Kardiologia – listopad 2003

Dożylne wlewy z apolipoproteiny A-I (ApoA-I) – szansa na zahamowanie miażdżycy, droga do długowieczności? To sensacyjna wiadomość, która obiegła świat po artykule Nissena i wsp., opublikowanym w listopadowym numerze JAMA (Nissen, et al. Effect of recombitant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292). Nissen i wsp. ocenili przydatność wlewów rekombinowanej ApoA-I u 45 chorych z ostrym zespołem wieńcowym. Skuteczność terapii weryfikowano ultrasonografią wewnątrzwieńcową wykonywaną podczas koronarografii przed terapią i po 5 wlewach leku podawanego raz w tygodniu. Wyniki porównywano z grupą 12 chorych, którzy otrzymywali wlew z placebo. Pod wpływem aktywnego leczenia stwierdzono istotną redukcję objętości blaszek miażdżycowych w obrębie naczynia odpowiedzialnego za niedokrwienie mięśnia sercowego. Zdaniem autorów pracy mechanizm leczniczy podawania ApoA-I zależy od wzrostu transportu wstecznego cholesterolu ze ściany naczynia, działania antyoksydacyjnego, przeciwzapalnego, stabilizującego cząsteczki prostacykliny, hamującego funkcję płytek oraz nasilającego działanie tlenku azotu.

Warto przypomnieć, że wyższe stężenia lipoprotein HDL i zawartej w nich ApoA-I wiążą się z mniejszym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Historia badań nad ApoA-I liczy ponad 20 lat. U mieszkańców niewielkiego miasteczka Limone sui Garda w północnych Włoszech stwierdzono wariant genetyczny ApoA-I, nazwany ApoA-l Milano. Pomimo iż kojarzy się on z niskimi poziomami lipoprotein HDL < 15 mg/dL), nie zwiększa ryzyka zachorowania na chorobę wieńcową, co tłumaczy się jego silniejszymi właściwościami przeciwmiażdżycowymi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że wzrost ekspresji genu ApoA-I lub jej podawanie we wlewach, hamowały postęp miażdżycy.

Rader w komentarzu redakcyjnym JAMA uważa, że pomimo ograniczeń metodologicznych, badanie to może wytyczać nowe drogi w terapii miażdżycy (Rader DJ. High density lipoproteins as an emerging therapeutic target for atherosclerosis. JAMA 2003;290:2322). Rader podkreśla, że jeżeli uzyskane wyniki znajdą potwierdzenie w kolejnych pracach, to tak jak dwie ostatnie dekady były „erą” LDL, kolejne dwie będą „należeć” do HDL i interwencji terapeutycznych pozwalających w pełni wykorzystać jego ochronne działanie.

Brak skuteczności działań w prewencji miażdżycy jest wynikiem ich zbyt późnego wdrażania – najczęściej po zawale serca czy udarze mózgu. Profilaktykę miażdżycy należy rozpoczynać już w okresie dzieciństwa (McGill HC, McMahan CA. Starting earlier to prevent heart disease. JAMA 2003;290:2320). Ocena czynników ryzyka miażdżycy i modyfikacja stylu życia powinny rozpoczynać się już w okresie młodzieńczym. Autorzy przyznają jednak, że zmiana trybu życia w aspekcie populacyjnym może wymagać wysiłków trwających całe dekady lub nawet generacje.

Co trzeci dorosły Polak pali papierosy. Znacznie więcej narażonych jest na ekspozycję dymu tytoniowego. Jest to najbardziej istotny pojedynczy czynnik wpływający negatywnie na zdrowie Polaków (Profesor W. Zatoński). Szacuje się, że w USA palenie tytoniu jest odpowiedzialne za ponad 400 tysięcy zgonów, z czego 34% związanych jest z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Połowę zgonów związanych z chorobą wieńcową (CHD) stanowią zgony nagłe. Ich bezpośrednią przyczyną są najczęściej komorowe zaburzenia rytmu. Do czynników o działaniu arytmogennym należy między innymi nikotyna, która podwyższa poziom katecholamin w surowicy.

Goldenberg i wsp. obserwowali 3122 osób z CHD przez średnio 8.2 lat. Autorzy analizowali częstość nagłych zgonów sercowych w nastepujących grupach: czynnych palaczy, osób które rzuciły palenie najpóźniej w okresie pierwszych 4 miesięcy obserwacji i nigdy niepalących (Goldenberg I, et al. Current smoking, smoking cessation, and the risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease. Arch Intern Med 2003;163:2301). Nagły zgon sercowy wystąpił u 8.1% czynnych palaczy i u znamiennie mniejszego odsetka chorych, którzy rzucili palenie (4.6%) lub nigdy nie palili (4.6%). W analizie wieloczynnikowej czynne palenie było niezależnym czynnikiem ryzyka badanego zdarzenia (współczynnik ryzyka – 2.47). Rzucenie palenia wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka do wartości obserwowanych u osób nigdy niepalących (współczynnik ryzyka – 1.06). Zmniejszenie ryzyka następowało bezpośrednio (w pierwszych miesiącach) po rzuceniu palenia. Zdaniem autorów, mając na uwadze koszt i ograniczoną dostępność implantowanych defibrylatorów, poradnictwo w zakresie rzucenia palenia wydaje się najbardziej efektywną metodą zapobiegania nagłym zgonom sercowym u osób z CHD.

Dzięki wprowadzeniu do użytku stentów w ciągu ostatnich dziesięciu lat dokonał się istotny postęp w leczeniu inwazyjnym choroby wieńcowej. Mimo to, u znacznej części chorych, u których implantowano stent do naczynia wieńcowego, dochodzi do restenozy. W 2002 roku opublikowano wyniki badania RAVEL, w którym wykazano, że zjawisko restenozy w dużych tętnicach wieńcowych występuje znacząco rzadziej po zastosowaniu stentu pokrytego rapamycyną – lekiem immunosupresyjnym, hamującym proliferację limfocytów i komórek mięśniówki naczyń. Badanie E-SIRIUS przynosi odpowiedź na pytanie, czy stent z rapamycyną jest korzystniejszy od zwykłego stentu również w odniesieniu do leczenia zmian miażdżycowych w obrębie naczyń o małej średnicy (Schofer J, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment in patients with long atherosclerosic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093). W badaniu wzięło udział 350 osób z chorobą wieńcową, u których stwierdzono w koronarografii istotne zwężenie w tętnicy o średnicy 2.5 – 3.0 mm. Uczestników badania w sposób randomizowany, metodą podwójnie ślepej próby, kwalifikowano do implantacji stentu pokrytego rapamycyną lub implantacji zwykłego stentu. W kontrolnej koronarografii przeprowadzonej po 8 miesiącach stwierdzono, że w grupie chorych, u których zastosowano stent z rapamycyną, średnia szerokość leczonej tętnicy była znacząco większa (2.22 mm), niż w grupie chorych, zakwalifikowanych do implantacji zwykłego stentu (1.33 mm). Ponadto w grupie chorych ze stentem powlekanym znacznie rzadziej obserwowano zwężenie tętnicy o ponad 50%, niż w grupie chorych ze zwykłym stentem (odpowiednio ok. 6% i 42%). W trakcie 9 miesięcznej obserwacji klinicznej istotne incydenty wieńcowe obserwowano znacznie rzadziej u chorych ze stentem rapamycynowym (8%), niż u chorych ze zwykłym stentem (23%). Różnica wynikała głównie ze znacznie rzadszej konieczności rewaskularyzacji leczonej tętnicy w grupie chorych zakwalifikowanych do stentu powlekanego, w porównaniu do grupy ze zwykłym stentem. Badanie E-SIRIUS potwierdza wysoką skuteczność rapamycyny w zapobieganiu wystąpienia zjawiska restenozy w stencie, również w obrębie małych tętnic wieńcowych. Zdaniem autorów, istnieje jednak potrzeba przeprowadzenia dalszych badań nad skutecznością stentów powlekanych w długoterminowej obserwacji oraz u chorych dużego ryzyka.

W październikowym numerze JACC. przedstawiono wyniki RITA-2 (Randomized Intervention Treatment of Angina), w którym porównywano skuteczność przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) z leczeniem zachowawczym u chorych ze stabilną chorobą wieńcową (w grupie niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego, z roczną śmiertelnością <1%) (Henderson RA, et al. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. ] Am Coll Cardiol 2003;42:1161). W badaniu wzięło udział 1018 pacjentów (504 w grupie PTCA i 514 w grupie zachowawczej). Czas obserwacji wynosił 7 lat. Zgon, bądź zawał serca nie zakończony zgonem wystąpiły u 14.5% chorych po PTCA i u 12.3% chorych leczonych zachowawczo (p=0.21). Więcej zgonów było w grupie leczonej zachowawczo w porównaniu do grupy PTCA, ale różnica ta nie była istotna statystycznie (22 vs 13 zgony). W grupie PTCA 12.7% chorych wymagało wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych a 14.5% kolejnej przezskórnej interwencji. Najwięcej interwencji miało miejsce w pierwszym roku badania, po dwóch latach roczny wskaźnik reinterwencji wyniósł 2.3%. Warto zaznaczyć, że w grupie leczonej zachowawczo rewaskularyzacja była konieczna, aż u 35.4% chorych (u 15% w pierwszym roku, a po dwóch latach – u 3.6% rocznie). Podkreślając brak wyraźnych korzyści płynących z „rutynowego” wykonywania interwencji przezskórnych autorzy pracy zauważają, że wielu kardiologów interwencyjnych zaleca poszerzenie istotnego zwężenia w tętnicy wieńcowej niezależnie od objawów wierząc, że zapobiegnie to zawałowi i poprawi rokowanie. Badanie RITA-2 nie potwierdza tej hipotezy. Przewaga PTCA nad leczeniem zachowawczym polega przede wszystkim na poprawie tolerancji wysiłku i zmniejszeniu częstości bólów wieńcowych.

Stratyfikacja ryzyka w ostrych zespołach wieńcowych zaczyna być coraz bardziej złożona. Co chwila jest zgłaszany nowy biomarker, który zdaniem wnioskodawców wymaga uwzględnienia w ocenie ryzyka. Spadło znaczenie badania przedmiotowego. Niektórzy określają tę sytuację mianem „markeromanii”. Naprzeciw całemu zamieszaniu wyszedł zespół wybitnego kardiologa amerykańskiego Erica Topola, który na łamach JAMA przedstawił wyniki wieloczynnikowej oceny prognostycznego znaczenia klasyfikacji Killipa u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST (na podstawie danych pochodzących z badań: GUSTO IIb, PARAGON A i B oraz PURSUIT) (Khot UN, et al. Prognostic importance of physical examination for heart failure in non-ST-elevation acute coronary syndromes. JAMA 2003;290:2174). Klasyfikacja Killipa opiera się na ocenie obecności rzężeń oraz wartości skurczowego ciśnienia tętniczego. Pierwszy stopień w skali Killipa oznacza brak objawów HF, II stopień – rzężenia nad 1/3 lub mniejszym obszarem pól płucnych i ciśnienie skurczowe-90 mm Hg, III stopień – rzężenia nad >1/3 pól płucnych i ciśnienie skurczowe -90 mm Hg, IV stopień – objawy wstrząsu kardiogennego. Wiadomo, że określany w skali Killipa stopień zaawansowania niewydolności serca (HF) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST ma znaczenie prognostyczne. Autorzy postanowili zbadać zależność pomiędzy skalą Killipa a ogólną śmiertelnością w okresie 30-dniowym i 6-miesięcznym, u ponad 26 tysięcy chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia ST. Skala Killipa okazała się silnym i niezależnym czynnikiem rokowniczym. Wyższa klasa była związana z wyższą śmiertelnością 30-dniową (2.8% w I klasie vs 8.8% w II vs 14.4% łącznie w III i IV, p<0.001) i wyższą śmiertelnością 6-miesięczną (odpowiednio: 5% vs 14.7% vs 23.0%). Znajomość pięciu czynników: wieku, klasy Killipa, częstości rytmu serca, wartości ciśnienia skurczowego i występowania obniżenia ST, zapewniała ponad 70% danych niezbędnych dla oszacowania 30-dniowego i 6-miesięcznego ryzyka zgonu. Zdaniem autorów czynniki te powinny być szczególnie uważnie zweryfikowane u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.

Przezskórną interwencję (PCI) w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia ST często poprzedza kilkudniowe leczenie przeciwzakrzepowe, mające na celu zmniejszenie ryzyka okołozabiegowego. Taki sposób postępowania przyjęto w klasycznym badaniu FRISC II, w którym porównywano skuteczność leczenia inwazyjnego i zachowawczego w ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST. Jest jednak zbyt mało dowodów potwierdzających przewagę kilkudniowego „schładzania” niestabilnych blaszek miażdżycowych nad wczesną interwencją. W Journal of American Medical Association opublikowano wyniki badania Neumanna i wsp., porównującego skuteczność przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego przed PCI z natychmiastowym leczeniem inwazyjnym, poprzedzonym farmakoterapią trwającą < 6 godzin do PCI (Neumann FJ, et al. Evaluation of prolonged antithrombotic pretreatment („cooling-off strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes. JAMA 2003;290:1593). Randomizowanym badaniem objęto łącznie 410 pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową i obniżeniem ST i/lub podwyższonym stężeniem troponiny T (Intracoronary stenting with antithrombotic regiment cooling-off (ISAR-COOL). Wszyscy chorzy byli leczeni przeciwzakrzepowo (wlew z niefrakcjonowanej heparyny, aspiryna, klopidogrel, wlew z tirofibanu). Powyższe leczenie przeciwzakrzepowe przez 3 do 5 dni przed PCI otrzymało 207 chorych. Natomiast pozostałych 203 chorych poddano wczesnej PCI. Złożonym pierwotnym punktem końcowym w 30-dniowej obserwacji było wystąpienie rozległego, nie zakończonego zgonem zawału i zgonu. Pierwotny punkt końcowy wystąpił u 11,9% chorych (3 zgony, 21 zawałów) w grupie otrzymującej przedłużone leczenie przeciwzakrzepowe i u 5,9% chorych (bez zgonów, 12 zawałów) w grupie wczesnej interwencji (ryzyko względne, 1.96; p=0.04). Tak więc u chorych z niestabilną chorobą wieńcową stosowanie przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego nie poprawia skuteczności PCI, a jednocześnie wiąże się ze wzrostem liczby powikłań kardiologicznych przed interwencją. Dlatego też zdaniem autorów artykułu okres leczenia przeciwkrzepliwego należy skrócić do minimum niezbędnego do podjęcia wczesnej PCI.

W artykule poglądowym na łamach European Heart Journal, Lionel Opie omawia zjawisko hartowania przez niedokrwienie oraz mechanizmy działania metabolicznych leków przeciwniedokrwiennych (Opie LH. Preconditioning and metabolic anti-ischaemic agents. Eur Heart J 2003;24:1854). Hartowanie przez niedokrwienie („preconditioning”) jest procesem obronnym serca, będącym odpowiedzią na nawracające epizody niedokrwienia. Mechanizm tego zjawiska jest złożony i do dzisiaj nie w pełni poznany. Wiadomo, że adrenalina, angiotensyna II i endotelina – substancje mogące nasilać niedokrwienie – wykazują właściwości hartujące mięsień sercowy. Substancje te łączą się z receptorami błony komórkowej, co powoduje aktywację fosfolipazy C, a także kinazy białkowej C. W efekcie następują: zwiększony napływ wapnia do komórki oraz otwarcie kanałów potasowych w mitochondriach i w błonie siateczki śródplazmatycznej komórki – zjawiska odgrywającego istotną rolę w hartowaniu mięśnia sercowego. Czynność kanałów potasowych hamowana jest przez ATP; jego niedobór wywołany niedokrwieniem prowadzi do aktywacji kanałów potasowych. Jako leki o potencjalnym działaniu metabolicznym przeciwniedokrwiennym Opie wymienia mieszankę glukoza-insulina-potas, ranolazynę i trimetazydynę. Zdaniem autora interwencja metaboliczna jest obiecującym kierunkiem farmakoterapii, która poprzez swoje działanie cytoprotekcyjne zwiększa odporność kardiomiocytów na niedotlenienie i w efekcie zmniejsza zaburzenia kurczliwości niedokrwionych obszarów mięśnia sercowego. Konieczne są duże, randomizowane badania kliniczne celem potwierdzenia korzyści ze stosowania leków o działaniu metabolicznym w leczeniu choroby niedokrwiennej i niewydolności serca.
prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski