Diabetologia – kwiecień 2004

W kwietniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Sigurdardottir V., Fagerberg B., Hulthe J.: „Preclinical atherosclerosis and inflammation in 61-year-old men with newly diagnosed diabetes and established diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 880 – 884.
2. Ortegon M.M., Redekop W.K., Nielsssen L.W.: „Cost – effectiveness of prevention and treatment of the diabetic foot”, Diabetes Care, 2004, 27, 901 – 907.
3. Lazar H.L., Chipkin S.R., Fitzgerald C.A., Bao Y., Cabral H., Apstein C.S.: „Tight glycemic control in diabetic coronary artery bypass graft patients improves perioperiative outcomes and decreases recurrent ischemic events”, Circulation, 2004, 1497 – 1502.
4. Gilbert J., Raboud J., Zinman B.: „Meta-analysis of the effect of diabetes on restenosis rates among patients receiving coronary angioplasty stenting”, Diabetes Care, 2004, 27, 990 – 994.
5. Devendera D., Liu E., Eisenbarth G.S.: „Type 1 diabetes: recent developments, BMJ, 2004, 27, 750 – 754.
6. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group: „European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes”, The Lancet, 2004, 363, 925 – 931.
7. Gregg E.W., Gerzoff R.B., Tompson T.J., Willamson D.F.: „Trying to lose weight, losing weigt, and 9-year mortality in overweight U.S. adults with diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 657 – 662.
8. Fox C.S., Sullivan L., Agostino R.B., Wilson P.W.F.: „The significant effect of diabetes duration on coronary heart disease mortality”, Diabetes Care, 2004, 27, 704 – 708.
9. Trento M., Passera P., Borgo E., Tomalino M., Bajardi M., Cavallo F., Porta M.: „A 5 – year randomized controlled study of learningg, problem solving ability, and quality of life modifications in people with type 2 diabetes managed by group care”, Diabetes Care, 2004, 27, 670 – 675.

Ad.1. U chorych na cukrzycę dochodzi do istotnego wzrostu rozwoju powikłań
sercowo – naczyniowych. Ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych wzrasta 2 – 3 razy, u kobiet nawet 5 razy. Wzrost ryzyka dotyczy zarówno chorych na cukrzycę typu 1 – szczególnie po 50. roku życia, jak i chorych na cukrzycę typu 2. Ponad 2/3 chorych na cukrzycę typu 2 umiera z powodu powikłań sercowo – naczyniowych.

U chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą obserwuje się już cechy subklinicznej miażdżycy tętnic, określanej na podstawie wzrostu grubości wewnętrznej warstwy środkowej naczyń (badanych przy użyciu ultrasonografii). Z drugiej strony wykazano, że cukrzycy towarzyszy wzrost stężenia parametrów stanu zapalnego, takich jak: CRP, czy też IL-6. Wykazano ponadto, że wzrostowi CRP towarzyszy czterokrotny wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy. Z drugiej strony wykazano, że wzrost stężenia CRP obserwuje się również u chorych z miażdżycą.

Celem badań przeprowadzonych przez Sigurdardottir V., Fagerberg B., Hulthe J. opbublikowanych w pracy pt.: „Preclinical atherosclerosis and inflammation in 61-year-old men with newly diagnosed diabetes and established diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 880 – 884 była ocena występowania subklinicznych zmian miażdżycowych oraz leżących u ich podłoża mechanizmów u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, u chorych z wcześniej wykrytą cukrzycą w porównaniu do osób zdrowych.
Badaniem objęto 271 osób, w tym 50 z cukrzycą wcześniej wykrytą, 24 z cukrzycą świeżo rozpoznaną oraz 197 osób zdrowych. U badanych określono BMI, WHR, ciśnienie tętnicze, parametry gospodarki lipidowej. Autorzy u wszystkich badanych określili grubość warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej wspólnej oraz badali wielkość blaszek miażdżycowych. Poza tym u wszystkich badanych określili stężenie CRP. Grubość błony wewnętrznej i powierzchnia blaszek miażdżycowych oceniane badaniem USG w tętnicach szyjnych stopniowo zwiększały się w stosunku do grupy kontrolnej, poprzez grupę chorych świeżo rozpoznaną cukrzycą do chorych z cukrzycą wcześniej wykrytą (p<0,001 dla trendu pomiędzy grupami). Stwierdzono również istotnie wyższy średni poziom białka C – reaktywnego (CRP) w cukrzycy, w porównaniu do osób bez cukrzycy (około 2,5 mg/dl vs 1 mg/dl, p<0,001, przy niezmiennej tendencji do wyższego poziomu CRP u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, w porównaniu do chorych z wcześniej rozpoznaną cukrzycą. Badanie potwierdziło, że w porównaniu do osób zdrowych, mężczyźni ze świeżo rozpoznaną cukrzycą mają nasiloną miażdżycę. Profil czynników ryzyka, poziom CRP i pomiary antropometryczne u mężczyzn ze świeżo rozpoznaną cukrzycą i cukrzycą wcześniej rozpoznaną były zbliżone. W opinii autorów nakazuje to intensywną prewencję pierwotną u chorych ze świeżo rozpoznana cukrzycą oraz dalsze poszukiwanie mechanizmów odpowiedzialnych za przyśpieszony rozwój miażdżycy. To bardzo ciekawe badanie. Dowodzi ono, chyba jako pierwsze, że już w momencie rozpoznania cukrzycy stan naczyń tętniczych (w tym momencie naczyń miażdżycowych) nie jest dobry. W naczyniach tych obserwuje się zwiększoną grubość ich ścian, jak i zwiększoną ilość blaszek miażdżycowych w porównaniu do osób z grupy kontrolnej. Z drugiej strony autorzy wykazali, że stężenie CRP jest podwyższone już u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Autorzy pracy wykazali jeszcze jedną zależność. Prowadząc wieloczynnikową analizę u chorych na cukrzycę wykazali, że grubość warstwy wewnętrznej i środkowej zależy nie tylko od obecności cukrzycy, ale również od współczynnika talia/biodro i od stężenia triglicerydów. To bardzo ciekawe. Nie tylko wyrównanie zaburzeń węglowodanowych u chorych na cukrzycę daje w pełni ochronny wpływ na naczynia u chorych na cukrzycę. W moich oczach praca wnosi wiele nowych elementów praktycznych. Należy jak najszybciej po rozpoznaniu cukrzycy przeprowadzić badania określające zmiany w naczyniach, wdrożyć intensywną terapię, zarówno przeciwcukrzycową, jak i przeciwdziałającą innym zaburzeniom metabolicznym (zaburzenia lipidowe – statyna, fibrat, zaburzenia czynności śródbłonka, ACE – bloker, nadciśnienie, terapia łączna). Chorzy ci powinni być często kontrolowani, aby w jak największym stopniu zmniejszyć ryzyko rozwoju powikłań miażdżycowych. Ad.2. Cukrzyca jest najczęstszą, pospolitą chorobą przewlekłą w Holandii. Holendrzy przewidują, że do 2010 roku nastąpi 36% wzrost liczby chorych na cukrzycę w stosunku do 1995 roku w tym kraju. Cukrzyca jest przyczyną zwiększonej chorobowości i śmiertelności. Z powodu cukrzycy umiera 12 – 18% osób w tym kraju. Cukrzyca jest również ogromnym obciążeniem finansowym. Stopa cukrzycowa jest poważnym i kosztownym powikłaniem. Autorzy Ortegon M.M., Redekop W.K., Nielsssen L.W. w pracy pt.: „Cost – effectiveness of prevention and treatment of the diabetic foot” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 901 – 907 przedstawili analizę farmakoekonomiczną prewencji i leczenia stopy cukrzycowej u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. W tym celu posłużyli się teoretycznym modelem analizy statystycznej (model Marcov’a), w ramach którego na podstawie danych z badań klinicznych i epidemiologicznych porównano aktualne leczenie i prewencję stopy cukrzycowej z leczeniem i prewencją zalecaną przez standardy dla populacji Holandii. W modelu tym oceniano średni czas przeżycia , powikłania związane z rozwojem stopy cukrzycowej (amputacje) oraz koszty terapii. Posłużono się takimi wskaźnikami jak QALY (quality adjused life years – lata życia uwzględniające jego jakość) i związany z nim współczynnik efektywności wzrostu kosztów. Autorzy wykazali, że dla opieki zgodnej ze standardami uzyskano wydłużenie się średniego okresu życia oraz poprawę jego jakości mierzonej wskaźnikiem QALY. W porównaniu z obecną praktyką, w przypadku wdrożenia 90% obowiązujących zaleceń skumulowana liczba przypadków owrzodzeń oraz skumulowana liczba amputacji uległy zmniejszeniu z odpowiednio: 17,8% do 1,8% oraz z 3,62% do 0,24%. Współczynnik wzrostu kosztów związany ze zwiększeniem liczby lat o dobrej jakości życia nie przekraczał 12165$, co kwalifikuje standardy w analizie ekonomicznej jako postępowanie efektywne. Autorzy wnioskują, że prewencja i leczenie stopy cukrzycowej zgodnie z aktualnymi zaleceniami zapobiega jej powikłaniom, wydłuża przewidywany okres życia, a przy tym niesie korzyści w analizie kosztów. Holandia jest krajem, w którym koszty leczenia są określane bardzo precyzyjnie. Pozwala to na przewidywanie wielkości kosztów oraz umożliwia udzielenie odpowiedzi na pytanie czy warto wdrażać takie postępowanie. Bardzo chciałbym, aby w Polsce również można w sposób tak precyzyjny określić koszty danego postępowania, a następnie uzyskać adekwatną do tych kosztów refundację NFZ, czy też innej organizacji. Wiem, że do uzyskania tego celu daleka droga , ale wiem również, iż jako już pełnoprawny członek Unii Europejskiej jesteśmy do tego typu postępowania zobowiązany. Ad.3. U chorych na cukrzycę poddawanych pomostowaniu aortalno – wieńcowym (CABG) stwierdza się wyższą śmiertelność śródoperacyjną oraz gorsze odległe rokowanie niż u chorych bez cukrzycy. Z drugiej strony czas przeżycia bez ponownych incydentów bólowych jest krótszy. Przypisuje się to częstszej dysfunkcji lewokomorowej, upośledzeniu czynności śródbłonka, zaburzeniom krzepnięcia oraz upośledzonej utylizacji glukozy. Autorzy Lazar H.L., Chipkin S.R., Fitzgerald C.A., Bao Y., Cabral H., Apstein C.S. w pracy pt.: „Tight glycemic control in diabetic coronary artery bypass graft patients improves perioperiative outcomes and decreases recurrent ischemic events” opublikowanej w Circulation, 2004, 1497 – 1502 badali znaczenie intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę poddawanych zabiegom CABG. Do badania zakwalifikowano 141 chorych, których randomizowano do dwóch 18 – godzinnych, okołooperacyjnych schematów leczenia: intensywnej insulinoterapii z wykorzystaniem KIG (500 ml 5% glukozy, 80 jednostek insuliny, 40 mEq potasu, w celu uzyskania glikemii: 125 – 200 mg%) lub standardowego leczenia polegającego na podawaniu insuliny podskórnie , celem uzyskania glikemii poniżej 