Diabetologia – marzec 2004

W marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Pfutzner , Andreas MD., PHD, Kunt, Thomas MD., Hohberg, Cloth MD., Mondok, Agnes MD., Pahler, Sabine MCS, Konrad , Thomas MD., Lubben, Georg MD., Forst, Thomas MD.: „Fasting Intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2004, 27, 314 – 319.
2. Pankow, James S., Jacobs,, david R jr., Steinberger,Julia MD., Moran, Antoinette MD., Sinaiko, Alan R.: „ Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome”, Diabetes Care, 2004, 27, 775 – 780,
3. Rewers, Marian MD., Zaccaro, Daniel MS., D’Agostino , Ralph jr., Haffner, Steven MD., Saad, Mohammed F., Selby, Joe V., Bergman, Richard , Ssavage, Peter MD.: „Insulin sensitivity, insulinemia, and coronary artery disease: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study”, Diabetes Care, 2004, 27, 781 – 787.
4. Sanchez P.L., Morinigo J.L., Pabon P., Martin F., Piedra I., Palacios I.F., Martin-Luengo C.: „Prognostic relations between inflammatory markers and mortality in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome”, Heart 2004, 90, 264 – 269.
5. Brown S.AA., Sharpless J.L.: „Osteoporosis: an under – appreciated complication of diabetes”, Clinical Diabetes, 2004, 22, 1, 10 – 20.
6. Norhammar A., Malmberg K., Diderholm E., Lagervist B., Lindahl B., Ryden L., Wallentin L.: „Diabetes mellitus: the major risk factor in unstable coronary artery disease even after consideration of the extent of coronary artery disease and benefits of revascularization”, JACC 2004, 4,, 585 – 591.
7. Jiang R., Manson J.E., Meigs J.B., Ma J., Rifai N., Hu F.B.: „Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women”, JAMA 2004, 6, 711 – 717.
8. Davis T.M.E.: „The continuing legacy of the United Kongdom Prospective Diabetes Study”, MJA 2004, 180, 104 – 105.
9. Crook M.: „Type 2 diabetes mellitus: a disease of the innate immune system? An update”, Diabetes 2003, 21, 203 – 207.

Ad.1. W ostatnich latach jednoznacznie wykazano, że insulinooporność i powikłania sercowo – naczyniowe występujące u chorych na cukrzycę typu 2 wiążą się z hiperinsulinemią. Hiperinsulinemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych. Stosunkowo mało jest dostępnych doniesień na temat zależności pomiędzy proinsulinemią, a insulinoopornością i powikłaniami sercowo – naczyniowymi oraz postępem zmian miażdżycowych. W prospektywnych badaniach wykazano, że wzrost współczynnika proinsulina/insulina może przepowiadać pogorszenie tolerancji glukozy.. Warekam i wsp. (Metabolism 1995, 44, S76 – S82) oraz Yudkin (J Diabetes Complications 1993, 7, 113 – 123) wykazali, że des 31, 32 proinsulina jest produkowana przez komórki beta w późnym stadium cukrzycy typu 2 i bierze udział w patogenezie powikłań o charakterze makroangiopatii podczas, gdy des 64,65 jest zwykle nieobecna w krążeniu.
Festa i wsp. (Diabetes Care 1999, 22, 1688 – 1693) oraz Kubo K. (Endocr J 2002, 49, 323 – 3228) sugerują na podstawie przeprowadzonych badań, że niezmieniona proinsulina może być markerem insulinooporności.

W pracy Pfutzner , Andreas MD., PHD, Kunt, Thomas MD., Hohberg, Cloth MD., Mondok, Agnes MD., Pahler, Sabine MCS, Konrad , Thomas MD., Lubben, Georg MD., Forst, Thomas MD.pt.: „Fasting Intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 314 – 319 autorzy postanowili odpowiedzieć na pytanie, czy niezmieniona proinsulina może być markerem insulinooporności.

Swoje badania przeprowadzili w ośrodkach w Mainz (Niemcy). W badaniach wzięło udział 48 (20 kobiet i 28 mężczyzn) chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dotychczas doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w wieku 60 +- 9 lat, chorujących na cukrzycę 5,1 +- 3,8 lat , z BMI 31,2 +- 4,8 i HbA1c 6,9 +- 11,2%.
W godzinach rannych po 12 godzinnym nie przyjmowaniu pokarmów chorzy mieli pobieraną próbkę krwi dla określenia stężenia niezmienionej proinsuliny, insuliny, glukozy, rezystyny, adiponektyny oraz lipidów. Następnie u badanych przeprowadzono test doustnego obciążenia glukozą. Po przeprowadzeniu tego badania określono współczynnik insulinowrażliwości (Si) korzystając z metody Bergmana. Jednocześnie u badanych określono współczynnik HOMA.

Autorzy wykazali, że współczynnik Si i HOMA ściśle korelowały ze sobą. Wykazano również, że w diagnostyce insulinooporności podwyższone stężenie niezmienionej proisuliny jest wysoko specyficzne ale jednocześnie ma unikalną czułość.

Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy sugerują, ze podwyższony poziom niezmienionej proinsuliny jest wysoce specyficznym markerem insulinooporności.

Do dnia dzisiejszego brakuje nam metod pozwalających na szybkie określenie insulinooporności. Stosowane metody hiperinsulinowej euglikemicznej klamry, czy też dożylnego testu obciążenia glukozą są trudne i wymagają zastosowania specjalistycznego sprzętu. Współczynnik HOMA nie zawsze dobrze korelacje z insulinowrażliwością. Dlatego pojawienie się nowego, szybkiego testu pozwalającego na określenie stężenia niezmienionej proinsuliny jest krokiem we właściwym kierunku. O ile tylko możliwości finansowe pozwolą z jednej strony, a wyniki badań zostaną potwierdzone przez innych autorów, określenie niezmienionej proinsuliny może stać się w niedalekiej przyszłości cennym testem diagnostycznym insulinooporności.

Ad.2. Powikłania sercowo – naczyniowe są główną przyczyną przedwczesnych zgonów u chorych na cukrzyce typu 2. Wśród istotnych czynników biorących udział w patogenezie cukrzycy wymienić należy czynniki środowiskowe, jak i genetyczne. Wśród najważniejszych czynników biorących udział w rozwoju zespołu metabolicznego wymienić należy zaburzoną tolerancje glukozy oraz otyłość.

Zespół ekspertów sugeruje, aby zespół metaboliczny rozpoznawać na podstawie obecności trzech z pięciu następujących zaburzeń: współczynnik talia/biodra, stężenie glukozy na czczo, ciśnienie tętnicze, HDL i triglicerydy. Zgodnie z raportem NHANES III 22% dorosłych amerykanów (w 47 mln ludności) cierpi z powodu zespołu metabolicznego. Częstość występowania zespołu metabolicznego jest większa w grupie wiekowej 60 – 69 lat. Zespół ten występuje również u 5 – 10% osób w wieku 20 – 29 lat. Dzieci z rodzinnym obciążeniem występowania zespołu metabolicznego są w tej sytuacji grupą specyficznego ryzyka.

Autorzy Pankow, James S., Jacobs,, David R jr., Steinberger,Julia MD., Moran, Antoinette MD., Sinaiko, Alan R. w pracy pt.:„ Insulin resistance and cardiovascular disease rosk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 775 – 780 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy dzieci rodziców z zespołem metabolicznym mają wysoką insulinooporność, a tym samym wysokie ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych.
Autorzy badaniem objęli 220 białych i 36 czarnych dzieci w wieku 11 – 15 lat oraz ich 378 rodziców. Autorzy u badanych określili insulinooporność (na podstawie hiperinsulinowej normoglikemicznej klamry metabolicznej), otyłość oraz inne czynniki ryzyka chorób układu sercowo – naczyniowego. Autorzy podzielili dzieci na: z i bez rodzinnego obciążenia zespołem metabolicznym.

W badaniach wykazano, że dzieci, u których przynajmniej jedno z rodziców miało zespół metaboliczny, miały wartość współczynnika M istotnie wyższą niż dzieci bez obciążenia rodzinnego (odpowiednio 12,1 i 13,6 mg/kg/min, p=0,04). Dzieci obciążone rodzinnie zespołem metabolicznym miały wyższe BMI, większy obwód talii, większą grubość fałdu skórnego oraz większy procent zawartości tłuszczu. Badani nie różnili się między sobą stężeniem lipidów i ciśnieniem tętniczym.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań wnioskują, że insulinooporność i otyłość jako wczesne powikłania zespołu metabolicznego występują częściej u dzieci obciążonych rodzinnie tym zespołem.

Coraz szybciej rośnie ilość nowych przypadków chorych cierpiących na cukrzycę, szczególnie typu 2. Insulinooporność i otyłość są głównymi czynnikami ryzyka. Wszystko to sugeruje, że przedstawione przez Kinga i wsp. perspektywa podwojenia ilości chorych cierpiących z powodu cukrzycy jest bardzo realna. Rośnie ilości dzieci chorych na cukrzyce typu 2. Szczególnie narażone są dzieci rodziców cierpiących z powodu zespołu metabolicznego. Należy zauważyć, iż pomimo że zespół metaboliczny występuje szczególnie często w starszym wieku, to jednak pewne jego cechy występują już u osób młodych.

Z pracy należy wyciągnąć praktyczny wniosek, a mianowicie: dzieci obciążone rodzinnym zespołem metabolicznym są szczególnie narażone na rozwój tegoż zespołu. Dzieci te powinny trafić do specjalnych grup dyspenseryjnych. W przypadkach tych należałoby prowadzić szczególną edukację w kierunku zdrowego żywienia oraz zasad wykonywania ćwiczeń fizycznych. Poprzez to można zapobiec rozwojowi tego zespołu przynajmniej w części narażonych.

Ad.3. Zespół metaboliczny charakteryzuje się występowaniem centralnej otyłości, zaburzeń lipidowych, hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzonej fibrynolizy oraz przyspieszonym postępem miażdżycy. Precyzyjny pomiar insulinooporności nie jest łatwy. Tylko w kilku badaniach udało się znaleźć zależność pomiędzy insulinoopornością (mierzoną bezpośrednio) a chorobą wieńcową.

Autorzy Rewers, Marian MD., Zaccaro, Daniel MS., D’Agostino , Ralph jr., Haffner, Steven MD., Saad, Mohammed F., Selby, Joe V., Bergman, Richard , Ssavage, Peter MD. W pracy pt.: „Insulin sensitivity, insulinemia, and coronary artery disease: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 781 – 787 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy istnieje związek pomiędzy insulinoopornością, a rozwojem choroby wieńcowej, niezależnie od innych sercowo – naczyniowych czynników ryzyka.

Badaniem autorzy objęli 1482 osoby w wieku 40 – 69 lat. W grupie badanych 45% miało prawidłową tolerancje glukozy, 23% miało zaburzona tolerancję glukozy, zaś 32% cierpiało z powodu cukrzycy. Chorobę wieńcową rozpoznawano na podstawie następujących zaburzeń: 1. przebyty zawał serca, 2. stan po bypasowaniu naczyń wieńcowych, 3. stan po stentowaniu lub PTCA lub 4. obecność głębokiego ujemnego Q. Zaburzenia takie wykazano u 91 badanych.

Insulinooporność mierzono przy pomocy dożylnego testu obciążenia glukozą i określenia współczynnika Si (metodą Bergmana).
Autorzy wykazali, ze u osób z Si mieszczącym się w dolnym kwartylu ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej było 2,4 raza większe w porównaniu do osób z Si z górnego kwartyla. Po przeprowadzeniu obliczeń statystycznych wykazano, że przemieszczenie Si z 75 percentyla do 25 percentyla wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej o 56% (p=0,028).
Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań sugerują również, że Si jest silniejszym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej. Co więcej autorzy uważają, że Si jest bardziej ścisłym czynnikiem ryzyka niż poziom insuliny.

Przeprowadzone badanie jest pierwszym tak dużym badaniem populacyjnym określającym zależność pomiędzy Si a ryzykiem choroby wieńcowej. Określenie współczynnika Si jest skuteczniejsze niż określenie insulinemii. Insulinemia wprawdzie początkowo rośnie równolegle do rozwoju insulinooporności, ale po wyczerpaniu się możliwości wydzielania insuliny przez komórki beta maleje. Pozostaje w tej sytuacji złym wskaźnikiem. Określenie współczynnika Si można przeprowadzić u chorych na cukrzycę, podczas gdy określenie insulinooporności innymi metodami w tej grupie chorych jest trudne.

W pracy można jednak dostrzec pewne ograniczenia:
1. badanie przeprowadzono tylko raz, a nie prospektywnie. Przeprowadzenie takiej obserwacji prospektywnie uwiarygodnia wyniki,
2. badana grupa nie odpowiadała ściśle rozkładowi populacyjnemu. W tej sytuacji wyniki wyolbrzymiają pewne patologie,
3. badanie przeprowadzono w różnych grupach etnicznych. Wyniki w każdej z nich mogą być różne,
4. zasady rozpoznawania choroby wieńcowej jakie zastosowano nie są bardzo precyzyjne.
Uważam, ze część badanych miała nierozpoznaną chorobę wieńcową,
5. stosowanie modelu doustnego obciążenia glukozą jest trudne do przeprowadzenia praktycznego. Lepszym modelem byłoby określenie HOMA.

Biorąc to wszystko pod uwagę, stwierdzam iż przedstawiona praca jest ciekawa i
warta przedstawienia.

Ad.4. Cukrzyca jest jedną z najważniejszych przyczyn ostrych zespołów wieńcowych. Jednocześnie jeżeli chorego na cukrzycę rozwinie się choroba wieńcowa, rokowanie jest znacznie gorsze niż u chorego nie cierpiącego z powodu cukrzycy. Przyczyny wiodące do wzrostu ryzyka rozwoju choroby wieńcowej jak i gorszego rokowania u chorych na cukrzycę nie są do końca poznane. Wśród ewentualnych czynników ryzyka wymienić należy: 1. wzrost częstości występowania u chorych na cukrzycę konwencjonalnych czynników ryzyka takich jak: zaburzenia lipidowe, nadciśnienie i otyłość, 2. nadmierne ryzyko tworzenia zakrzepów na skutek wzrostu aktywności płytek, wzrostu stężenia i aktywności czynników krzepnięcia oraz obniżenie aktywności fibrynolitycznej, 3. insulinooporność hiperglikemiczna oraz obecność AGEP. Obecność wszystkich wymienionych czynników oraz wzmożona aktywność prozapalna prowadzą do przyspieszenia progresji miażdżycy. Tworząca się blaszka miażdżycowa u chorych na cukrzycę częściej ulega uszkodzeniu oraz częściej w jej okolicy tworzą się skrzepy. Wreszcie w skład blaszki miażdżycowej wchodzi więcej składowych prozapalnych. Czynniki zapalne biorą również udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Wykazano, że wzrost stężenia białka C reaktywowanego oraz leukocytów są niezależnymi przyczynami rozwoju cukrzycy typu 2.

Leki działające przeciwzapalnie takie jak: statyny, antagoniści PPAR – gamma, blokery enzymu konwertującego, opóźniają rozwój cukrzycy w grupach podwyższonego ryzyka.
Wcześniej wykazano, że obecne we krwi czynniki stanu zapalnego są silnymi predyktorami zaburzeń wieńcowych u chorych z niestabilną chorobą wieńcową i po zawale serca.

Autorzy Sanchez P.L., Morinigo J.L., Pabon P., Martin F., Piedra I., Palacios I.F., Martin-Luengo C. w pracy pt.: „Prognostic relations between inflammatory markers and mortality in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome” opublikowanej w Heart 2004, 90, 264 – 269 za cel postawili sobie określenie różnic w stężeniach obecnych we krwi czynników stanu zapalnego pomiędzy chorymi z cukrzycą i bez cukrzy z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia ST (ACS).

Do badania włączono dane 166 chorych z ACS (83 chorych z DM oraz odpowiednio dobranych wiekiem i płcią 83 chorych bez DM). Poziomy CRP, fibrynogenu i leukocytozy przy przyjęciu okazały się znamiennie wyższe w grupie z DM (wszystkie wartości p<0,05). W grupie z DM wszystkie wskaźniki procesu zapalnego były istotnie wyższe u osób zmarłych w czasie 22 – miesięcznej obserwacji, w porównaniu do chorych, którzy przeżyli (CRP: 13mg/L vs 6mg/L, p< 0,001; fibrynogen: 3,95 g/L vs 3,05 g/L, p< 0,001; leukocytoza: 11,4 tysięcy/L vs 8,4 tysięcy/L, p<0,005). Poziomy CRP, fibrynogenu i leukocytozy okazały się niezależnymi wskaźnikami ryzyka zgonu sercowo – naczyniowego (iloraz szans zgonu odpowiednio: 4.5, 3.7 oraz 3.6). W obserwacji ogólnej najbardziej zagrożeni byli chorzy z podwyższonymi poziomami wszystkich 3 markerów zapalenia. Przyczyną większości zgonów chorych z ACS była niewydolność serca (78% w fazie szpitalnej i 48% w obserwacji odległej). Wyniki wskazują na możliwość wykorzystania prostych wskaźników zapalenia w ocenie rokowania u chorych z ACS i cukrzycą oraz selekcji chorych do bardziej agresywnych form leczenia.

Przeprowadzone badanie uważam za bardzo ciekawe z praktycznego punktu widzenia. W badaniu wykazano bowiem, że wzrost markerów stanu zapalnego dobrze koreluje z ryzykiem zgonu w przebiegu incydentu wieńcowego. Autorzy wykazali również, że wzrost stężenia wszystkich trzech markerów stanu zapalnego u chorych na cukrzycę wiąże się z 32 – krotnym !!! wzrostem ryzyka zgonu. Należy stwierdzić, że u wszystkich przyjmowanych chorych na cukrzycę określić markery stanu zapalnego. U chorych ze wzrostem ich stężenia należy włączyć bardzo agresywne leczenie. Tylko to może doprowadzić do poprawy rokowania.

Ad.5. Okres przeżycia chorych cierpiących z powodu cukrzycy, chociaż nadal jest krótszy niż u osób zdrowych, ulega systematycznemu wydłużeniu. Wydaje się, ze główną przyczyną jest poprawa, szeroko rozumianej, opieki medycznej nad tymi chorymi. Wykazano, że z pewnością u chorych na cukrzycę typu 1 oraz u chorych na cukrzycę typu 2 zwiększa się ryzyko występowania złamań osteoporotycznych. W patogenezie tego zjawiska Należy uwzględnić kilka mechanizmów. Wydaje się, ze jednak najważniejszym jest występowanie cukrzycy w samej sobie.

W badaniach przeprowadzonych u osób nie cierpiących z powodu cukrzycy (jak to wykazano w badaniu NHHANES III) 13 – 18% kobiet w USA w wieku > 50 lat cierpi z powodu osteoporozy, zaś u 37 – 50% stwierdzono obniżoną masę kostną szyjki kości udowej.

Autorzy Brown S.AA., Sharpless J.L. w pracy pt.: „Osteoporosis: an under – appreciated complication of diabetes” opublikowanej w Clinical Diabetes, 2004, 22, 1, 10 – 20 przedstawili podsumowanie wiedzy na temat osteoporozy u chorych na cukrzycę. Ja w opracowaniu chciałbym poruszyć najważniejsze aspekty.

Kobieta w wieku 50 lat ma 17% ryzyko do końca życia przejścia złamania szyjki kości udowej i 32% ryzyko złamania kręgu kręgosłupa. Ryzyko złamania szyjki kości udowej u chorych na cukrzycę jest znamiennie większe. Jak to wykazano w badaniach ryzyko to wzrasta dwukrotnie u wszystkich chorych na cukrzycę oraz o 6,9 – 12 – krotnie u chorych na cukrzycę typu 1 w porównaniu do osób zdrowych.

Ryzyko złamania szyjki kości udowej lub kręgu kręgosłupa u chorych na cukrzycę typu 2 rośnie w mniejszym stopniu niż u chorych na cukrzycę typu 1. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że ryzyko to rośnie dwukrotnie w stosunku do kobiet w okresie pomenopauzalnym bez cukrzycy.

Z całą pewnością u chorych na cukrzycę rośnie ryzyko złamania kości stóp. Ryzyko to jest wprost proporcjonalne do stopnia otyłości i występowania neuropatii. Występowanie miejscowo osteoporozy i złamań jest również charakterystyczne dla chorych cierpiących na cukrzycę.

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano natomiast korelacji pomiędzy wyrównaniem glikemii (mierzonym przy pomocy HbA1c) a “bone minimal density” (BMD). Z drugiej strony wykazano zależność pomiędzy BMD a ryzykiem rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii (zależność ujemna).

W badaniach nie wykazano związku pomiędzy stosowaniem insuliny podawanej egzogennie a utratą masy kostnej.

Autorzy pracy wymieniają czynniki ryzyka wystąpienia złamań osteoporotycznych. Wśród nich wymienić należy:
1. złamania osteoporotyczne zależne od cukrzycy (cukrzyca typu 1, zła kontrola cukrzycy, nefropatia),
2. złamania osteoporotyczne zależne od powikłań cukrzycy (neuropatia, biegunka w przebiegu cukrzycy),
3. złamania osteoporotyczne zależne od chorób współistniejących z cukrzycą
(choroba Graves – Basedova, amenorrhea, opóźnienie dojrzewania).

Ryzyko wystąpienia osteoporozy jest większe u chorych na cukrzycę, u których
występują epizody hipoglikemii, epizody nokturii, występowanie gorszego widzenia na skutek retinopatii lub zaćmy, występowanie neuropatii, incydentów hipoglikemii otostatycznej.

Jak dotąd, nie opracowano osobnych standardów badań przesiewowych w kierunku osteoporozy w DM. Zgodnie z zaleceniami U.S. Preventative Task Force, badania przesiewowe powinny być rutynowo wykonywane u wszystkich kobiet powyżej 65 roku życia lub młodszych, u których wystąpiło złamanie lub jest obecny co najmniej jeden czynnik ryzyka osteoporozy (np. niska masa ciała). Skriningiem należy objąć także chorych z wieloletnią cukrzycą typu 1 oraz szczupłe kobiety z powikłaniami cukrzycy typu 2.

Do podstawowych metod profilaktyki osteoporozy w cukrzycy należy właściwe odżywianie i modyfikacja stylu życia, ze szczególnym podkreśleniem regularnej aktywności fizycznej. Uzupełnieniem tych działań może być suplementacja wapnia (w okresie pomenopauzalnym 1 – 1.5 g/dobę) i witaminy D (400 – 800 IU/ dobę).

Najczęstszym leczeniem osteoporozy są bisfosfoniany. Terapia hormonalna budzi kontrowersje, powinna być rozważona indywidualnie, uwzględniając korzyści (zmniejszenie ryzyka złamań) i towarzyszące ryzyko. Kalcytonina jest lekiem drugiego rzutu, zarezerwowanym dla osób źle tolerujących inne metody leczenia. Parathormon jest stosowany u osób z grup najwyższego ryzyka złamań (głównie z uwagi na cenę).
Zachęcam do lektury.

Ad.6. Cukrzyca jest główną przyczyną choroby wieńcowej. Niestety u chorych na cukrzycę ryzyko powikłań w przebiegu choroby wieńcowej jest największe. Autorzy Norhammar A., Malmberg K., Diderholm E., Lagervist B., Lindahl B., Ryden L., Wallentin L. W pracy pt.: „Diabetes mellitus: the major risk factor in unstable coronary artery disease even after consideration of the extent of coronary artery disease and benefits of revascularization” opublikowanej w JACC 2004, 4,, 585 – 591 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaki jest wpływ cukrzycy na rokowanie chorych z niestabilną chorobą wieńcową. Autorzy badaniem objęli 2158 chorych bez cukrzycy oraz 299 chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Chorzy uczestniczyli w badaniu FRISC II. W badaniu tym porównywano skuteczność leczenia inwazyjnego (angioplastyka lub CABG) i zachowawczego ostrych zespołów wieńcowych.

U chorych na cukrzycę częściej stwierdzano chorobę 3 naczyń wieńcowych lub pnia lewej tętnicy wieńcowej (42% vs 31%). Łączyło się to ze zwiększonym odsetkiem wykonywanych zabiegów CABG (43,7% vs 35,2%). Po 12 miesiącach obserwacji zawał serca lub zgon wystąpił w podgrupie chorych bez cukrzycy u 12% leczonych zachowawczo i 8,9% leczonych inwazyjnie (iloraz szans – 0,72), natomiast w grupie chorych na cukrzycę u odpowiednio: 29,9% i 20,6% (iloraz szans – 0,61). Śmiertelność w grupie chorych bez cukrzycy leczonych zachowawczo i inwazyjnie wynosiła odpowiednio: 12,5% i 7,7%. W analizie wieloczynnikowej ryzyko zgonu lub zawału mięśnia sercowego było 2,4 – krotnie większe, a ryzyko samego zgonu nawet 5,4 – krotnie większe u chorych na cukrzycę, nawet po uwzględnieniu rozległości zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych.

Oczywiście nasuwa się pytanie, dlaczego u chorych ryzyko powikłań do śmiertelnych włącznie było znamiennie gorsze.
Autorzy pracy sugerują, że przyczyna tego zjawiska jest złożona.

Wśród czynników które należy wziąć pod uwagę wymienić należy: 1. uszkodzenie śródbłonka, 2. zwiększona agregacja płytek, 3. hamowanie fibrynolizy, 4. beta – oksydacja kwasów tłuszczowych w mięśniu serca, 5. dysfunkcja rozkurczowa serca.

Autorzy sugerują, że choć wczesne leczenie inwazyjne poprawia rokowanie u chorych na cukrzycę, należy również pamiętać o bardzo znaczącym wpływie czynników innych niż zwężenie ograniczające przepływ w naczyniach wieńcowych.

Przedstawione wyniki badań dają wiele do myślenia. Stosowana terapia u chorych na cukrzycę, jak wynika z przedstawionych danych powinna być wyjątkowo agresywna. Podstawowa terapia powinna uwzględniać występowanie u chorych na cukrzycę uszkodzenie śródbłonka (stosowanie ACE blokerów), zwiększonej tendencji do agregacji płytek (stosowanie leków również z grupy blokerów GP II G/IIIa), hamowania fibrynolizy oraz beta – oksydacji kwasów tłuszczowych (dążenie do najlepszego wyrównania cukrzycy) oraz zaburzeń czynności rozkurczowej lewej komory (wdrożenie wieloczynnikowego postępowania).
Tylko takie postępowanie może zapewnić sukces.

Ad.7. Nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie może być przyczyną rozwoju cukrzycy typu 2 u chorych z hemochromatozą. Dotychczas opublikowano stosunkowo mało badań na temat ryzyka wystąpienia cukrzycy u osób z podwyższonymi zasobami żelaza w organizmie.

Żelazo jest czynnikiem biorącym udział w tworzeniu wolnych rodników i poprzez to wywiera działanie prooksydacyjne.
Działanie to jest skierowane na lipidy błonowe, białka i kwasy nukleinowe. Tworzenie wolnych rodników katalizowane przez żelazo jest czynnikiem inicjującym wystąpienie insulinooporności i spadku wydzielania insuliny. To z kolei prowadzi to do rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Jiang R., Manson J.E., Meigs J.B., Ma J., Rifai N., Hu F.B. w pracy pt.: „Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women” opublikowanej w JAMA 2004, 6, 711 – 717 postanowili ocenić stężenie ferytyny i jej związek ze stężeniem receptorów transferyny u chorych na cukrzycę typu 2.

W badaniu case – control autorzy określili poziom ferytyny oraz stosunek stężenia receptorów transferyny do poziomu ferytyny u 698 kobiet z rozpoznaną w trakcie badania cukrzycą typu 2 oraz u dobranych pod względem (m.in.): wieku, rasy oraz indeksu masy ciała, 716 kobiet z grupy kontrolnej. W analizie wieloczynnikowej (w której uwzględnino m.in.: wskaźnik otyłości, wywiad rodzinny, wiek, stężenie białka C – reaktywnego) wykazano, że u chorych z najwyższymi poziomami ferytyny (107,2 ng/ml) ryzyko zachorowania na cukrzycę wzrastało 2,6 – krotnie (w porównaniu z osobami z najnizszymi poziomami ferytyny). Zagrożenie cukrzycą rosło 2,4 raza u chorych z najniższymi wartościami współczynnika stężenia receptora transferyny/ferytyny (<26,7), w porównaniu z chorymi, u których wartości współczynnika były najwyższe.

Mechanizm diabetogennego wpływu żelaza związany jest z jego właściwościami oksydoredukcyjnymi , zwiększeniem syntezy rodników hydroksylowych, uszkadzających białka, lipidy błonowe, komórki i DNA. Opisane procesy powodują wzrost insulinooporności tkanki mięśniowej oraz dysfunkcję komórek beta, wyrażających się zmniejszeniem syntezy i sekrecji insuliny. Autorzy uważają, że stwierdzona zależność między zapasami żelaza, a metabolizmem glukozy pozwoli określić nowe czynniki ryzyka cukrzycy i wyodrębnić chorych, którzy odniosą korzyści z odpowiednich form leczenia lub zapobiegania gromadzeniu żelaza.

Ad.8. W 1997 roku zakończyło się największe i najdłużej trwające badanie dotyczące efektów leczenia chorych na cukrzycę typu 2 w obserwacji prospektywnej – badanie UKPDS. Wykazano w nim korzystny wpływ bardziej intensywnej kontroli glikemii na ograniczenie ryzyka powikłań o charakterze mikroangiopatii w cukrzycy typu 2. W odniesieniu do ryzyka zawału serca efekt leczenia był na pograniczu znamienności statystycznej.

Autorzy Davis T.M.E., Colagiuri S. w pracy pt,: „The continuing legacy of the United Kongdom Prospective Diabetes Study” opublikowanej w MJA 2004, 180, 104 – 105 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy stwierdzone korzyści (dotyczące mniejszego ryzyka powikłań dotyczących małych, czy też dużych naczyń) mają charakter trwały.

W badaniu UKPDS 3867 chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą zakwalifikowano do dwóch grup: do grupy chorych leczonych intensywnie oraz do grupy chorych leczonych konwencjonalnie. U chorych leczonych intensywnie celem było obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo do < 6,0 mmol/l.
W grupie badanej 489 osób zmarło, zaś 76 przerwało leczonie w czasie obserwacji. Pozostałych 3302 (85,4%) obserwowano po zakończeniu leczenia. Dokładne wyniki obserwacji były dostępne u 1696 badanych. Bezpośrednio po zakończeniu badania HbA1c w grupie leczonych konwencjonalnie wynosiło 8,5%. W grupie leczonych intensywnie HbA1c było o 1% niższe. Trzy lata po zakończeniu badania wartość HbA1c w obu grupach były już takie same. Po następnych dwóch latach HbA1c obniżyło się w obu grupach o 1%. Tylko ¼ chorych miała HbA1c < 7,0%. Chorzy po zakończeniu badania zmienili (niestety na niekorzyść) swoje zachowania. Doprowadziło to do istotnego wzrostu stężenia HbA1c. Wydaje się, że przyczyną obniżenia stężenia HbA1c w następnych dwóch latach było włączenie do leczenia nowych leków, w tym z grupy tiazolidienodionów.

W 5-letniej obserwacji po zakończeniu badania UKPDS wykazano, że obniżenie glikemii wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia punktów kończących badanie (zawał serca, udar, niewydolność nerek, śmierć z powodu hipo- , czy hiperglikemii).

Autorzy wykazali również, że intensywne leczenie w czasie trwania badania UKPDS wiązało się również ze spadkiem powikłań w okresie późniejszym.
W okresie 5 – letniej obserwacji w grupach leczonych metforminą różnica do chorych leczonych bez metforminy utrzymywała się, chociaż miała tendencję malejącą.

Autorzy wykazali ponad wszelką wątpliwość, że bardzo trudno było uzyskanie ciśnienia < 130/<80 mmHg. Tylko u co szóstego badanego udało się to uzyskać.

Pełna analiza przedłużenia obserwacji UKPDS zostanie opublikowana w najbliższym czasie. Zdaniem autorów artykułu, już dziś można jednak stwierdzić, iż dodatkowa obserwacja potwierdza znaczenie intensywnej kontroli glikemii w zapobieganiu powikłaniom cukrzycy typu 2.

Cały czas oczekujemy na wyniki kontynuacji badania UKPDS. Już obecnie przedstawione wstępne dane wnoszą wiele ciekawych informacji. Dalsze wyniki są oczekiwane z dużym zainteresowaniem.

Ad.9. Zgodnie z przewidywaniami Kinga i wsp. do 2025 roku na cukrzycę na świcie chorowało będzie około 300 mln osób. Kilka lat temu wysunięto sugestię, że istnieje powiązanie pomiędzy systemem wrodzonej odporności a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Crook M. w pracy pt.: „Type 2 diabetes mellitus: a disease of the innate immune system? An update” opublikowanej w Diabetes 2003, 21, 203 – 207 przedstawia podsumowanie aktualnej wiedzy na ten temat. Do czynników stanowiących filogenetycznie starszy, wrodzony (naturalny) system odpornościowy, czyli pierwszą, nieswoistą linię obrony organizmu przed bodźcami uszkadzającymi, zaliczyć można: makrofagi, granulocyty objętochłonne, fibrynogen, inhibitor aktywatora plazminogeniu – 1, białko C – reaktywne, kwas sialowy (składową wielu białek ostrej fazy).
Aktywacja tego układu następuje na skutek infekcji uszkodzenia tkanek, czy też stanu zapalnego . Aktywacja układu odpornościowego ma za zadanie utrzymywanie organizmu przy życiu i powrót do prawidłowej homeostazy po zadziałaniu czynników środowiskowych.

W badaniu ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) wykazano, że zwiększona liczba leukocytów, wyższe stężenie fibrynogenu i kwasu sialowego, potęgują ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Podobne wyniki uzyskano w Cardiovascular Health Study , w odniesieniu do białka C – reaktywnego (CRP). W innych pracach potwierdzono zależność pomiędzy poziomami CRP, kwasu sialowego a nadciśnieniem tętniczym , dyslipidemią i hiperinsulinemią (stanowiącymi składowe zespołu metabolicznego).

W jaki sposób przewlekły stan zapalny (określony wzrostem stężenia pewnych markerów takich jak: liczba leukocytów, stężenie kwasu sialowego, stężenie fibrynogenu i inne) indukuje rozwój cukrzycy nie jest poznany. Przedstawiono jednak kilka hipotez na ten temat. Adipocyty produkują prozapalne cytokiny takie jak: IL – 6 czy TNF – alfa. Ilość uwalnianych prozapalnych cytokin zależy od stopnia otyłości, w tym otyłości centralnej. Ostre markery stanu zapalnego jak i cytokiny wpływają na wiele szlaków metabolicznych takich jak: 1. regulacja uwalniania insuliny, 2. uwalnianie wolnych rodników tlenowych , 3. aktywność lipazy lipoproteinowej oraz 4. wpływ adipocytów. Każde z nich prowadzi do rozwoju insulinooporności.
Składniki diety wpływają również na uwalnianie markerów stanu zapalnego. Nadmierna podaż węglowodanów w diecie i towarzyszący jej wzrost stężenia glukozy we krwi prowadzi do wzrostu stężenia CRP, z kolei wzrost zawartości tłuszczu w diecie i we krwi prowadzi do wzrostu stężenia kwasu sialowego. Z drugiej strony wykazano, że w grupach etnicznych o dużym ryzyku rozwoju cukrzycy typu 2 stężenie CRP oraz kwasu sialowego są podwyższone.

Z drugiej strony przebyte infekcje, w tym towarzysząca chorobom przyzębia, infekcje Helicobacter pylori lub Chlomydia pneumonia wzmagają odpowiedź zapalną i tym samym zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy.

Oczywiście, ewentualny udział teorii zapalnej w patogenezie cukrzycy może czynić pewne nadzieje w ewentualnej terapii. Stosowanie leków zmniejszających stan zapalny może prowadzić do zmniejszenia tego ryzyka. Wyniki dotyczące aspiryny są kontrowersyjne. Statyny o 30% zmniejszają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (być może poprzez działanie przeciwzapalne). W innych badaniach wykazano, że prawastatyna obniża stężenie CRP niezależnie od wpływu na stężenie LDL – cholesterolu.
Wykazano również, że rosiglitazon również obniża stężenie CRP u chorych na cukrzycę typu 2. Wśród innych leków wymienić należy: hormon wzrostu, IL – 10 i inne.

To bardzo ciekawa praca i ciekawa hipoteza. Myślę, że warto przeczytać i zastanowić się nad nią.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu