Diabetologia – grudzień 2003

W grudniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Colwell J.A.: „Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes”, Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3349 – 3350.
2. Farmer A.J., Dollt H., Levy J.C., Salkovskis P.M.: „The impact of screening for type 2 diabetes in siblings of patients with established diabetes”, Diabetes, 2003, 20, 966 – 1004.
3. American Diabetes Association: „Peripheral arterial disease in people with diabetes”, Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3333 – 3341.
4. Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M., Rastas M., Salminen V., Eriksson J., Uusitupa M., Toumilechto J.: „The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)”, Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3230 – 3236.
5. Hurst R.T., Lee R.W.: „ Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management”, Diabetes and Coronary Atherosclerosis, 2003, 824– 837.
6. McLaughlin T., Abbasi F., Cheal K., Chu J., Lamendola C., Reaven G.: „Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant”, Diabetes and Coronary Atherosclerosis, 2003, 802– 810.
7. Andersen S., Brochner-Mortensten J., Parving H.H.: „Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria”, Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3296 – 3309.
8. Snehalatha Ch., Mukesh B., Simon M., Viswanathan V., Haffner S.M., Ramachandran A.: „Plasma adiponectin is an independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians”, Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3226 – 3229.

Ad. 1. Aspiryna jest prawdopodobnie najczęściej stosowanym lekiem na świecie, będąc jednocześnie lekiem tanim. Już 400 lat p.n.e. Hipokrates stosował ekstrakt w celu zmniejszenia bólu oraz obniżenia gorączki. W XIX wieku kwas salicylowy został zidentyfikowany jako substancja aktywna metabolicznie. W 1899 roku Feliks Hoffman zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy. Krótko później Heinrich Dreser z firmy Bayer przedstawił wyniki badań klinicznych podkreślających efektywność tego leku. W XX wieku wykazano, że aspiryna wywiera korzystny wpływ na układ krążenia. Wykazano również, że hamuje przekształcenie kwasu arachidowego i prostaglandyny G2 i H2.

Jak działa aspiryna?
Aspiryna nieodwracalnie hamuje aktywację płytek poprzez acetylację grup hydroksylowych reszty serynowej w pozycji 529 w łańcuchu G/H syntazy prostaglandynowej (zwanej też cyklooksygenazą). Enzym ten jest odpowiedzialny za syntezę G2 i H2 oraz tromboksanu A2 (Tx A2). TxA2 jest czynnikiem działającym proagregacyjnie i wazokonstrykcyjnie. U chorych na cukrzycę synteza TxA2 jest zwiększona. Aspiryna inaktywuje TxA2 już w krążeniu wrotnym. Płytki nie potrafią po zablokowaniu ponownie syntetyzować TxA2 i ich aktywność pozostaje w tym względzie upośledzona już do końca ich życia. Aspiryna podawana w małej dawce (< 100 mg/dobę) hamuje aktywność cyklooksygenazy. W konsekwencji prowadzi to do zahamowania syntezy TxA2 w płytkach. Aspiryna w dawce > 300 mg/dobę nie tylko bezpośrednio hamuje biosyntezę TxA2, ale również zmniejsza tworzenie się trombiny oraz aktywuje plazminogen. Zahamowanie tworzenia się trombiny zmniejsza konwersję fibrynogenu do fibryny.

Z literatury wynika, że dzienna dawka aspiryny 20 – 50 mg/dobę u chorych na cukrzycę hamuje tworzenie się TxA2 i w rezultacie tego zmniejsza nasiloną agregację płytek. U chorych na cukrzycę aspiryna w dawce > 300 mg/dobę wywiera dodatni efekt jakim jest hamowanie tworzenia się trombiny. Niestety do dzisiaj nie wiadomo jaka dawka aspiryny zmniejsza trombogenezę.

W dwóch badaniach z zastosowaniem aspiryny w prewencji pierwotnej chorób układu sercowo – naczyniowego wykazano jej korzystny wpływ (zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych o 15 – 20%). Aspirynę w dwóch badaniach (TPT i HOT) stosowano w dawce 75 mg/dobę.

W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study obejmującym chorych bez jak i z powikłaniami sercowo – naczyniowymi uzyskano zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca o 17% przy stosowaniu aspiryny w dawce 650 mg/dobę.
ADA sugeruje, aby stosować aspirynę w dawce 81 – 325 mg/dobę. Jaka dawka jest najrozsądniejsza u chorych na cukrzycę nie określono. Aby dokładnie odpowiedzieć na to pytanie, należy przeprowadzić dalsze badania na ten temat.

Aspiryna jako lek o bardzo korzystnym wskaźniku cena/zysk pozostaje bardzo istotnym środkiem w prewencji powikłań sercowo – naczyniowych w cukrzycy i powinna być stosowana u wszystkich chorych bez przeciwwskazań.

Wyniki dużej metaanalizy wskazują, że u osób z grupy wysokiego ryzyka aspiryna zmniejsza ryzyko występowania istotnych zdarzeń sercowo – naczyniowych o około 25%. Wiadomo również, że u chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko występowania zawału serca, udaru lub zgonu z przyczyn sercowo – naczyniowych jest co najmniej 2 – 4 razy wyższe, w porównaniu do odpowiedniej pod względem płci i wieku grupy kontrolnej. Cukrzycy towarzyszy stan nadkrzepliwości i nadreaktywności płytek krwi.

Opierając się na wynikach 3 dużych badań, potwierdzających korzystny wpływ aspiryny u chorych wysokiego ryzyka z cukrzycą, American Diabetes Association (ADA) i U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) rekomendują małe dawki aspiryny u osób z 10 – letnim ryzykiem chorób sercowo – naczyniowych > 10%.

Colwell J.A. w pracy pt.: „Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in diabetes”, opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3349 – 3350 przedstawia komentarz do pracy autorów Sacco M., Pellegrini F., Roncaglioni M.C., Avanzini F., Tognoni G., Nicolucci A.: “Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial”, Diabetes Care, 2003, 26, 3264 – 3272. Celem pracy Sacco i wsp. była ocena wpływu aspiryny lub/i witaminy E na ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo – naczyniowych, zawału serca i udaru, u pacjentów wysokiego ryzyka. W pracy Sacco i wsp. nie wykazano istotnej redukcji ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego w podgrupie chorych na cukrzycę leczonych aspiryną (względne ryzyko w porównaniu do grupy nie leczonej aspiryną 0.90; 95% CI 0.50 – 1.62). W pracy Sacco i wsp. wykazano, że w całej grupie PPP leczonej aspiryną ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych było istotnie wyższe w porównaniu do osób nie leczonych aspiryną (RR 0.59; 95% CI 0.37 – 0.94).

Cowell próbuje wyjaśnić odmienne od dotychczasowych wyniki badania PPP w podgrupie diabetyków. Zwraca uwagę, iż 1031-osobowa podgrupa diabetyków była za małą, aby w 5 – letniej obserwacji wykazać istotne statystycznie, 25% obniżenie ryzyka (powinna liczyć około 4000 osób).

Jaka mogła być inna przyczyna braku różnic w grupie chorych na cukrzycę?
Wśród innych czynników, które należy wziąć pod uwagę wymienić należy:
1. Stosunkowo małą dyscyplinę wśród chorych na cukrzycę leczonych aspiryną. Wykazano, że aż 28,2 % chorych na cukrzycę włączonych do leczenia aspiryną nie przyjmowało regularnie leku. Trudno więc ocenić jego efekt.
2. Nie jest wykluczone również, że przyczyną braku różnic była występująca
oporność na aspirynę (aspiryna w tej sytuacji nie hamowała syntezy prostaglandyny G2 i H2). Z drugiej strony u chorych na cukrzycę stężenie fibrynogenu jest podwyższone. Wiązanie fibrynogenu przez płytki u chorych na cukrzycę jest zwiększone. Wiązanie to może być przyczyną wzmożonej (niezależnej od ADP) aktywności uwalniania przez płytki TxB2. Uwalniane prekursory tromboksony aktywują makrofagi, uszkadzając śródbłonek. Prowadzi to do syntezy tromboksanu przez płytki.

Wartym podkreślenia jest fakt, że ibuprofen konkuruje z aspiryną o wiązanie z cyklooksygenazą. W wyniku tego ibuprofen znosi działanie aspiryny. Uwalnianie PAI – 1 jest blokowane tylko przez duże dawki aspiryny. Z tego powodu opisany efekt działania aspiryny był nieobecny.
3. Należy zapytać również o potencjalnym działaniu przeciwpłytkowym witaminy E podawanej w grupie kontrolnej.

Biorąc to pod uwagę należy stwierdzić, że wcześniejsze zalecenia ADA, AHA i USPSTF dotyczące pierwotnej prewencji zdarzeń sercowo – naczyniowych u chorych wysokiego ryzyka, również chorych na cukrzycę, nadal obowiązują. Konieczne są jednak kolejne badania nad zastosowaniem aspiryny w prewencji pierwotnej. Ja chciałbym podkreślić, że nie należy podejmować odważnych, ale niepewnych działań, kiedy nie mamy na ten temat pewnych dowodów klinicznych.

Ad. 2. Rozpoczynając badania przesiewowe w kierunku cukrzycy (która w znaczny sposób przyczynia się do pogorszenia jakości i długości życia) musimy również odpowiedzieć na pytanie, czy nie zwiększa to poziomu niepokoju.
Autorzy Farmer A.J., Dollt H., Levy J.C., Salkovskis P.M. w pracy pt.: „The impact of screening for type 2 diabetes in siblings of patients with established diabetes” opublikowanej w Diabetes, 2003, 20, 966 – 1004 oceniali wpływ poddania się badaniu przesiewowemu w kierunku cukrzycy na poziom lęku, samopoczucia ogólnego i świadomości zagrożenia chorobą. Do badania zakwalifikowano 431 osób w wieku 35 – 74 lat, których rodzeństwo chorowało na cukrzycę typu 2. Za test diagnostyczny w kierunku cukrzycy wybrano oznaczenie stężenie glukozy na czczo. Wyjściowo, przed uzyskaniem wyników laboratoryjnych osoby uczestniczące w badaniu wypełniły ankiety oceniające poziom lęku i samopoczucia chorego (Spielberger State Anxiety Scale – short form (SSAI-SF), Well – Being Questionnaire 12 item scale (WBQ-12)). Po rocznej przerwie badanie ankietowe powtórzono, porównując natężenie lęku u osób z prawidłowymi i nieprawidłowymi wynikami badania przesiewowego, oznaczającymi zwiększone „zagrożenie cukrzycą” (poziom glikemii < 5,6 mmol/l i >= 5,6 mmol/l). Chociaż osoby z dodatnim wynikiem badania przesiewowego uważały się za bardziej zagrożone rozwojem cukrzycy, to nie odnotowano istotnych różnic w punktacji SSAI-SF i WBQ-12 pomiędzy grupami. Podsumowując, uzyskane wyniki autorzy stwierdzają, iż wykonanie badań przesiewowych w kierunku cukrzycy, ani ich rezultaty, nie powodują trwałego wzrostu lęku i gorszego samopoczucia wśród uczestników testów.
Tak więc przeprowadzone przez oksfordzkich autorów badania dowodzą, że badania przesiewowe w kierunku cukrzycy nie prowadzą do zwiększenia poziomu niepokoju.

Dla mnie bardzo ciekawym byłoby uzyskanie odpowiedzi na pytanie, jak takie badania wpływają na stan psychiczny poddanych im Polaków. Jak dotąd nikt takich badań nie przeprowadził, a uważam, że wyniki takich badań byłyby bardzo ciekawe. Ze swojej strony, również uważam, że przeprowadzenie badań przesiewowych nie prowadzi do zwiększenia niepokoju u badanych. Tym niemniej moja subiektywna ocena może być nieprawdziwa.

Ad.3. American Diabetes Association w pracy pt.: „Peripheral arterial disease in people with diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3333 – 3341 przedstawia swoje stanowisko dotyczące rozpoznawania i leczenia choroby tętnic obwodowych (PAD). Autorzy postawili sobie 4 pytanie, na które w szczegółowym opracowaniu próbowali dać odpowiedź. W pierwszej kolejności chcieli znaleźć odpowiedź na pytanie, jaka jest epidemiologia i obraz kliniczny PAD u chorych na cukrzycę?

Według danych statystycznych z USA, PAD występuje u około 12 milionów mieszkańców tego kraju. We Framingham Heart Study 20% osób z objawową chorobą tętnic obwodowych miało cukrzycę. W opinii wielu autorów rzeczywisty odsetek osób z PAD i cukrzycą jest większy. Spośród chorych na cukrzycę z PAD połowa nie ma objawów lub objawy są niewielkie, u jednej trzeciej występuje chromanie przestankowe, a pozostali mają inne formy PAD.

Najczęstszym objawem PAD jest chromanie przestankowe. Nie należy zapominać o tym, że PAD jest wskaźnikiem choroby wieńcowej, choroby naczyń mózgowych lub nerkowych, chorób wiodących do zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru lub śmierci.

Cukrzyca i palenie tytoniu są najczęstszymi czynnikami ryzyka PAD.
Wśród potencjalnych czynników ryzyka PAD wymienić należy:
1. podwyższone stężenie CRP, 2. podwyższone stężenie fibrynogenu, 3. homocysteiny,4. apolipoproteiny beta, 5. lipoproteiny (a).

Odwrotna zależność istnieje pomiędzy PAD a piciem alkoholu.

27% chorych na cukrzycę z PAD wykazuje progresję w ciągu 5 lat (z utratą kończyny dolnej w 4%). Chorzy na stabilną PAD mają w ciągu 5 lat 20% ryzyko wystąpienia zawału lub udaru.

Rozpoznanie PAD powinno nastąpić przed wystąpieniem chromania przestankowego (osoby z grupy ryzyka, objawy neuropatii, zaburzenie czucia, zmęczenie). Odpowiednio wczesne rozpoznanie choroby pozwala nie tylko na uniknięcie amputacji kończyn dolnych, ale również na identyfikację osób z podwyższonym ryzykiem objawowych chorób układu krążenia, w tym zawału serca i udaru.

Drugie pytanie jakie zadali sobie autorzy opracowania brzmiało, czym różni się w przebiegu PAD u chorych na cukrzycę?
Generalnie cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia zmian miażdżycowych w naczyniach, wpływa na czynność krwinek oraz na śródbłonek. Wszystko to prowadzi do wcześniejszego wystąpienia bardziej zaawansowanych zmian miażdżycowych.

Po trzecie zadano sobie pytanie, jaka jest najlepsza metoda rozpoznawania PAD?
Najprostszą i dokładną metodą rozpoznawania PAD jest ocena indeksu kostkowo-ramiennego, która powinna być wykonana u każdego chorego na cukrzycę powyżej 50 roku życia. Normalna wartość tego współczynnika wynosi 0,91 – 1.30. Wynik mówiący o łagodnym zwężeniu to 0,70 – 0,90, wynik mówiący o znacznym zwężeniu – 0,40 – 0,69, a wynik dowodzący ciężkiego zwężenia to < 0.40.

Wreszcie po czwarte starano się udzielić odpowiedzi na pytanie, jakie jest optymalne postępowanie terapeutyczne u chorych z PAD?
Postępowanie terapeutyczne w PAD jest wielopłaszczyznowe i obejmuje modyfikację pierwotnych i wtórnych czynników ryzyka chorób układu sercowo – naczyniowego oraz hamowanie progresji i leczenie objawów chorób tętnic. Wśród stosowanych metod wymienia się rehabilitację, farmakoterapię chromania przestankowego przy użyciu pentoksyfiliny lub inhibitora fosfodiesterazy, cilostazolu, pielęgnację stopy cukrzycowej oraz zabiegi rewaskularyzacji.

Wśród badanych elementów leczenia wymienić należy również: 1. zaprzestanie palenia, 2. dobre wyrównanie glikemii, 3. skuteczne, agresywne leczenie nadciśnienia tętniczego, 4. intensywne leczenie zaburzeń lipidowych, 5. stosowanie terapii przeciwpłytkowej.

Opracowanie powyższego zagadnienia jest bardzo ciekawe. W polskich standardach postępowania u chorych cierpiących z powodu cukrzycy zmieniają się odpowiednie wytyczne.

Ad.4. W 2001 roku Toumilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., Valle T.T., Hamalainen H., Ilamme – Parikka P., Kainanaen – Kiukaanniemi S., Laakso M., Louheranta A., Rastas M., Salminen V., Uusitupa M w pracy pt.: „Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance” opublikowanej w N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1343 – 1350 wykazali, że modyfikacja stylu życia powoduje zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy.

Toumiletto i wsp. (N. Engl. J. Med., 2001,344, 1343-1350) swoim badaniem objęli grupę 522 otyłych osób z zaburzoną tolerancją glukozy w tym 172 mężczyzn i 350 kobiet, w średnim wieku 55 lat, ze średnim BMI 31 kg/m2, i o średnim czasie obserwacji 3,2 lat (Finnish Diabetes Prevention Study). W grupie leczonej zastosowano odpowiednio dobrane leczenie dietetyczne oraz wysiłek fizyczny. Ryzyko rozwoju cukrzycy wynosiło po 4 latach badania u obserwowanych 23%, zaś u leczonych 11%. Ryzyko rozwoju cukrzycy zmniejszyło się o 58%.

W obecnie przedstawionym opracowaniu autorów Lindstrom J., Louheranta A., Mannelin M., Rastas M., Salminen V., Eriksson J., Uusitupa M., Toumilechto J. pt.: „The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)” opublikowanym w Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3230 – 3236 przedstawione zostało de facto podsumowanie wcześniejszych obserwacji.

W grupie intensywnej modyfikacji stylu życia dążono do redukcji masy ciała, obniżenia zawartości w diecie tłuszczów, tłuszczów nasyconych oraz zwiększenia spożycia błonnika. Przeprowadzono wielokrotne sesje edukacji dietetycznej o charakterze teoretycznym i praktycznym. Zalecono także wytrzymałościowy trening aerobowy i siłowy. W grupie zwykłej opieki badani otrzymywali jedynie ogólną informację dotycząca stylu życia. W porównaniu z grupą kontrolną, w grupie intensywnej interwencji odnotowano wzrost aktywności fizycznej (po 3 latach siedzący tryb życia prowadziło w obu grupach odpowiednio 29% i 17% badanych). Po latach intensywnej interwencji stwierdzono istotnie większą: redukcję masy ciała (4,5 kg vs 0,9 kg), wartości wskaźnika talia/biodro, poziomu hemoglobiny glikowanej HbA1c, stężeń triglicerydów oraz wskaźnika cholesterol całkowity/cholesterol HDL.

Zdaniem autorów, modyfikacja stylu życia zastosowana w DPS przyniosła trwałe korzyści metaboliczne i można ją wprowadzić do codziennej praktyki.

W moich oczach modyfikacja stylu życia, w tym zachowań dietetycznych oraz zwiększenie wysiłku fizycznego w sposób kontrolowany przynosi bardzo duże korzyści. Autorzy w podsumowaniu idą jeszcze dalej. Proponują, aby wdrożyć ich propozycje do codziennej praktyki.

Jak sądzę, jest to cenny, ale bardzo trudny do zrealizowania program, szczególnie w warunkach polskich. Głównym problemem, z praktycznego punktu widzenia, jest fakt, że każdy z nas nie do końca rozumie, że zdrowie jest naszym największym skarbem, o który należy bardzo dbać. W wielu sytuacjach wydaje się nam, że problem naszego zdrowia to problem systemu opieki zdrowotnej (nienajlepiej funkcjonującej), czy też problem Narodowego Funduszu Zdrowia. To myślenie musi ulec modyfikacji, sprowadzającej się do tego, że dbałość o swoje zdrowie należy powierzyć samemu sobie, zaś instytucja taka jak NFZ, czy też system zdrowotny, mogą nam jedynie w tym względzie pomóc. Nie odwrotnie. Palimy papierosy, odżywiamy się nieodpowiednio, często objadamy się, mamy nadwagę, prowadzimy siedzący tryb życia, często nie stosujemy wysiłku fizycznego. Trudno w tej sytuacji stwierdzić, iż dbamy o własne zdrowie – swój największy skarb. Bardzo często zalecamy lekarzowi opiekę nie nad „skarbem” lecz nad jego resztką i jesteśmy zdziwieni, że nie odzyskujemy go z powrotem.

To gorzkie słowa, ale jeśli przemówimy przynajmniej do jednej osoby czytającej, to i tak uzyskamy efekt pozytywny.

Ad.5. Cukrzyca typu 2 to choroba zarówno dużych, jak i małych naczyń. Aż 75% chorych na cukrzycę typu 2 umiera z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego. Najczęstszą przyczyną zgonów z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 jest choroba wieńcowa (75% zgonów).

Autorzy Hurst R.T., Lee R.W. w obszernej pracy poglądowej pt.: „ Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and managment” opublikowanej w Diabetes and Coronary Atherosclerosis, 2003, 139, 824– 837 przedstawili mechanizm powstawania i leczenia miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy piszą, że 20 – 30% pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego i 50% przypadków nagłych zgonów sercowych stanowią chorzy na cukrzycę.

Jakie są podstawowe mechanizmy powstawania zmian miażdżycowych w cukrzycy?
Do podstawowych mechanizmów powstawania zmian miażdżycowych w cukrzycy należy zaliczyć dysfunkcję śródbłonka, zaburzenia lipidowe, zwiększoną częstość nadciśnienia tętniczego, nadkrzepliwość, upośledzoną fibrynolizę, nasiloną agregację płytek, stres oksydacyjny, toksyczny wpływ hiperglikemii i neuropatię autonomiczną.
Najważniejszym czynnikiem prowadzącym do rozwoju zmian miażdżycowych w cukrzycy jest zaburzenie czynności śródbłonka. Wśród podstawowych mechanizmów prowadzących do zaburzenia czynności śródbłonka wymienić należy: podwyższone stężenie oksydowanych LDL – lipidów, hiperglikemia, hiperinsulinemia, nasilony stres oksydacyjny, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych.

Co należy zrobić, aby zapobiegać rozwojowi choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę?
Właściwa odpowiedź na to pytanie brzmi: leczyć kluczowe czynniki ryzyka. Postępowanie to powinno polegać na:
1. leczeniu dietetycznym – zmniejszenie spożycia tłuszczów do < 30%, w tym tłuszczów nasyconych do < 10%,
2. stosowaniu wysiłku fizycznego – lekki lub umiarkowany wysiłek min. 30 min 3 – 5 razy w tygodniu,
3. zaprzestaniu palenia papierosów,
4. stosowaniu blokerów enzymu konwertującego, zaś jeżeli są przeciwwskazania blokerów receptora angiotensyny
5. stosowaniu witamin (witaminy C – 250 mg, witaminy D – 100 mg, kwasu foliowego 400 g),
6. stosowaniu aspiryny (150 mg/dzień)
7. wyrównaniu glikemii (HbA1c < 6,5 %)
8. leczeniu nadciśnienia (ciśnienie skurczowe < 130 mmHg, ciśnienie rozkurczowe < 80 mmHg),
9. leczeniu zaburzeń lipidowych – (całkowity cholesterol < 175 mg/dl i triglicerydy <150 mg/dl).

Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika nie pogarsza przebiegu choroby
wieńcowej u chorych na cukrzycę.
Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u chorych na cukrzycę typu 2 z
niewydolnością serca (może prowadzić do rozwoju kwasicy mleczanowej).
Stosowanie tiazolidinedionów jest przeciwwskazane u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca NYHA III i IV.
Stosowanie akarbozy może mieć korzystny wpływ na układ krążenia.

Leczenie ostrych epizodów wieńcowych nie odbiega od ogólnie przyjętych zasad (preferuje się angioplastykę z implantacją stentu i podaniem inhibitorów glikoproteiny IIB/IIIA). W leczeniu wielonaczyniowej choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę, skuteczniejszą rewaskularyzację zapewnia pomostowanie aortalno – wieńcowe.

Zapobieganie i leczenie choroby niedokrwiennej u chorych na cukrzycę jest bardzo ważnym problemem. Dlatego każde doniesienie na ten temat jest bardzo ciekawe i cenne.

Ad.6. Otyłość i insulinooporność często współwystępują z hiperinsulinemią, zaburzeniami tolerancji glukozy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami gospodarki lipidowej, wcześnie rozwijającą się miażdżycą naczyń i podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej. W/w zaburzenia metaboliczne występując łącznie tworzą zespół metaboliczny. Zgodnie z wytycznymi Adult Treatment Panel – III (wytyczne National Cholesterol Education Program) ocenia się, że zespół metaboliczny dotyczy około 23,7% populacji dorosłych. W grupie tej ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest aż o 70% wyższe.

Zaburzenia czynności śródbłonka są pierwszym krokiem w kierunku rozwoju miażdżycy. Pojawiają się częściej u chorych na cukrzycę typu 2 oraz u osób otyłych bez cukrzycy. Zaburzenia te występują również u osób z grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym u chorych z zaburzoną tolerancją glukozy.

Propozycja modyfikacji stylu życia, polegająca na zmniejszeniu dobowym spożycia ilości kalorii oraz wzrost wysiłku fizycznego, stosowana u osób z zespołem metabolicznym jest najczęstszą modyfikacją zalecaną przez lekarzy osobom otyłym.
W badaniu DPP wykazano, że zmniejszenie masy ciała o 5 – 7 % i utrzymanie jej przez okres 2,8 lat zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy aż o 58 % u chorych z zaburzeniami tolerancji glukozy w stosunku do grupy kontrolnej.

Autorzy Hamdy O., Ledbury S., Mulloly C., Jarema C., Porter S., Ovalle K., Moussa A., Caselli A., Caballero A.E., Economides P.A., Veves A., Horton E.S. w pracy pt.: „Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 7, 2119 – 2125 za cel postawili sobie zbadanie, czy agresywnie przeprowadzona zmiana stylu życia, polegająca na ograniczeniach dietetycznych oraz na wysiłku fizycznym, prowadzi do zmian reaktywności naczyń, zarówno makro-, jak i mikrokrążenia u osób otyłych z zespołem metabolicznym.

Autorzy badaniem objęli 24 otyłe osoby (9 mężczyzn i 15 kobiet), ze średnim BMI = 36,7 kg/m2, z towarzyszącym zespołem metabolicznym. Badanie zostało przeprowadzone przed oraz 6 miesięcy po okresie modyfikacji stylu życia.
Autorzy określili u chorych podatność tętnic (tętnicy ramiennej) na rozszerzenie (po podaniu podjęzykowo nitrogliceryny) oraz podatność drobnych naczyń, stosując metodę jontoferezy z użyciem acetylocholiny i nitroprusydku sodu. Autorzy określili również stężenie rozpuszczalnych ICAM, molekuł adeniny, cząsteczki von Willebranda, PAI – 1 oraz TPA.
Wykazali, że modyfikacja stylu życia prowadzi do zmniejszenia masy ciała o 6,0 %. Jednocześnie towarzyszy temu poprawa współczynnika insulinowrażliwości. Przepływ krwi przez duże naczynia uległ również znamiennemu zwiększeniu. Podatność naczyń mikrokrążenia nie uległa zmianie. Autorzy wykazali, że podobne zmiany obserwuje się zarówno u badanych z prawidłową tolerancją glukozy, z zaburzeniami tolerancji glukozy, jak i u osób chorych na cukrzycę typu 2. Wykazali, że również stężenia sICAM i PAI – 1 uległy znamiennemu obniżeniu.

Potwierdzono, że modyfikacja stylu życia, polegająca na redukcji masy ciała oraz na zwiększeniu aktywności fizycznej, prowadzi do poprawy czynności śródbłonka w dużych naczyniach, oraz do zmniejszenia w nich stężenia niektórych parametrów uszkodzenia śródbłonka. Przeprowadzone badanie jest niezwykle ciekawe z praktycznego punktu widzenia. Autorzy pracy wykazali mianowicie ścisłą zależność pomiędzy modyfikacją stylu życia, a poprawą czynności śródbłonka. Pragnę w tym miejscu podkreślić ogromne znaczenie śródbłonka w patogenezie miażdżycy.

Autorom udało się przedstawić nowe, bardzo przekonujące w moich oczach dowody na sens zaproponowanego przez nich postępowania. Autorzy wreszcie wskazują, że redukcji masy ciała i zwiększeniu aktywności fizycznej nie towarzyszyło znamienne obniżenie glikemii. Myślę, że podstawowy okres obserwacji (6 miesięcy) był za krótki, aby uzyskać znamienny spadek. Pragnę jednak dodać, że obserwowano średnie obniżenie glikemii o 12,2 mg/dl, to jest o blisko 10 %. Myślę, że zwiększenie liczebności grupy badanej oraz wydłużenie okresu obserwacji przyczyniłoby się do uzyskania bardziej przekonujących wyników. Podobne wytłumaczenie dotyczy stężenia triglicerydów. Bardzo ciekawe jest natomiast znalezienie korelacji pomiędzy utratą masy ciała, a zwiększeniem podatności naczyń tętniczych (tętnicy ramiennej) na rozszerzenie.

Dla mnie, z praktycznego punktu widzenia, przedstawiona praca jest bardzo ciekawa. Jednak jej wyniki powinny, w jak najszybszym czasie ulec rozpowszechnieniu.

Insulinooporność występuje powszechnie u osób cierpiących z powodu otyłości. Z drugiej strony wykazano ponad wszelką wątpliwość, że insulinooporności towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 oraz chorób układu sercowo – naczyniowego. Otyłość stanowi więc ogromny problem społeczny, tym bardziej, że np. w opublikowanych danych 20% populacji amerykańskiej ma BMI >=30 kg/m2.

Pragnę w tym miejscu podkreślić, że otyłość pomimo powikłań jakie za sobą niesie, nie jest z należytą uwagą traktowana przez lekarzy, ani przez osoby cierpiące z jej powodu. Referencyjne metody pozwalające na wygodne i pewne rozpoznanie insulinooporności nie są łatwe. Do metod tych zaliczyć należy euglikemiczną klamrę metaboliczną oraz test supresji sekrecji insuliny. Obecnie bardzo potrzebna jest metoda pozwalająca na szybkie i skuteczne rozpoznanie insulinooporności, szczególnie w grupie osób otyłych.

Autorzy McLaughlin T., Abbasi F., Cheal K., Chu J., Lamendola C., Reaven G. w pracy pt.: „Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant”, opublikowanej w Diabetes and Coronary Atherosclerosis, 2003, 802– 810, za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, które z metabolicznych markerów insulinooporności najczęściej towarzyszą występowaniu tego zjawiska?
Autorzy badaniem objęli grupę 258 osób bez cukrzycy, bez nadciśnienia oraz z nadwagą (BMI >= 25 kg/m2).

Autorzy u badanych określili: BMI, stężenie glukozy na czczo, stężenie insuliny, lipidów i lipoprotein oraz przeprowadzili test hamowania wydzielania insuliny.

U badanych rozpoznawano nadwagę, gdy BMI >=25 kg/m2, zaś insulinooporność, jeżeli wyniki hamowania wydzielania insuliny mieściły się w górnym tertylu.

Spośród parametrów biochemicznych określonych w badaniu najlepszymi markerami dla insulinooporności były: 1. stężenie triglicerydów na czczo, 2. stosunek stężenia triglicerydów/HDL – cholesterolu oraz 3. stężenie insuliny. Wartości odcięcia w/w parametrów wynosiły: 1. stężenie triglicerydów 1,47 mmol/l, 2. stosunek stężenia triglicerydów/HDL-cholesterolu 1,8 (w układzie SI) , oraz 3. stężenie insuliny 109 pmol/l. Odpowiedni współczynnik czułości i specyficzności dla badanych parametrów wynosiły odpowiednio 67%, 64% i 57% oraz 74%, 68% i 85%.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań sugerują, aby insulinooporność u chorych z nadwagą rozpoznawać na podstawie podwyższonego stężenia triglicerydów oraz podwyższonego stosunku triglicerydów/HDL-cholesterolu.

Wyniki przeprowadzonych badań są bardzo ciekawe. Autorzy wskazują prostą drogę, którą należy iść w kierunku rozpoznania insulinooporności. Intensywne leczenie tego zespołu jest bardzo istotne, a bez rozpoznania trudno jest dawać choremu restrykcyjne zalecenia.

Uważam, ze każdy z lekarzy musi być w pierwszej kolejności przekonany co do tego, że zespół insulinooporności jest zespołem klinicznym, który zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy i powikłań sercowo – naczyniowych. Z drugiej strony lekarz musi mieć do dyspozycji testy umożliwiające szybką diagnostykę tego zespołu (takie testy obecnie są proponowane przez autorów). Wreszcie leczony musi być przekonany co do tego, że lecząc ten zespół wydłuża czas swojego przeżycia, powinien również rozumieć, że tylko wspomniane postępowanie może być skuteczną metodą poprawy jakości tego życia.

Ad.7. W miesiącu marcu 2003 roku przedstawiłem opracowane wyniki badania
IRMA2. W skrócie przedstawię Państwu opis tego badania. Autorzy Rossing K., Christensen P.K., Andersen S., Hovind P., Hansen H.P., Parving H.H. w pracy pt.: „Comparative effects of irbesartan on ambulatory and office blood pressure: a substudy of ambulatory blood pressure from the irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria Study” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 569-574 zadali sobie pytanie, czy istnieją różnice dotyczące wpływu irbesartanu na wydalanie albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią. Autorzy wszystkich badanych podzielili na trzy grupy. Do grupy pierwszej zaliczono chorych, u których stosowano placebo, do grupy drugiej chorych, u których stosowano irbesartan w dawce 150 mg/dobę, zaś do grupy trzeciej chorych, u których w leczeniu stosowano irbesartan w dawce 300 mg/dobę. Autorzy wykazali podobny spadek ciśnienia tętniczego w badanych grupach. W grupach leczonych placebo nie wykazano zmian dotyczących wydalania albumin z moczem, w grupie leczonych irbesartanem w dawce 150 mg/dobę wykazano zmniejszone wydalanie albumin z moczem o 38%, zaś w grupie leczonych irbesartanem w dawce 300 mg/dl wydalanie albumin z moczem zmalało aż o 73%. Autorzy sugerują więc, że wpływ irbesartanu zmniejszający wydalanie albumin z moczem i poprawiający czynności nerek jest niezależny od wpływu na ciśnienie tętnicze. To bardzo ważne. Należy, u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią w tej sytuacji w leczeniu preferować irbesartan.
Celem obecnie przeprowadzonych badań przedstawionych przez Andersen S., Brochner-Mortensten J., Parving H.H. w pracy pt.: „Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3296 – 3309 było udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy odstawienie irbesartanu wpłynie na ciśnienie tętnicze krwi oraz wydalanie albumin z moczem.
Autorzy wykazali, ze jeden miesiąc po odstawieniu leków ciśnienie tętnicze w grupie placebo nie zmieniło się, w grupie chorych leczonych poprzednio irbesartanem 150 mg i 300 mg ciśnienie wzrosło odpowiednio o 7 i 6 mmHg.
Wydalanie albumin z moczem w grupie placebo było o 14% wyższe od wartości wyjściowej, o 11% w grupie leczonych irbesartanem 150 mg, zaś w grupie leczonych irbesartanem 300 mg wydalanie albumin zmniejszyło się o 47% w stosunku do wartości wyjściowej.
Autorzy podsumowując sugerują, ze duże dawki irbesartanu stosowane przez 24 miesiące nawet po odstawieniu leku powodują utrzymywanie się obniżenia wydalania albumin.
W tej sytuacji nasuwa się oczywiste pytanie, jak wytłumaczyć utrzymujące się obniżenie wydalania albumin z moczem u chorych na cukrzycę typu 2 po odstawieniu irbesartanu.
Wśród czynników, które wpływają na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u chorych na cukrzycę w tym podczas blokady układu reninowo – angiotensynowo – aldosteronowego wymienić należy wpływ na ciśnienie tętnicze w kapilarach kłębuszków (zmniejszenie ciśnienia w naczyniach odprowadzających z kłębuszka), zmiany wielkości i selektywności błony podstawnej poprzez selektywność, zmiany syntezy niektórych białek (np. nefryna) (normalizacja ekspresji).
Z drugiej strony wykazano, ze angiotensyna II przyczynia się do narastania zmian w kłębuszku poprzez pobudzanie wydzielania cytokin i czynników wzrostowych takich jak: TGF – . Blokada układu RAA zmniejsza ekspresję TGF – .
Wydaje się, że blokada lokalnego, nerkowego układu RAA jest całkowita dopiero po zastosowaniu irbesartanu w dawce 300 mg. Wtedy jego działanie renoprotekcyjne jest prawdopodobnie pełne.
Dawka 150 mg irbesartanu jest dawką niewystarczającą do blokady nerkowego układu RA. Z tego powodu działanie leku spowodowało utrzymywanie się obniżonego wydalania albumin z moczem po odstawieniu 300 mg irbesartanu, ale nie po odstawieniu irbesartanu stosowanego w dawce150 mg. Wydaje się, że dłużej utrzymujący się efekt renoprotekcyjny po odstawieniu 300 mg irbesartanu może wynikać z cofnięcia się zmian strukturalnych, biochemicznych w kłębuszkach po dwuletnim stosowaniu leku.
To ciekawe obserwacje. Pokazują nam nie tylko skuteczność leku, ale również wskazują na dawki, w których należy stosować lek, aby cofnąć zmiany strukturalne i biochemiczne w nerkach. Jest to prawdopodobnie możliwe po zastosowaniu leku w dawkach, które umożliwiają pełną blokadę układu RA.

Ad.8. Autorzy Snehalatha Ch., Mukesh B., Simon M., Viswanathan V., Haffner S.M., Ramachandran A. w pracy pt.: „Plasma adiponectin is an independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 12, 3226 – 3229 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy metabolizm adiponektyny u Indian pochodzenia azjatyckiego z upośledzoną tolerancją glukozy jest zaburzony?

Autorzy badaniem objęli 91 osób (53 mężczyzn i 38 kobiet). U badanych określono stężenie adiponektyny w osoczu, stężenie glukozy w osoczu na czczo i 2 godziny po obciążeniu glukozą, HbA1c, profil lipidowy, oraz insulinooporność. Grupa kontrolna składała się ze zdrowych osób charakteryzujących się normoglikemią.
W czasie obserwacji cukrzycę rozwinęło 25 badanych. Wyjściowe stężenie adiponektyny u chorych, którzy rozwinęli cukrzycę było znamiennie niższe niż u chorych, którzy nie rozwinęli cukrzycy (odpowiednio 11,3 +/-5,5 mikrog/ml i 16,7 +/-7,6 mikrog/ml).
Autorzy dochodzą do wniosku, że niski poziom adiponektyny jest silnym czynnikiem prognostycznym rozwoju cukrzycy typu 2.
Autorzy w pracy wskazują na grupę chorych z IGT, u których ryzyko rozwoju cukrzycy jest bardzo duże. Z drugiej strony po raz pierwszy przeprowadzono takie badanie u osób rasy nie białej.

Autorzy wykazali wreszcie, że kobiety mają wyższe stężenie adiponektyny niż mężczyźni. Jest to również zgodne z innymi wcześniejszymi doniesieniami. Wpływ płci na stężenie adiponektyny wydaje się nie być niezależny od wieku badanych, BMI, zawartości tłuszczu, czy też insulinooporności. Uważam, że praca ta daje wskazania do dalszego postępowania diagnostycznego z chorymi z IGT. Można wreszcie kontrolować u nich stężenie adiponektyny. U chorych z niskim stężeniem adiponektyny ryzyko rozwoju cukrzycy jest podwyższone.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu