Diabetologia – luty 2004

W lutym na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. El-Kebbi I.M., Zimmer D.C., Cook C.B., Gallina D.L., Barnes C.S., Phillips L.S.: „Utility of casual postprandial glucose levels in type 2 diabetes management”, Diabetes Care, 2004, 27, 335 – 339.
2. Chen H.S., Jap T.S., Chen R.L., Lin H.D.: „A prospective study of glycemic control during holiday time in type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 2004, 27, 326 – 330.
3. De Berardis G., Pellegrini F., Franciosi M., Belfiglio M., Di Nardo B., Greenfield S., Kaplan S.H., Rosii M.C.E., Sacco M., Tognoni G., Valentini M., Nicolucci A.: „Quality of care and outcomes in type 2 diabetic patients”, Diabetes Care, 2004, 27, 398 – 406.
4. Manuel D.G., Schultz S.E.: „Health – related quality of life and health – adjusted life expectancy of people with diabetes in Ontario, Canada, 1996 – 1997”, Diabetes Care, 2004, 27, 407 – 414.
5. Gale E.: „The Polypill and type 2 diabetes”, Diabetes UK, Diabetic Medicine, 2004, 21, 1 – 21.
6. Saydah S.H., Fradkin J., Cowie C.: „Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes”, JAMAA, 2004, 291, 335 – 342.
7. Schnell O., Schafer O., Kleybrink S., Doering W., Standl E., Otter W.: „Intensification of therapeutic approaaches reduces mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction”, Diabetes Care, 2004, 27, 455 – 460.
8. Tsou P.L., Jiang Y.D., Chang C.C., Wei J.N., Sung F.C., Lin C.C., Chiang C.C., Tai T.Y., Chuang L.M.: „Sex-related differences between adiponectin and insulin resistance in schoolchildren”, Diabetes Care, 27, 308 – 313.
9. Conwell L.S., Trost S.G., Brown W.J., Batch J.A.: „Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolescents”, Diabetes Care, 2004, 27, 319.

Ad.1. W badaniach DCCT, Kumamoto, UKPDS, Steno 2 oraz w wielu innych wykazano, że intensywne leczenie cukrzycy typu 1 i typu 2 zmniejsza ryzyko rozwoju mikroangiopatii. Wykazano również, że obniżenie stężenia cukru we krwi wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka powikłań śmiertelnych z powodu choroby wieńcowej u chorych na cukrzyce typu 2. Jako optymalną wartość wyrównania cukrzycy ADA przyjmuje stężenie HbA1c < 7,0%, zaś EDPG < 6,5%. Stężenia HbA1c chory nie określa w domu. Ponadto HbA1c nie jest dobrym parametrem pozwalającym na podjęcie decyzji o intensyfikacji leczenia. Autorzy El-Kebbi I.M., Zimmer D.C., Cook C.B., Gallina D.L., Barnes C.S., Phillips L.S.w pracy pt.: „Utility of casual postprandial glucose levels in type 2 diabetes management” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 335 – 339 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaka jest korelacja pomiędzy poposiłkowym stężeniem glukozy w osoczu a HbAa1c u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy pracy badali przydatność pomiarów glikemii poposiłkowej dla oceny wyrównania metabolicznego u 1827 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których podczas wizyty w poradni oznaczono stężenie glukozy (zgodnie z wywiadem ostatni posiłek był 1 – 4 godzin przed wizytą) oraz poziom HbA1c. W badanej populacji, głównie Afro-amerykanów, autorzy wykazali, że średnie poposiłkowe stężenie glukozy wynosiło 201 mg/dl, zaś średnie stężenie HbA1c 8,4%. HbA1c było wyższe od 7,0% u 67% badanych, zaś HbA1c> 6,5% u 77% badanych. Autorzy wykazali korelację liniową pomiędzy stężeniem poposiłkowym glukozy a HbA1c (r=0,03, p<0,001). Korelacja ta była silniejsza u chorych leczonych dietą (r=0,75, p<0,001), a słabsza u chorych leczonych farmakologicznie doustnymi lekami doustnymi lub insuliną i wynosiła odpowiednio r=0,64 i p<0,001 i r=0,56 i p< 0,001). Punkt odcięcia dla glikemii poposiłkowej > 150 mg/dl odpowiadał HbA1c > 7,0% w całej grupie, przy czułości 78% i specyficzności 62%. Punkt odcięcia glikemii poposiłkowej > 150 mg/dl odpowiadał HbA1c > 6,5% w całej grupie przy czułości 74% i specyficzności 66%.

Autorzy kończąc prace wnioskują, że jeżeli niemożliwe jest określenie wartości HbA1c, to wtedy pojedyncze stężenie glikemii poposiłkowej > 150 mg/dl podczas wizyty świadczy o złej kontroli metabolicznej chorego. W tej sytuacji autorzy sugerują wdrożenie intensyfikacji leczenia.

Autorzy w przeprowadzonych badaniach wykazali ścisłe powiązania pomiędzy HbA1c, a glikemią poposiłkową. Co więcej autorzy określili gliekmię poposiłkową wartości > 150 mg/dl jako punkt odcięcia. Autorzy wskazują u chorych, że wartość glikemii> 150 mg/dl świadczy o niewyrównaniu i proponują u nich wprowadzenie intensyfikacji leczenia. Przemawia za tym również fakt, że wcześniej wielu innych autorów wykazało ważną rolę glikemii poposiłkowej w kształtowaniu się HbA1c.

Autorzy pracy zdają sobie jednak sprawę niedoskonałości badań. Około 1/3 chorych z dobrze wyrównaną cukrzycą ma podwyższone wartości glikemii poposiłkowej. Intensyfikowanie leczenia w tej sytuacji może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Jak wynika to jednak z obserwacji, problem ten nie był najistotniejszy.

Uważam, że przedstawione dane nie są do zaakceptowania. Tradycyjnie cukrzyca w USA jest źle wyrównana. Ryzyko rozwoju powikłań jest więc u tych chorych duże. Obniżając glikemię popsiłkową do < 150 mg/dl można wiele poprawić. Nasi chorzy są dużo lepiej wyrównani metabolicznie, dlatego uważam, że zalecane przez EDPG wartości glikemii poposiłkowej 55 lat uniwersalnej kombinowanej tabletki. W tabletce tej powinny się znaleźć 3 leki obniżające ciśnienie w małych dawkach, małą dawka aspiryny,statyna oraz kwas foliowy. Swoje badania autorzy przeprowadzili w populacji 400.000 osób biorących udział w 750 badaniach.

Z dokonanych przez Walda i Lawę obliczeń wynika, iż tego rodzaju interwencja populacyjna może ograniczyć liczbę powikłań sercowo – naczyniowych daleko bardziej skutecznie od indywidualnych prób podejmowanych przez lekarzy u poszczególnych chorych, bez konieczności prowadzenia badań przesiewowych i wizyt kontrolnych. Zastosowanie uniwersalnej tabletki u wszystkich osób powyżej 55 roku życia (96% epizodów naczyniowych występuje w tej grupie wiekowej) pozwoliłoby zapobiec 88% zawałów serca i 80% udarów mózgu. Korzyści odniosłaby jedna na trzy leczone osoby, uzyskując 11 – 12 lat życia wolnych od udarów i incydentów wieńcowych.

U chorych na cukrzycę, zgodnie z koncepcją przedstawioną przez Gale, zastosowanie uniwersalnej tabletki jest mało prawdopodobne. Gale uważa, że jest to bardzo mało realne, ponieważ nie znamy interakcji jaka zajdzie w organizmie chorego po zastosowaniu tego leku. Poza tym, w tej sytuacji nie możemy indywidualizować leków dla każdego pacjenta. Nie zmienia to jednak faktu, ze tabletka ta, przynajmniej z mojego punktu widzenia, jest realna to stworzenia. Tabletka taka jest realna ponieważ jest bardzo potrzebna, a z drugiej strony jej powstanie spowoduje, że będzie znacznie regularniej stosowana przez poszczególnych chorych. Musze powiedzieć, że jako lekarz, bardzo czekam na taką tabletkę.

Ad. 6. Ścisła kontrola ciśnienia tętniczego oraz skuteczne leczenie obniżające stężenie cholesterolu oraz glukozy zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych. Autorzy Saydah S.H., Fradkin J., Cowie C. w pracy pt.: „Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes” opublikowanej w JAMAA, 2004, 291, 335 – 342 porównali częstość występowania czynników ryzyka chorób układu naczyniowego u cierpiących na cukrzycę uczestników badania NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988 – 1994, n=1265) oraz NHANES 1999 – 2000 (n=441). Celem przedstawionej analizy była ocena trendów w skuteczności kontrolowania czynników ryzyka sercowo – naczyniowego takich jak: poziom HbA1c, poziom cholesterolu całkowitego oraz wysokość ciśnienia tętniczego krwi.

Chorzy w grupie NHANES III i NHANES 1999 – 2000 nie różnili się wiekiem, rozkładem płci. Badanie w grupie NHANES 1999 – 2000 mieli większy BMI (32,3 vs 29,9), częściej brali doustne leki przeciwcukrzycowe oraz częściej byli leczeni insuliną.

Jak wykazano w grupie NHANES III średnie HbA1c wynosiło – 7,6%, zaś w grupie NHANES 1999 – 2000 – 7,8%. W grupie NHANES III HbA1c < 7,0% występowało u 44,3%, zaś w drugiej grupie u 37%. Ciśnienie skurczowe w grupie NHANES III wynosiło 137,9 mmHg, zaś w drugiej grupie 134,8 mmHg (p<0,04). Ciśnienie skurczowe < 130 mmHg i rozkurczowe < 80 mmHg w grupie NHANES III występowało u 29,0% badanych , zaś w grupie NHANES 1999 – 2000 u 35,8% (NS). Wreszcie średnie stężenie cholesterolu w grupie NHANES III wynosiło 222,8, zaś w NHANES 1999-2000 – 208,9 mg/dl (p<0,001). Zdaniem autorów, pomimo wielu ograniczeń metodologicznych, wyniki analizy prowadzonej na reprezentatywnej próbie dorosłych mieszkańców USA, świadczą o nieskuteczności prowadzonych dotąd działań profilaktycznych. W przeciągu dekady poprawa w zakresie kontroli ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu okazałą się stosunkowo niewielka, w odniesieniu do kontroli glikemii zaobserwowano wręcz pogorszenie. Konieczne jest podjęcie dalszych wysiłków mających na celu kontrolę czynników ryzyka chorób układu naczyniowego u osób z cukrzycą. Pomimo ogromnego postępu w leczeniu chorych na cukrzycę przedstawione wyniki badań bardzo nas rozczarowały. Wyniki te głoszą, iż populacja amerykańska szybko „grubnie”. Wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej w ostatnich latach jest znacząco gorsze, zaś wyrównanie ciśnienia tętniczego i cholesterolu nie jest zadawalające. Wyniki badań przeprowadzonych u chorych na cukrzycę w Polsce wskazują na to, że wyrównanie cukrzycy jest istotnie lepsze. Ad. 7. Cukrzyca wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych. U chorych cierpiących z powodu cukrzycy ryzyko zgonu z powodów sercowych w ciągu 7 lat wynosi 20%. Takie jest również ryzyko zgonu u chorych nie cierpiących na cukrzycę, którzy przeszli zawał serca. W badaniu MONICA wykazano, ze śmiertelność u chorych cierpiących z powodu cukrzycy jest dwa ryzy większa, niż u chorych bez cukrzycy. Autorzy Schnell O., Schafer O., Kleybrink S., Doering W., Standl E., Otter W. w pracy pt.:„Intensification of therapeutic approaches reduces mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 455 – 460 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy poprawa jakości leczenia chorych z zawałem serca wpływa na zmniejszenie ryzyka zgonu u chorych na i bez cukrzycy. Badaniem objęto wszystkich chorych z i bez cukrzycy hospitalizowanych z powodu zawału w Academic Schwabing Hospital. W 1999 roku w rejestrze Academic Schwabing Hospital odnotowano 126 chorych z DM i 204 chorych bez DM, hospitalizowanych z powodu świeżego zawału serca. W roku 2001 liczby te wynosiły odpowiednio 91 i 205 chorych. W 1999 roku, w porównaaniu do pacjentów bez DM, chorzy z cukrzycą byli istotnie rzadziej poddawani koronarografii (p<0,01), zabiegom przezskórnej angioplastyki naczyń wieńcowych (PTCA) (p<0,001) oraz implantacji stentów (p<0,001). Śmiertelność wewnątrzszpitalna i wczesna (w ciągu pierwszych 24 godzin hospitalizacji), były istotnie wyższe u chorych z DM, niż u chorych bez DM (odpowiednio 29 vs 16%, p<0,01 oraz 14 vs 5%, p=0,01). W roku 2001 liczba interwencji wykonywanych u chorych z DM istotnie wzrosła, do poziomu porównywalnego do rejestrowanego u chorych bez DM (przykładowo: w 1999 roku stenty implantowano u 27% chorych z DM i 44% chorych bez DM, w 2001 roku liczby te wynosiły odpowiednio: 52% i 54%). Dodatkowo w roku 2001, opierając się na wynikach badania DIGAMI, 46% chorych z DM podano wlewy glukozy-insuliny-potasu (GIK)(w 1999 wlewu GIK nie otrzymał żaden z chorych z DM). W roku 2001 u chorych z DM odnotowano zmniejszenie śmiertelności wewnątrzszpitalnej i 24 – godzinnej (odpowiednio: 17% i 4%) do poziomu obserwowanego u chorych bez DM. Analiza regresji logistycznej wskazała związek pomiędzy intensyfikacją postępowania w świeżym zawale serca u pacjentów z DM a redukcją śmiertelności. Autorzy w pracy dochodzą do wniosku, że intensywne leczenie zawału u chorych na cukrzycę istotnie przyczynia się do zmniejszenia ryzyka zgonu. Wyniki leczenia uzyskane u chorych na cukrzycę były porównywalne do wyników leczenia chorych bez cukrzycy. Wydaje się, że wiele elementów składało się na uzyskanie tak dobrych wyników. Pierwszym z nich to znaczniejsze rozpowszechnienie procedur obrazowania, a następnie, o ile było to możliwe, wykonanie rewaskularyzacji naczyń. Druga przyczyna to podawanie insuliny we wlewie dożylnym w okresie okołozawałowym. Już we wcześniejszych badaniach wykazano, że śmiertelność chorych z podwyższoną glikemią jest istotnie wyższa. Metabolizm glukozy ulega zaburzeniu u chorych w przebiegu ostrego zawału serca. U 35-40% chorych po 3 – 4 miesiącach dochodzi do normalizacji zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Podanie insuliny we wlewie dożylnym powoduje modyfikację metabolizmu glukozy w mięśniu sercowym oraz w krążeniu, a także czyni komórki mięśnia sercowego bardziej opornymi na nieodwracalne uszkodzenia z powodu niedokrwienia. W badaniu DIGAMI wykazano, że podaż insuliny dożylna przez 24 godziny, a następnie podaż podskórna przez 3 miesiące prowadzą do zmniejszenia ryzyka wczesnych i odległych powikłań śmiertelnych. Uważam przedstawione wyniki badań za bardzo ciekawe, zarówno z naukowego, jaki praktycznego punktu widzenia. Najważniejsze aby takie intensywne postępowanie terapeutyczne było stosowane u chorych, a przyczyni się ono do istotnego zmniejszenia śmiertelności. Ad. 8.Cukrzyca typu 2 występuje głównie u osób dorosłych. W ostatnich jednak latach coraz bardziej obniża się wiek, w którym to schorzenie się rozwija. U chorych na cukrzycę typu 2 wśród czynników patogenetycznych wymienia się insulinooporność oraz zaburzenia czynności komórek β. U dzieci rozwój stanu przedcukrzycowego może być zależny od innych czynników. Wzrost np. insulinooporności w czasie dojrzewania jest zależny od stężenia hormonów płciowych. Nie do odrzucenia jest też rola hormonu wzrostu (IGF-1). W czasie dojrzewania dochodzi również do różnicowania adipocytów w kierunku syntezy różnych adipocytokin. Jedną z adipocytokin jest adiponektyna. Jest ona syntetyzowana przez adipocyty. Zbudowana jest z 244 aminokwasów . Adiponektyna hamuje syntezę i uwalnianie cytokin z makrofagów oraz zmniejsza biologiczny efekt TNFα, interferując z tą cytokin. Wykazano, że poziom adiponektyny jest obniżony u osób otyłych, z cukrzycą typu 2 oraz z chorobą niedokrwienną. Niski poziom adiponektyny jest markerem zespołu metabolicznego. Zasadnicze znaczenie adiponektyny wiąże się z wpływem na insulinowrażliwość oraz na hamowanie zmian miażdżycowych. W obecnie przeprowadzonych badaniach wykazano, że stężenie adiponektyny jest silnym i niezależnym czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2 u dorosłych. Dużo mniej wiadomo natomiast na temat zmian w stężeniu adiponektyny w okresie dojrzewania. Celem badań przeprowadzonych przez Tsou P.L., Jiang Y.D., Chang C.C., Wei J.N., Sung F.C., Lin C.C., Chiang C.C., Tai T.Y., Chuang L.M. a opublikowanych w pracy pt.: „Sex-related differences between adiponectin and insulin resistance in schoolchildren” (Diabetes Care, 27, 308 – 313) było znalezienie odpowiedzi na pytanie, jaka jest zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny a insulinowrażliwością oraz wydzielaniem insuliny u dzieci w czasie dojrzewania. Autorzy do badania zakwalifikowali 500 dzieci (245 chłopców i 255 dziewczynek) w wieku 6 – 18 lat. Autorzy u badanych określili stężenie adiponektyny, insulinowrażliwość oraz badali czynność komórek β (stosując model HOMA). Autorzy wszystkich badanych podzielili na 3 grupy w zależności od wieku (6 – 10 lat, 11 – 14 lat i 15 – 18 lat). Wykazali, że stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt nie zmienia się z wiekiem. Autorzy wykazali również, że insulinooporność zarówno u chłopców, jak i u dziewcząt narastała znamiennie Autorzy wykazali także, że doszło do istotnego kompensacyjnego wzrostu czynności komórek β. Stężenie adiponektyny zmniejszyło się istotnie u chłopców (w wieku 11 – 14 lat) w czasie dojrzewania. Stężenie adiponektyny nie uległo zwiększeniu natomiast u dziewcząt w czasie dojrzewania. Spadek stężenia adiponektyny u chłopców wiązał się ze wzrostem stężenia testosteronu. Stężenie adiponektyny korelowało ujemnie z HOMA/R u chłopców w wieku 15 – 18 lat i u dziewcząt w wieku 11 – 14 lat. Autorzy wnioskują więc, iż stężenie adiponektyny ulega obniżeniu w czasie dojrzewania. Z drugiej strony autorzy sugerują występowanie ujemnej korelacji pomiędzy adiponektyną a otyłością i insulinoopornością u chłopców i u dziewcząt w czasie dojrzewania. To bardzo ciekawa obserwacja. Wskazuje ona jednocześnie na znaczenie adiponektyny w patogenezie insulinooporności. Dalsze badania w tym względzie są niezbędne. Ad. 9. Wzrost otyłości u dzieci i dorosłych wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju insulinooporności oraz cukrzycy typu 2. Insulinooporność odgrywa kluczową rolę w rozwoju zespołu metabolicznego. Występują powiązania pomiędzy insulinoopornością a występowaniem powikłań sercowo – naczyniowych u dzieci. Autorzy sugerują, że choroby te mogą występować już w najmłodszym wieku. Autorzy Conwell L.S., Trost S.G., Brown W.J., Batch J.A w pracy pt..: „Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolescents” opublikowanej w Diabetes Care, 2004, 27, 319 za cel postawili sobie znalezienie zależności pomiędzy insulinowrażliwością mierzoną przy użyciu metody z zastosowaniem dożylnego testu obciążenia glukozą w porównaniu do innych metod określania insulinowrażliwości u otyłych w czasie przed dojrzewaniem oraz u już dojrzałych. Łącznie w badaniu wzięło udział 18 dzieci w wieku 12,2+-2,4 lat i ze średnim BMI 35,4 6,2 kg/m2. Autorzy u wszystkich badanych dwukrotnie wykonali test dożylnego obciążenia glukozą. W czasie testu określili współczynnik insulinowrażliwości Si. Jednocześnie określili insulinooporność przy pomocy modelu HOMA-IR. Określili także insulinowrażliwość (QUICK) i współczynnik glukoza/insulina (FGIR) oraz stężenie insuliny na czczo. Autorzy pracy wykazali: 1. ujemną korelację pomiędzy HOMA-IR i Si (r=0,89 i r=0,90, p<0,01) oraz 2. dodatnią korelację pomiędzy QUICK i Si (r = 0,89 i r = 0,91, p< 0,01). Autorzy wykazali również dodatnią korelację pomiędzy FGIR i Si (r=0,91 i r= 0,91, p<0,01). Autorzy pracy w podsumowaniu sugerują więc, że ze współczynnikiem Si ściśle korelują HOMA – IR, QUICK i FGIR oraz stężenie insuliny na czczo. Praca ta wskazuje nam, iż dla określenia insulinooporności, zastosowanie testu np.: HOMA-IR lub FGIR jest równie skuteczne, jak badanie przy użyciu bardzo wyrafinowanego testu, jakim jest metoda dożylnego obciążenia glukozą. Wyniki przedstawione w pracy są bardzo przekonywujące. Prof. zw. dr hab. n. med. Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu