Psychiatria, marzec 2004

W połowie marca 2004 roku amerykańska agencja Food and Drug Administration wydała instrukcję dla producentów nowych leków przeciwdepresyjnych, aby w oznakowaniu ich produktów zalecono ścisłą obserwację dotyczącą możliwości pogorszenia depresji i zwiększenia tendencji samobójczych. Wpłynęły na to wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych przeprowadzonych w roku 2003 wskazujące na możliwość zwiększenia zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży otrzymujących te leki dla leczenia depresji. Problem ten omawia psychiatra z Kanady, prof. Jane Garland, w jednym z ostatnich numerów Canadian Medical Association Journal (2004, 170, 489). Autorka porusza dwa istotne zagadnienia. Pierwszym z nich jest występowanie objawów ubocznych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, głównie selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI) u dzieci i młodzieży. Jednym z takich objawów jest nasilenie myśli i tendencji samobójczych. Wykazały to wyniki randomizowanych badań kontrolowanych podawaniem placebo nad stosowaniem paroksetyny i wenlafaksyny u osób poniżej 18 roku życia, wykonanych w ostatnim roku. Oprócz myśli samobójczych występujących istotnie częściej niż placebo, u osób takich obserwowano również częstsze występowanie drażliwości, zachowań agresywnych i labilności emocjonalnej. Drugim problemem jest znaczny wskaźnik poprawy po placebo i niewielka różnica ze wskaźnikiem poprawy występującym przy stosowaniu aktywnych leków. Zjawisko to dotyczy wszystkich badań nad lekami przeciwdepresyjnymi, a jest szczególnie ewidentne u dzieci i młodzieży. Wskaźnik poprawy po placebo sięga w tej populacji nawet 60%, natomiast przy zastosowaniu aktywnego leku jest on niewiele wyższy. Autorka konkluduje, że w świetle tych wyników leki przeciwdepresyjne u dzieci i młodzieży należy stosować z dużą ostrożnością, rozpoczynając postępowanie terapeutyczne od interwencji niefarmakologicznych. Leki przeciwdepresyjne byłyby głównie wskazane u osób z ciężką i przewlekłą depresją, zwłaszcza z towarzyszącymi zaburzeniami lękowymi. Autorka postuluje pilne uaktualnienie zaleceń dotyczących postępowania terapeutycznego w depresji u dzieci i młodzieży uwzględniające przytoczone tutaj wyniki badań.

Problematyka tendencji samobójczych oraz stosowanie leków z grupy SSRI omawiane są również w dwóch innych ostatnio opublikowanych artykułach. Bruce i wsp. (JAMA 2004, 291, 1081) przedstawiają wstępne wyniki projektu o nazwie PROSPECT (Prevention of Suicide in Primary Care Elderly: Collaborative Trial). Projekt ten miał na celu ocenę skuteczności interwencji przeprowadzonej w opiece podstawowej u 598 osób w wieku podeszłym (po 60 roku życia), chorych na depresje i wykazujących zachowania samobójcze. Osoby w wieku podeszłym stanowią 13% populacji USA, natomiast popełniają 18% ogółu samobójstw. Badanie przeprowadzono w 20 losowo wybranych ośrodkach opieki podstawowej w Nowym Jorku, Filadelfii i Pitsburgu. W badaniu tym porównywano skuteczność programu opieki ukierunkowanej na rozpoznawanie i leczenie depresji, ze szczególnym uwzględnieniem myśli i tendencji samobójczych (320 chorych), z rutynową opieką medyczną (278 chorych). W grupie eksperymentalnej, w badaniu po 4, 8 i 12 miesiącach stwierdzono istotnie większe zmniejszenie nasilenia myśli samobójczych, szybsze ich ustępowanie oraz większą poprawę w zakresie depresji w porównaniu z grupą kontrolną. Autorzy uważają, że ich wyniki potwierdzają skuteczność interwencji w ramach projektu PROSPECT u pacjentów w wieku podeszłym cierpiących na depresję i zagrożonych ryzykiem samobójstwa.

Badacz japoński Higuchi (J. Psychiatry Neurosci. 2004, 29, 160) przedstawia podstawowe informacje na temat kryteriów diagnostycznych oraz postępowania w przypadku wystąpienia objawów odstawienia leków z grupy SSRI. Do najczęstszych objawów występujących przy odstawieniu (lub niekiedy znacznym zmniejszeniu dawki) tych leków należą bóle głowy, nudności i wymioty, poczucie zmęczenia, niepewny chód, bezsenność, poczucie podobne do uderzenia prądem elektrycznym oraz nadmiernie żywe i koszmarne sny. Podobne objawy mogą też występować po odstawieniu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyna). Autor przytacza kryteria objawów abstynencyjnych po odstawieniu SSRI, jakie zaproponowali przed kilku laty Black i wsp. (J. Psychiatry Neurosci. 2000, 25, 255). Są to: A – zaprzestanie stosowania lub redukcja dawki leku po co najmniej jednym miesiącu podawania; B – pojawienie się co najmniej 2 objawów z podanej powyżej listy; C- klinicznie istotne nasilenie tych objawów; D – niemożność określenia innych przyczyn ich pojawienia niż odstawienie lub redukcja leku z grupy SSRI. Higuchi proponuje, aby w przypadku stwierdzenia opisywanego powyżej zespołu abstynencyjnego, jeżeli objawy mają znaczne nasilenie i nie ustępują po kilku dniach od odstawienia leków, wskazany jest krótkotrwały powrót do poprzedniej dawki leku, a następnie bardzo stopniowe odstawianie, trwające około miesiąca. Można również na krótki czas zastąpić stosowany lek z grupy SSRI innym lekiem tego typu o długim okresie półtrwania (fluoksetyna), po odstawieniu którego objawy abstynencyjne praktycznie nie występują lub mają minimalne nasilenie. Generalnie jednak, należy leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI odstawiać w sposób stopniowy.

Na łamach tego biuletynu wielokrotnie wskazywano, ze do roku 2020 depresja oraz choroba niedokrwienna serca stanowić będą dwie główne jednostki chorobowe, odpowiedzialne za upośledzenie zdrowotne populacji. Przytaczano również coraz to nowe fakty dotyczące patogenetycznego związku pomiędzy tymi dwiema chorobami. Zagadnienie to podejmuje też praca badaczy z Montrealu opublikowana w jednym z ostatnich numerów American Journal of Psychiatry (Lesperance i wsp., Am. J. Psychiatry 2004, 161, 271). Autorzy artykułu znani są z pionierskich badań dotyczących wpływu depresji występującej po zawale mięśnia sercowego na chorobowość i umieralność z powodu zaburzeń układu krążenia, które również były tutaj omawiane. Tym razem u 481 chorych w okresie 2 miesięcy po przebytym ostrym epizodzie choroby wieńcowej oznaczano markery procesu zapalnego i oceniano ich związek z występowaniem depresji. Depresję stwierdzono u 35 chorych. U chorych na depresje wykazano istotnie wyższe stężenie w osoczu rozpuszczalnej adhezyny (soluble intercellular adhesion molecule 1 – sICAM-1). Stwierdzono również istotnie wyższe stężenie interleukiny-6 u chorych na depresje, ale dotyczyło to tylko podgrupy chorych nie otrzymujących preparatów statynowych. Badacze uważają, ze wyniki ich badania wskazują, ze depresja po ostrym epizodzie wieńcowym jest związana z przewlekłą aktywacją śródbłonka naczyniowego, której odzwierciedleniem jest wzrost stężenia markerów procesu zapalnego. Celowe są dalsze badania w celu sprawdzenia, czy oznaczenie sICAM może pomóc w identyfikacji chorych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia w przyszłości epizodu krążeniowego w kontekście możliwości wszczęcia u takich chorych odpowiedniego postępowania profilaktycznego.

Na zakończenie chciałbym zasygnalizować ważną pracę poglądową autorstwa Dennisa Charneya, obecnego kierownika Mood and Anxiety Disorders Program w amerykańskim Narodowym Instytucie Zdrowia Psychicznego (NIMH) (Charney, Am. J. Psychiatry 2004, 161, 195). Autor omawia w niej aktualny stan wiedzy dotyczący neurobiologicznych mechanizmów odporności na stres. Przedstawia znaczenie działania kilkunastu substancji, o których wiadomo, ze pełnią rolę mediatorów reakcji stresowej. Są to steroidy nadnerczowe takie, jak koryzol i dehydroepiandrostenon (DHEA), kortykoliberyna (CRH), układ noradrenergiczny związany z miejscem sinawym (locus coeruleus), neuropeptyd Y, galanina, dopamina, serotonina, receptory benzodiazepinowe, testosteron i estrogeny. Zmiany w zakresie aktywności tych substancji mogą determinować u osób predysponowanych wystąpienie, w związku ze stresem, takich zaburzeń, jak depresja czy zespół stresu pourazowego. Jako czynniki sprzyjające odporności na stres uważane są: wysokie stężenie DHEA, neuropeptydu Y, galaniny i testosteronu, krótkoterminowe zwiększenie stężenia estrogenów, zmniejszenie aktywności receptorów CRH-1, zmniejszenie reaktywności układu noradrenergicznego miejsca sinawego, optymalny poziom aktywności układu dopaminergicznego w strukturach korowych i podkorowych oraz zwiększenie aktywności receptorów serotoninowych typu 5HT1A. Odnośnie układu serotoninergicznego należy jeszcze wspomnieć o niedawno opublikowanej pracy (Caspi i wsp., Science 2003, 18, 291), w której wykazano, że występowanie depresji pod wpływem przewlekłego stresu może zależeć od polimorfizmu genu transportera serotoniny.

Autor artykułu proponuje również koncepcję mechanizmów neuronalnych dotyczących reakcji o charakterze „nagrody”, warunkowania reakcji lękowych oraz zachowań o charakterze społecznym. Jako struktury mózgowe najbardziej związane z tymi procesami wymienia jądra migdałowate, jądro półleżące (nucleus accumbens) oraz korę przedczołową. Ostatnie badania eksperymentalne wykazały również, że takie neurohormony, jak oksytocyna i wazopresyna pełnią istotną rolę w zachowaniach o charakterze społecznym. Ponieważ wiadomo z badań psychologicznych, że niektóre cechy takie, jak altruizm oraz umiejętność generowania i korzystania ze wsparcia społecznego mogą sprzyjać większej odporności na sytuacje stresowe, bliższe poznanie neurobiologicznych mechanizmów takich zachowań może przyczynić się do opracowania strategii terapeutycznych, a nawet profilaktycznych dotyczących zaburzeń występujących w związku ze stresem.
prof. dr hab. Janusz Rybakowski