250mg%. W porównaniu z grupą leczoną w sposób standardowy, u chorych leczonych w okresie okoołooperacujnym KIG obserwowano niższe poziomy glikemii (138 mg% vs 260 mg%, p<0,001), rzadsze występowanie pooperacyjnego migotania przedsionków (16% vs 42%, p<0,002) oraz krótszy czas hospitalizacji (6,5 vs 9,2 dni, p< 0,003). Leczenie KIG wiązało się także z istotnie mniejszą liczbą zgonów, nawrotowych incydentów wieńcowych i zakażeń w okresie 2 lat od zabiegu (p<0,05 w porównaniu z leczeniem standardowym). Autorzy wnioskują, że zmierzająca do normalizacji glikemii intensywna insulinoterapia z użyciem KIG jest bardzo istotnym czynnikiem determinującym okołooperacyjne i długoterminowe rokowanie u chorych poddawanych CABG. Wyniki pracy w sposób przekonujący potwierdzają hipotezę o przewadze intensywnej insulinoterapii w okresie obciążenia serca (CABG, zawał serca lub ciężka niewydolność), co powinno skłaniać do stosowania tej strategii u wszystkich chorych z cukrzycą. Chorzy na cukrzycę mają podwyższone stężenie prozapalnych wskaźników takich jak: IL-6, TNF – alfa i CRP. Wzrost stężenia czynników prozapalnych prowadzi do wzrostu przepuszczalności naczyń kapilarnych. Prowadzi to w konsekwencji do zwiększonej zatorowości w płucach oraz zwiększenie napięcia układu autonomicznego. Dlatego chorzy na cukrzycę po operacji wymagają przez dłuższy czas stosowania sztucznej wentylacji. Chorzy na cukrzycę mają również zaburzoną czynność śródbłonka. Dochodzi do zmniejszenia aktywności syntazy NO i w efekcie tego do zmniejszenia syntezy NO. Z drugiej strony u chorych tych wykazano wzrost syntezy endoteliny 1 (prowadzi to do dodatkowego szkodzenia naczyń i tkanek). Chorzy na cukrzycę mają również zaburzoną czynność płytek krwi , tj. zwiększoną syntezę PAI – 1 i molekuł adhezyjnych. Dożylna podaż insuliny w czasie CABG prowadzi do zmniejszenia poziomu kwasów tłuszczowych oraz do wzrostu zużycia glukozy przez myokardium. Podaż insuliny zmniejsza stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną. Wykazano, że u chorych ze stężeniem glukozy > 198 mg/dl rokowanie po zabiegach kardiochirurgicznych jest gorsze.

Dlaczego podaż KIG prowadzi do poprawy wyników leczenia? Odpowiedź na to pytanie nie jest prosta. Wydaje się, że KIG: 1. poprawia czynność śródbłonka, 2. zmniejsza stężenie czynników prozapalnych, 3. zmniejsza tendencję do mikrowykrzepiania.

Podobne wyniki uzyskano w badaniu DIGAMI u chorych po ostrym zawale serca.

Uważam, że przeprowadzone badania mają ogromne znaczenie praktyczne. Wyniki tych badań powinny być rozpowszechnione wśród lekarzy.

Ad.4. Powikłania o charakterze mikro- i makroangiopatii w istotny sposób przyczyniają się do wzrostu ryzyka chorobowości i śmiertelności. Najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę są powikłania sercowo – naczyniowe, zaś wśród nich najczęstszą przyczyną jest choroba wieńcowa. W postępowaniu terapeutycznym u chorych ze zwężeniem tętnic wieńcowych uznawaną metodą jest angioplastyka tętnic wieńcowych. Częstość występowania zjawiska restenozy sięga 25% – 50%, natomiast u chorych u chorych na cukrzycę jest większa i wynosi od 47% do 71%. Wprowadzenie stentów w istotny sposób (o 10% – 12%) ograniczyło występowanie restenozy u chorych bez cukrzycy. Wyniki dotychczasowych badań nie przyniosły jednak zdecydowanej odpowiedzi na pytanie, czy zakładanie stentów jest równie korzystne u osób z cukrzycą.

Autorzy Gilbert J., Raboud J., Zinman B. w pracy pt.: „Meta-analysis of the effect of diabetes on restenosis rates among patients receiving coronary angioplasty stenting” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 990 – 994, przedstawili wyniki metaanalizy mającej na celu określenie wpływu cukrzycy na występowanie restenozy po implantacji stentu. Porównano efekt zabiegów u 1666 chorych z cukrzycą oraz u 5070 pacjentów bez cukrzycy. Średni wiek badanych wynosił w obu grupach odpowiednio: 64,8 lat i 61,3 lat. Częstość restenozy u chorych na cukrzycę wynosiła 36,7%, natomiast u pacjentów z normoglikemią 25,9%. Współczynnik ryzyka restenozy po angioplastyce z implantacją stentu u chorych na cukrzycę wynosił 1,6 (p<0,004) bez uwzględnienia wieku chorych oraz 1,3 (p<0,055) po jego uwzględnieniu. Restenozę obserwowano częściej u pacjentów starszych, u kobiet oraz u chorych leczonych insuliną. Autorzy wnioskują, że wprawdzie u chorych na cukrzycę ryzyko restenozy po angioplastyce i po wszczepieniu stentu jest większe, tym niemniej efekt ten jest przeceniony. W literaturze opublikowano wiele badań na temat restenozy u chorych po angioplastyce i wszczepieniu stentu. Zwrócono uwagę, że u chorych na cukrzycę angioplastyka ze wszczepieniem stentu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem restenozy. Autorzy w przedstawionej pracy zaprzeczają temu. Autorzy ci bowiem uważają, iż wprawdzie wyniki są gorsze u chorych na cukrzycę, tym niemniej różnica ta nie jest aż tak wielka. Poprzez to autorzy chcą przekonać, że warto u chorych na cukrzycę wdrażać tego typu postępowanie. Z drugiej strony autorzy stwierdzili, że wprowadzenie do terapii stentów powlekanych rapamycyną zmniejsza to ryzyko w ogromnym stopniu. Mówią o tym dwa badania: badanie RAVEL oraz badanie SIRIUS. Reasumując należy stwierdzić, że przedstawiona praca jest pierwszą dającą w pełni „zielone światło” do wykonywania tych zabiegów u chorych na cukrzycę. Drugą stroną medalu są natomiast koszty jakie są z tym związane, szczególnie jeżeli chodzi o stenty powlekane rapamycyną. Ale to już zupełnie inny problem. Ad.5. Cukrzyca typu 1 w zasadniczy sposób ogranicza jakość życia, jak i jego długość. Autorzy Devendera D., Liu E., Eisenbarth G.S. w pracy pt.: „Type 1 diabetes: recent developments opublikowanej w BMJ, 2004, 27, 750 – 754, przedstawiają podsumowanie aktualnaego stanu wiedzy na temat cukrzycy typu 1. Dane epidemiologiczne pochodzące z obejmującego 44 kraje europejskiego rejestru EURODIAB wskazują na wzrost zapadalności na tę chorobę wynoszący około 3 – 4% rocznie (nieco większy w krajach Europy środkowej i wschodniej). Szczególnie duży przyrost obserwuje się u najmłodszych dzieci (< 4 roku życia). Wzrost zapadalności na cukrzycę typu 1 odnotowano jednak również u osób dorosłych. Wyniki oznaczeń markerów immunologicznych w badaniu UKPDS pokazały, że u 30% młodszych pacjentów z pierwotnie rozpoznaną cukrzycą typu 2 występuje autoimmunologiczne zapalenie wysp trzustkowych. W patogenezie rozwoju cukrzycy typu 1 biorą udział: – czynniki genetyczne – predyspozycja genetyczna do cukrzycy typu 1 zależy od antygenów zgodności tkankowej HLA klasy II: DR3, DQ2, DR4 i DQ8. Zidentyfikowano również inne ważne loci genowe: są nimi powtórzone sekwencje DNA (VNTR variable number of tandem nucleotide repeats) w pobliżu genu insuliny. Długa forma VNTR wiąże się z ochroną przed cukrzycą. Zależna od rozmiaru VNTR ekspresja insuliny w grasicy wpływa na rozwój tolerancji immunologicznej wobec komórek beta, – czynniki środowiskowe – np. infekcje wirusowe (różyczka wrodzona) oraz wczesne wprowadzenie diety zawierającej gluten, sprzyjają wykształceniu odpowiedzi przeciw komórkom beta. Powstający wówczas naciek zapalny w wyspach trzustkowych składa się z limfocytów pomocniczych, cytotoksycznych, limfocytów B i makrofagów. Jest to główny element autoagresji , a jego markerami są stwierdzone w surowicy przeciwciała: przeciwwyspowe anty GAD i przeciwinsulinowe. Przeprowadzono wiele badań na myszach, których wykazano potencjalny możliwy wpływ hamujący rozwój choroby. Niestety w badaniach u ludzi nie udało się tego wykazać (DPT-1 oraz ENDIT). Być może transplantacje wysepek beta oraz odpowiednio dobrane leczenie immunosupresyjne spowodują, ze cukrzyca typu 1 będzie uleczalna. Pragnę również podkreślić, że stosowana u chorych na cukrzyce typu 1 terapia ludzkimi rekombinowanymi insulinami znacznie poprawiła leczenie u tych chorych. Z drugiej strony ciągłe monitorowanie glikemii może przynieść w tym względzie rezultaty nie do przecenienia. Ad.6. Wiele wskazuje na to, że rozwojowi cukrzycy typu 1 można zapobiegać. Opisano już kilka takich sposobów u nieotyłych myszy. U ludzi z grup wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy wykazano, że okres utajonego rozwoju cukrzycy jest długi pomiędzy pojawieniem się pierwszych autoprzeciwciał przeciwko antygenów wyspowych a rozwojem choroby. Obecność przeciwciał przeciwko antygenom wyspowym świadczy o możliwości progresji do jawnej cukrzycy. Kaskada zjawisk immunologicznych w patogenezie cukrzycy typu 1 rozpoczyna się od uszkodzenia spirali DNA w komórce beta. Podczas prób naprawy DNA przez polimerazę poli ADP – rybozy dochodzi do zużycia dinukleotydu nikotynamidoadeninowego, obniżenia zawartości związków bogatoenergetycznych w komórkach i jej śmierci. Wysokie miana przeciwciał przeciw wyspom trzustkowym (ICA), dekarboksylazie kwasu glutaminowego, przeciw IA-2 oraz insulinie stanowią czynniki ryzyka cukrzycy typu 1, pozwalające wytypować osoby zagrożone rozwojem tej choroby w przyszłości. Nikotynamid może hamować aktywność polimerazy i działać ochronnie na komórkę beta, co wykazano w modelach eksperymentalnych. Wykazano mianowicie, że nikotynamid może zapobiegać rozwojowi cukrzycy u dzieci, u których były obecne przeciwciała przeciwko wyspom trzustkowym. Wstępnie przeprowadzone badania sugerowały, że może to być właściwa droga. Autorzy wchodzący w skład European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group w pracy pt.: „European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes”, The Lancet, 2004, 363, 925 – 931, podsumowują wyniki badania nad zastosowaniem dużych dawek nikotynamidu w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy u krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzyce typu 1. W krajach Europy, USA, Kanady u 30000 krewnych pierwszego stopnia (w wieku 3 – 40 lat) osób z cukrzycą typu 1 oznaczono poziomy ICA. Do terapii nikotynamidem w dawce 1,2 g/m2 powierzchni ciała (maksymalnie do 3,0 g/dobę) i do grupy placebo randomizowano po 276 osób z wysokim mianem przeciwciał. W ciągu 5 – letniej obserwacji szczególnie zagrożone rozwojem cukrzycy typu 1 okazały się: osoby

Dodaj komentarz