1,1%). Jeśli chodzi o obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo to obniżenie to związane z zastosowaniem gliklazydu MR wynosiło średnio 1,41 mmol/l, a po użyciu glimepirydu 1,31 mmol/l. Badając bezpieczeństwo chorych wykazano, że zarówno w grupie leczonych gliklazydem MR, jak i glimepirydem nie stwierdzono ciężkich epizodów hipoglikemii. Natomiast u 15 (3,7%) leczonych gliklazydem MR stwierdzono 22 potwierdzone incydenty hipoglikemii. Z kolei u 39 (8,9%) chorych leczonych glimepirydem stwierdzono 56 potwierdzonych incydentów hipoglikemii (różnica znamienna statystycznie na poziomie p=0,003). Nie wykazano znamiennych różnic dotyczących częstości występowania sugerowanych przez chorych incydentów hipoglikemii (incydentów nie potwierdzonych badaniem biochemicznym). U chorych leczonych gliklazydem MR wykazano mniej incydentów hipoglikemii niż u chorych leczonych glimepiridem we wszystkich podgrupach. Wyniki przedstawiono poniżej: 1. u chorych w wieku < 65 lat epizody dotyczyły 3,8% leczonych gliklazydem i 8,8% leczonych glimepiridem (p<0,02) 2. u chorych w wieku > 65 lat epizody dotyczyły 3,6% leczonych gliklazydem
i 9,0% leczonych glimepiridem (NS)
3. u chorych z klirensem kreatyniny > 80 ml/min
epizody dotyczyły 4,4% leczonych gliklazydem
i 5,6% leczonych glimepiridem (NS)

4. u chorych z klirensem kreatyniny 50 – 80 ml/min
epizody dotyczyły 3,2% leczonych gliklazydem
i 12,6% leczonych glimepiridem (NS)

5. u chorych z klirensem kreatyniny < 50 ml/min epizody dotyczyły 0% leczonych gliklazydem i 12% leczonych glimepiridem (p=0,007) 6. u chorych leczonych tylko pochodnymi sulfonylomocznika epizody dotyczyły 5,3% leczonych gliklazydem i 9,6% leczonych glimepiridem (NS) 7. u chorych leczonych metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika epizody dotyczyły 2,6% leczonych gliklazydem i 8,6% leczonych glimepiridem (p<0,002) 8. u chorych leczonych blokerem alfa-glukozydazy z pochodnymi sulfonylomocznika epizody dotyczyły 5,3% leczonych gliklazydem i 9,6% leczonych glimepiridem (NS) Pragnę w tym miejscu podkreślić, że znamienna różnica częstości incydentów hipoglikemii dotyczyła zarówno chorych leczonych wyjściowo dietą, jak i metforminą lub inhibitorem alfa-glukozydazy. Na podstawie przeprowadzonego badania GUIDE należy stwierdzić, że skuteczność obu stosowanych preparatów jest podobna. Natomiast badanie to ponad wszelką wątpliwość potwierdziło, że bezpieczeństwo leczenia preparatem gliklazyd MR jest większe (o ponad 50% mniej epizodów hipoglikemii), niż podczas terapii glimepirydem. Badanie GUIDE jest de facto pierwszym, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z podwójnie ślepą próbą badaniem, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dwóch obecnie dostępnych na rynku, nowoczesnych pochodnych sulfonylomocznika. Wykazało ono, że przy podobnej skuteczności badane leki mogą się istotnie różnić bezpieczeństwem dotyczącym ich stosowania. Nasuwa się zatem pytanie, dlaczego po zastosowaniu gliklazydu MR ilość potwierdzonych epizodów hipoglikemii była o ponad 50% mniejsza. Wśród ewentualnych czynników wpływających na zmniejszenie ilości epizodów hipoglikemii należy wziąć pod uwagę: 1. formę leku, 2. sposób uwalniania substancji czynnej, 3. sposób połączenia z receptorem SUR1 trzustki i wpływ na uwalnianie insuliny 4. obecność aktywnych metabolitów. Ad. 1. i 2. Gliklazyd MR jest nową formą farmaceutyczną gliklazydu (Langtry H.D., Balfour J.A.: Glimepiride, a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus, Drugs, 1998, 55, 563 – 584). Tabletka składa się z hydrofilnej macierzy opartej na polimerze hypromelozy. Polimer ten pod wpływem soku żołądkowo – jelitowego zwiększa objętość, tworząc żel stopniowo uwalniający gliklazyd. Lek ten jest więc systematycznie uwalniany w ciągu całej doby. Powoduje to, że stężenie leku we krwi jest niskie, ale wystarczające do wywarcia efektu metabolicznego ( McGavin J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu. Drugs 2002; 69: 1357 – 1364). Pragnę zaznaczyć w tym miejscu, że gliklazyd już w stężeniu niższym niż terapeutyczne zwiększa insulinowrażliwość (McGavin J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu. Drugs 2002; 69: 1357 – 1364). Glimepiryd z kolei jest lekiem, który wchłania się dość szybko z przewodu pokarmowego, ulega przemianie i efekt metaboliczny jego działania wynika częściowo z aktywności jego metabolitów (LangtryH.D., Balfour J.A.: Glimepiride, a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus, Drugs, 1998, 55, 563 – 584). Wydaje się, że stałe wchłanianie gliklazydu MR może być w pewnym stopniu odpowiedzialne za zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Uwalnianie gliklazydu MR jest bardziej dostosowane do potrzeb chorego (McGavin J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu. Drugs 2002; 69: 1357 – 1364). Ad. 3. Gliklazyd MR wiąże się selektywnie z receptorami SUR1 na powierzchni trzustki. To wiązanie z receptorami na powierzchni trzustki jest odwracalne (Gribble F.M., Reimann F. Sulphonylurea action revisited: the post-cloning era. Diabetologia 2003; 46: 875 – 891) Glimepiryd natomiast wiąże się z receptorami SUR1 w sposób nieodwracalny (Gribble F.M., Ashcroft F.M.: Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide, Diabetologia, 1999, 42, 845 – 848). Poza tym gliklazyd MR nie wiąże się z receptorami SUR2 (McGavin J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu. Drugs 2002; 69: 1357 – 1364). Glimepiryd ma w swojej budowie grupę benzamidową i poprzez to wiąże się z receptorem SUR2 (Gribble F.M., Reimann F. Sulphonylurea action revisited: the post-cloning era. Diabetologia 2003; 46: 875 – 891). Selektywność i odwracalność wiązania gliklazydu MR może mieć więc wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ad. 4. Gliklazyd MR jest substancją czynną w stanie niezmienionym. Glimepiryd uzyskuje swoją aktywność po przekształceniu się w aktywne metabolity (Gribble F.M., Reimann F. Sulphonylurea action revisited: the post-cloning era. Diabetologia 2003; 46: 875 – 891). Być może jest to przyczyną, szczególnie u osób w wieku podeszłym, występowania większej ilości incydentów hipoglikemii. Stężenie związku aktywnego w surowicy krwi narasta powoli, osiągając wartość maksymalną znacznie mniejszą niż ma to miejsce w przypadku zażywania preparatu konwencjonalnego. Istotnym z punktu widzenia bezpieczeństwa prowadzenia farmakoterapii jest również mniejsza amplituda wahań stężeń leku we krwi po jego podaniu doustnym. Wymienione właściwości preparatu gliklazyd o zmodyfikowanym uwalnianiu decydują o mniejszym ryzyku przedwczesnego i zbyt dużego wyrzutu insuliny z komórek beta trzustki i to zarówno w pierwszej, jak i drugiej fazie odpowiedzi na bodziec pokarmowy. Glimepirid w istotny sposób wydłuża drugą fazę uwalniania insuliny (Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S. Peddetii M., Filipponi P., Santeusanio F.: Therapeutical concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic A- and B-cell function, Diabetes Res Clin Pract, 1992, 18, 197 – 206, Lerclerq-Meyer V., Akkan A.G., Marchand J., Malaisse W.J.: Effects of glimepiride and glibenclamide on insulin and glucagon secretion by the perfused rat pancreas, Biochem Pharmacol 1991, 42, 1634 – 1637), a tym samym zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Po gliklazydzie druga faza wydzielania insuliny jest istotnie krótsza (Gregorio F., Ambrosi F., Cristallini S., Filipponi P., Santeusanio F.: Effects of glimepiride on insulin and glucagon release from isolated rat pancreas at different glucose concentration, Acta Fiabetol, 1996, 33, 25 – 29).Wyjaśnia to w dużej mierze dlaczego u osób leczonych gliklazydem MR wyjątkowo rzadko obserwuje się hipoglikemię. Preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu stosowane są zazwyczaj raz na dobę. Przynosi to wymierne korzyści. Nie jest to tylko zmniejszenie ryzyka hipoglikemii, w tym nocnej. Jest nim prawdopodobnie również większa regularność zażywania leku przez chorego (zjawisko compliance). Przyjmowanie mniejszych ilości tabletek leku hipoglikemizującego może także zmniejszać wydatki chorego na ich zakup. Regularność leczenia wpływa na przebieg cukrzycy, a zwłaszcza na częstość występowania przewlekłych powikłań tej choroby. Poprawia to komfort życia oraz zmniejsza obciążenia finansowe nie tylko chorego, ale i krajowego budżetu przeznaczonego na ochronę zdrowia. Ad. 2. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko wystąpienia powikłań śmiertelnych jak i chorobowości z przyczyn sercowo – naczyniowych jest wyższe niż u chorych bez cukrzycy. W większości przeprowadzonych obserwacji badano wyselekcjonowane populacje chorych. W przeprowadzonych badaniach tylko częściowo brano pod uwagę wpływ wielu czynników towarzyszących cukrzycy takich jak: nadciśnienie, dyslipidemia, czy też otyłość. Autorzy Almadal T., Scharling H., Jensen J.S., Vestrgaard H. W pracy pt.: „The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death” opublikowanej w Arch Intern Med., 2004, 12, 1422 – 1426 za cel postawili sobie przeprowadzenie analizy niezależnego wpływu cukrzycy typu 2 na ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu w niewyselekcjonowanej populacji Kopenhagi. Autorzy do badania włączyli 13105 osób, w tym 7198 kobiet i 5907 mężczyzn, których obserwowano w latach 1976 – 1997. Cukrzyca typu 2, niezależnie od innych czynników ryzyka, zwiększała ryzyko zgonu u obu płci 1,5 – 2 –krotnie. Ryzyko zawału było większe 1,5 – 4,5 –krotnie u kobiet i 1,5 – 2-krotnie u mężczyzn. Odpowiednie wskaźniki dla udaru wynosiły 2 – 6,5 u kobiet oraz 1,5 – 2 u mężczyzn. Największy wzrost ryzyka wszystkich badanych zdarzeń (w porównaniu do osób bez cukrzycy) dotyczył kobiet w wieku 55 – 64 lat. Zdaniem autorów, kobiety w wieku 55 – 64 lat wymagają szczególnie wnikliwej opieki medycznej. We wnioskach autorzy piszą, że cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów zawału serca czy udaru 2 – 4 razy. Zwiększa również ryzyko zgonu 2-krotnie. Jak piszą autorzy, cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo – naczyniowego. Autorzy obserwowali populację przeszło 13 000 osób przez okres blisko 20 lat. To warte podkreślenia z jednej strony, jak również trudne do zrealizowania z drugiej. Przeprowadzono duże badanie epidemiologiczne. Cukrzycę rozpoznawano na podstawie określania glikemii nie na czczo (wartość > 200 mg/dl) lub też opierano się na wcześniejszym rozpoznaniu choroby.
Częstość występowania cukrzycy (określonej na podstawie przeprowadzenia podstawowej metody) wynosiła 1,4% u kobiet i 3,4%b u mężczyzn. Wyniki te są, jak piszą sami autorzy, zaniżone o 20 – 40%.

Cukrzyca zwiększała ryzyko zgonu u chorych na cukrzycę typu 2 o 1,5 – 2-krotnie. Jest to zgodne z wynikami Reykjavik Study. W badaniach gdzie brano pod uwagę populację wyselekcjonowaną to ryzyko wynosiło 2 – 3 – krotnie więcej.
Uważam, iż przeprowadzone badanie jest za bardzo cenne i bardzo niewiarygodne.

Przeprowadzone badania jednoznacznie rozstrzygają kwestię wpływu samej cukrzycy na ryzyko chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo – naczyniowych. Jednocześnie badanie to daje nam wskazówki kogo należy objąć szczególną opieką. Do grupy takiej, spośród chorych na cukrzycę typu 2, na pewno zaliczyć należy kobiety w wieku 55 – 64 lat.
Zachęcam do zapoznania się treścią pracy w całości.

Ad.3. Otyłość jest szybko rosnącym problemem społecznym, szczególnie w krajach rozwiniętych. Autor Willms J.D. w pracy pt.: „Early childhood obesity: a call for early surveillance and preventive measures” opublikowanej w CMAJ, 2004, 3, 243 – 244 zajmuje się tymi problemami. W badaniach przeprowadzonych przez Canninga i wsp. (Canning P.M., Courage M.L., Frizzell L.M.: „Prevalence and obesity in a provincial population of Canadian preschool children”, CMAJ, 2004, 171, 240 242) wykazano, że w wieku 3,5 – 5,5 lat 8% dzieci ma otyłość a kolejne 17% ma nadwagę. Z drugiej strony autorzy podkreślają narastanie tego problemu. Willms pisze, że wczesne badania przesiewowe otyłości u dzieci nie muszą wiązać się ze znaczącymi wydatkami, jeśli stanowią uzupełnienie już prowadzonych, ogólnokrajowych programów profilaktyki, np. immunizacji. Nierozwiązaną dotychczas kwestią jest wybór metody scriningu otyłości. Ocena indeksu masy ciała (BMI) jest niemiarodajna u dzieci, szczególnie niskich lub wysokich. Lepszym wskaźnikiem zawartości tkanki tłuszczowej u małych dzieci wydaje się być stosunek masy ciała do sześcianu wzrostu w metrach. Kolejnym problemem jest wciąż niepełna wiedza na temat czynników ryzyka związanych z otyłością we wczesnym dzieciństwie. Ustalono, że czynnikami zwiększającymi ryzyko otyłości u dziecka jest otyłość rodziców i palenie papierosów przez matkę w trakcie ciąży. Wiadomo również, ze większa masa urodzeniowa oznacza większe ryzyko otyłości w okresie dorastania. Związek pomiędzy otyłością u dzieci szkolnych a ryzykiem licznych chorób w wieku dorosłym. W tym układu krążenia i metabolicznych, nie budzi wątpliwości. W świetle dostępnych danych, badania przesiewowe otyłości powinny rozpoczynać się bezpośrednio po urodzeniu i być powtarzane po 6 – 12 miesiącach.

My również przeprowadziliśmy badania na temat tego, jak zmienia się masa ciała noworodków i dzieci w ostatnich 20 latach, zarówno w Polsce, jak i w Jordanii. W badaniach przeprowadzonych w Polsce wykazaliśmy, że urodzeniowa masa noworodka ulega znamiennemu zwiększeniu w pierwszych latach XXI wieku w porównaniu do lat wcześniejszych. Urodzeniowa masa chłopców jest znamiennie większa niż dziewczynek (Rawwash A., Grzeszczak W.: „Czy w ciągu ostatnich 20 lat doszło do wzrostu urodzeniowej masy noworodków oraz masy dzieci w poszczególnych przedziałach wiekowych?”, DDiK, 2004, 3, 4, 335 – 346). W Jordanii natomiast w ostatnich 10 latach masa urodzeniowa noworodków zwiększyła się. Masa urodzeniowa chłopców jest większa niż dziewczynek (Rawwash A., Grzeszczak W.: „Czy w ciągu ostatnich 10 lat doszło do wzrostu urodzeniowej masy ciała noworodków oraz masy ciała dzieci w Jordanii?”, DDiK, 2004, 4, 3, 187 – 196). Przedstawione wyniki badań sugerują, ze grozi nam większe ryzyko otyłości i jej powikłań u dzieci niż w Jordanii.

Ad. 4. Embrionalne komórki macierzyste mogą droga manipulacji ulec przekształćeniu w komórki produkujące insulinę, U myszy wykazano, ze zastosowanie inhibitorów kinazy fosfoinozytolu prowadzi do przekształcenia większej ilości komórek embrionalnych w komórki produkujące insulinę. Wykazano wreszcie, że zastosowanie takich czynników transkrypcyjnych jak pax – 4 lub pax – 1 zwiększa efektywność postępowania. Wydaje się, że współczesna genetyka, osiągnięcia biotechnologii oraz rosnąca wiedza o komórkach macierzystych pozwolą, być może, stworzyć nowoczesne formy terapii cukrzycy, zwłaszcza typu 1.

Autorzy Hussain M.A., Theise N.D. w pracy pt.: „Stem-cell therapy for diabetes
mellitus”, opublikowanej w Lancet, 2004, 364, 203 – 205 podsumowują wyniki tych badań. W ostatnim czasie wykazano, że macierzyste komórki somatyczne zawarte w szpiku mogą się różnicować w komórki innych narządów: wątroby, jelit, skóry, płuc, mięśni szkieletowych lub centralnego układu nerwowego. U gryzoni narządy hemopoetyczne zawierają komórki macierzyste, mogą przekształcić się w komórki beta trzustki. Po 1 – 2 miesiącach po przeszczepieniu szpiku komórki dawcy obecne były w wyspach trzustkowych myszy, wydzielając insulinę i wytwarzając markery genetyczne typowe dla komórek beta. U myszy z cukrzycą wywoływaną streptozocyną , po przeszczepieniu szpiku dochodziło do normalizacji stężeń glukozy i insuliny. Inną alternatywę pozyskania komórek różnicujących się w komórkach beta trzustki stanowią mezenchymalne komórki śledziony. Postuluje się również, choć nie wszyscy się z tym zgadzają, obecność somatycznych komórek progenitorowych w trzustce zewnątrzwydzielniczej i wewnątrzwydzielniczej. W innych eksperymentach szczepionki genetyczne z użyciem adenowirusów i genów komórek beta pobudzały część komórek wątroby gryzoni do różnicowania w kierunku komórek wydzielających insulinę, co doprowadzało do normalizacji glikemii w warunkach niedoboru insuliny.

Badania w tym względzie posuwają się bardzo dynamicznie naprzód. W przeprowadzonych badaniach coraz częściej pojawiają się nadzieje, że uda się dokonać przełomu i podjąć próbę wyleczenia cukrzycy, szczególnie typu 1. Myślę, że obecny postęp rokuje powodzenie w niedalekiej przyszłości. Bardzo chciałbym aby stało się to możliwe.

Ad.5. Szybko rośnie ilość chorych cierpiących z powodu cukrzycy typu 2. Choroba ta prowadzi do ogromne spustoszenia w organizmie. Wykazano również, iż wiele osób chorujących na cukrzycę nie wie o tym. W tej sytuacji należy dążyć do wprowadzenia efektywnej strategii rozpoznawania cukrzycy w populacji. Możliwe są różne metody postępowania: masowe badania przesiewowe, skrining selektywny ograniczony do wybranej części grupy oraz skrining „oportunistyczny”, oznaczający wykonywanie badań przesiewowych wyłącznie u osób kontaktujących się z systemem opieki zdrowotnej (np. lekarzami pierwszego kontaktu) z innych powodów.

Autorzy Glumer C., Jorgensent T., Borch – Johnsen K. w pracy pt.: „Targeted screening for undiagnosed diabetes reduces the number of diagnostic tests. Inter99” opublikowanej w Diabetic Medicine, 2004, 21, 874 – 880 za cel postawili sobie przedstawienei strategii skriningu selektywnego zrealizowanego w ramach badania Inter99. Badanie przeprowadzono na terenie Kopenhagi.
Analizie poddano 6117 osób, u których wykonano pomiary antropometryczne, badanie biochemiczne i test doustnego obciążenia glukozą (OGTT). Porównano trzy strategie skriningu cukrzycy: oznaczenie stężenia glukozy na czczo (FBG) u wszystkich badanych, badanie poziomu HbA1c jako wstępnej selekcji do wykonanie FBG oraz punktową ocenę wskaźnika ryzyka wystąpienia cukrzycy (tzw. Danish Risk Score) jako kryterium selekcji do FBG. W punktacji tej uwzględniono: wiek, płeć męską, nadwagę, otyłość, nadciśnienie tętnicze, aktywność fizyczną i wywiad rodzinny. Częstość świeżo wykrytej cukrzycy w badanej populacji wynosiła 4,1%. Oznaczenia stężeń glukozy na czczo > 6,1 mmol/l pozwalały wykrywać cukrzycę z 78,6% czułością. Tylko 12,6% wymagało następnie OGTT. Ocena wskaźnika ryzyka pozwalała wykryć cukrzycę z 79,4% czułością, 37% badanych wymagało dodatkowo OGTT. HbA1c > 5,9% pozwalało wykryć cukrzycę z 77,8% czułością, ale 45% wymagało wykonania OGTT. Autorzy uważają przedstawioną metodę za optymalny sposób postępowania w badaniach przesiewowych w kierunku cukrzycy.

W Polsce podobne badania przeprowadzono w latach 1998 – 1999. Wyniki tego badania przedstawiono na Zjeździe EASD w Brukseli oraz opublikowano w Diabetologii Polskiej. W badaniu tym wykazano, że ilość osób z nierozpoznaną cukrzycą zgodnie z kryteriami WHO i ADA wynosi odpowiednio 3,18% i 4,05% (badanie Screenpol).

Ad. 6. U chorych cierpiący z powodu cukrzycy ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych (jak to wcześniej opisano) jest znamiennie większe niż u chorych bez cukrzycy. Z drugiej strony wykazano ponad wszelką wątpliwość, że pomimo wprowadzenia nowych metod terapeutycznych, takich jak angioplastyka z zastosowanie stentów pokrytych substancjami aktywnymi oraz stosowania nowych leków przeciwpłytkowych, efekty leczenia osób cierpiących na chorobę wieńcową z towarzyszącą cukrzycą są znacząco gorsze niż pozostałych osób z choroba wieńcową.

Autorzy Morgan K.P., Kapur A., Beatt K.J.w pracy pt.: „Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneois coronary intervention and potential target for intervention” opublikowanej w Heart, 2004,90, 732 – 738 podsumowują aktualny stan wiedzy na ten temat.

Wśród czynników wiodących do istotnego wzrostu ryzyka rozwoju zmian miażdżycowych u chorych na cukrzycę wymienić należy: 1. insulinooporność oraz 2. hiperglikemię. Insulinooporność, której towarzyszy hiperinsulinemia, wzrost aktywności mitogen activated protein kinase oraz spadek aktywności kinazy fosfodyloinozytolowej prowadzi do zaburzenia czynności śródbłonka i rozwoju dyslipidemii. Insulina wpływa na wydzielanie substancji powodujących kurcz naczyń (np. endotelina 1) oraz mającego działanie naczyniorozszerzające tlenku azotu. Sekrecja tego ostatniego jest istotnie zmniejszona u chorych z opornością na insulinę. Z drugiej strony hiperglikemii towarzyszy wzrost tworzenia końcowych produktów glikemii, aktywacja kinazy białkowej C oraz stres oksydacyjny. Stany te prowadzą do rozwoju stanu prozakrzepowego oraz prozapalnego. Prowadzi to do przyśpieszenia powstawania zmian miażdżycowych .

W przeprowadzonych badaniach, którymi objęto ponad 15 000 chorych poddanych zabiegom naprawczym na tętnicach wieńcowych wykazano, że u chorych na cukrzycę rozległość zmian miażdżycowych jest istotnie większa.

W badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem jakościowej angiografii wykazano większe zaawansowanie zmian w naczyniach zarówno u chorych na cukrzycę typu 1 jak i typu 2.

Autorzy wymieniają w pracy czynniki, które wpływają na rozległość zmian w naczyniach wieńcowych. Wśród istotnych czynników wpływających na narastanie progresji zmian w naczyniach wieńcowych wymienić należy: 1. płeć, (szczególnie u osób płci żeńskiej narasta ryzyko), 2. rasa (w grupach etnicznych innych niż rasa biała to ryzyko jest 40% większe), 3. hiperlipidemia (rozległość zmian jest szczególnie nasilona u osób z zaburzenia lipidowymi), 4. insulinooporność (zależność taką wykazano w badaniach przeprowadzonych w Japonii), 5. stan zapalny (wzrost stężeń CRP wiąże się z większym nasileniem zmian w naczyniach wieńcowych), 6. hiperglikemia (wykazano, że każde zmniejszenie HbA1c o 1% wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych o 14%).

Tak więc wiele czynników wpływa na nasilenie zmian w naczyniach wieńcowych. Wiele z tych czynników jest czynnikami modyfikowalnymi. Stwierdzono realne szanse w tej sytuacji na racjonalne zapobieganie z jednej strony, a z drugiej strony stwarza dodatkowe w leczeniu. Do osiągnięcia celu prowadzi jednak długa, wyboista droga.

Ad.7. Wyrównanie glikemii jest kluczową sprawą w leczeniu cukrzycy typu 2. Jest to zadanie również bardzo trudne do wykonania. Wykazano ponad wszelka wątpliwość, że redukcja masy ciała, wzrost wysiłku fizycznego wpływają korzystnie na glikemię, zaburzenia lipidowe i ciśnienie tętnicze. Tym niemniej jeżeli w przeciągu 3 miesięcy tak prowadzonej terapii nie uda się obniżyć glikemii na czczo do wartości < 8,0 mmol/l należy wdrożyć leczenie farmakologiczne. Autorzy Spoelstra J.A., Stolk R.P., Klungelt O.H., Erkens J.A., Rutten G.E.H.M., Leufkenst H.G.M., Grobbee D.E. w pracy pt.: „ Initiation of glucose – lowering therapy in type 2 diabetes mellitus patients in general practice” opublikowanej w Diabetic Medicine, 2004, 21, 896 – 900 przedstawili praktyczne czynniki warunkujące rozpoczęcie leczenia obniżającego poziom glikemii u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą. W latach 1994 – 2000 przeanalizowali losy 603 pacjentów ze świeżo rozpoznaną, przez duńskich lekarzy rodzinnych, cukrzycą typu 2. U 319 (53%) z nich w ciągu miesiąca rozpoczęto leczenie hipoglikemizujące. Po roku, dwóch i trzech od rozpoznania odsetek osób, które otrzymały farmakoterapię wynosił odpowiednio: 71%, 75% i 81%. W terapii preferowano leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika , rzadziej stosowano metforminę i akarbozę. W analizie wieloczynnikowej czynnikiem, który decydował o wcześniejszym podjęciu terapii było stężenie glukozy w momencie rozpoznania. Nie wykazano zależności pomiędzy leczeniem hipoglikemizującym a wiekiem, płcią, wysokością ciśnienia tętniczego, wywiadem na temat chorób układu sercowo – naczyniowego czy poziomem cholesterolu. Czas wprowadzenia doustnych leków hipoglikemizujących mieścił się w zakresie od 0,2 roku dla wyjściowego poziomu glikemii na czczo > 13,1 mmol/l do 1,4 roku dla poziomu < 7,9 mmol/l. Wszystkie wyjściowe poziomy glikemii warunkowały gorszą kontrolę metaboliczną w następnych latach, niezależnie od czasu rozpoczęcia leczenia. Po około 2,4 latach poziom HbA1c < 7,0% osiągnęło ponad 60% z glikemią początkową < 7,9 mmol/l oraz nieco ponad 30% z glikemią początkową > 10,0 mmol/l.

Podjęcie decyzji o rozpoczęciu leczenia hipoglikemizującego jest momentami trudne. Zarówno chorzy, jak i nierzadko lekarze, wydłużają ten okres. Uważam, że za każdym razem należy rozważyć co przemawia za, a co przeciw takiemu postępowaniu. Należy jednak pamiętać o tym, że zwlekanie z rozpoczęciem leczenia wcale nie pomoże choremu. Mogą rozwinąć się u niego wcześniej późne powikłania cukrzycy, co dość jednoznacznie wykazano w badaniu UKPDS.

Uważam, że jeżeli w ciągu trzech miesięcy prowadzonego leczenia niefarmakologicznego nie udaje się uzyskać zadawalającego efektu (HbA1c < 6,5%!!!) należy rozpocząć leczenie farmakologiczne. Dobór leków, oczywiście zależy od stanu metabolicznego chorego i wielu innych czynników. Rozpoczynając leczenie należy jednak pamiętać, aby przy stosowaniu leków hipoglikemizujących ryzyko wystąpienia hipoglikemii było małe. Pragnę w ten sposób odnieść się jeszcze raz do uwag, które zawarłem w pierwszym komentowanym artykule w tym miesiącu. Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu

Dodaj komentarz