Diabetologia – październik 2003

W październiku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Moses W.J., Leon M.B., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Holmes D.R., O’Shaughnessy Ch., Caputo R.P., Kereiakes D.J., Williams D.O., Peirstein P.S., Jaeger J.L., Kuntz R.E.: „Sirolimus – eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery”, N. Engl. J. Med. 2003, 349, 14, 1315 – 1323
2. Morenzi G., Marana I., Lauri G., Assarielli E., Grazi M., Campodonico J., Trabattoni D., Fabbiocchi F., Montorsi P., Bartorelli A.L. w pracy pt.: „The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration” opublikowanej w N. Engl. J. Med. 2003, 349, 14, 1333 – 1340
3. Van Hecke M.V., Dekker J.M., Nijpels G., Moll A.C., Van Leiden H.A., Heine R.J., Bouter L.M., Stehouwer C.D.A., Polak B.C.P.: „Retinopathy is associated with cardiovascular and all – cause mortality in both diabetic and nondiabetic subjects”, Diabetes Care 2003, 26, 2958.
4. Qiao Q., Jousilahtti P., Eriksson J., Toumilehto J.: „Predictive properties of impaired glucose tolerance for cardiovascular risk are not explained by the development of overt diabetes during follow – up”, Diabetes Care, 2003, 26, 10, 2910 – 2914.
5. Tenerz A., Norhammar A., Silveira A., Hamsten A., Nilsson G., Ryden L., Malmberg K.: „Diabetes, insulin resistance, and the metabolic syndrome in patients with acute myocardial infarction without previously known diabetes”, Diabetes Care, 2003, 26, 10, 2770 – 2776.
6. Dinneen S.F., Griffin S.: „An intensive intervention reduced cardiovascular and microvascular events in type 2 diabetes and microalbuminuria – commentary”, Evidence Based Medicine, 2003, 8, 142.
7. Weiss R., Dufour S., Taksali S.E., Tamborlane W., Petersen K.F., Bonadonna R.C., Boselli L., Barbetta G., Allen K., Rife F., Savoye M., Dziura J., Sherwin R., Schulman G.I., Caprio S.: „Prediabetes in obese youth: a syndrome of impaired glucose tolerance, severe insulin resistance, and altered myocellular and abdominal fat partitioning”, Lancet, 2003, 20, 362, 951 – 957.

Ad.1. W przebiegu cukrzycy dochodzi do rozwoju powikłań zarówno o charakterze
mikro- jak i makroangiopatii. Rozwijające się powikłania prowadzą do skrócenia czasu przeżycia, jak i do pogorszenia jakości życia. Powikłania sercowo – naczyniowe, a wśród nich choroba wieńcowa i wikłający ją zawał serca są najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę. U chorych cierpiących z powodu cukrzycy rozwijająca się makroangiopatia powoduje, ze światła naczyń wieńcowych stają się coraz węższe na skutek rozwoju zmian miażdżycowych. Wśród obecnie stosowanych metod interwencyjnego leczenia choroby wieńcowej wyróżniamy przęsłowanie naczyń wieńcowych (CABG) lub przezskórne rozszerzanie naczyń wieńcowych (PTCA). Wykazano, że u chorych cierpiących z powodu cukrzycy rokowanie odległe jest lepsze, gdy w leczeniu interwencyjnym stosowano CABG (do przeprowadzenia którego użyto naczyń tętniczych) w porównaniu do PTCA w połączeniu ze stentowaniem. Główną przyczyną gorszych wyników stosowania PTCA ze stentowaniem są narastające incydenty restenoz. Ryzyko wystąpienia restenozy po przeprowadzeniu PTCA ze stentowaniem, w niektórych chorobach (cukrzyca, choroba dużych naczyń, duże rozlane zmiany) przekracza 30%. W ostatnich dwóch dekadach, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia restenozy z coraz większym powodzeniem stosuje się stenty pokrywane różnymi lekami.

Autorzy Moses W.J., Leon M.B., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Holmes D.R., O’Sshaughnessy Ch., Caputo R.P., Kereiakes D.J., Williams D.O., Peirstein P.S., Jaeger J.L., Kuntz R.E. w pracy pt.: „Sirolimus – eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery” opublikowanej w N. Engl. J. Med. 2003, 349, 14, 1315 – 1323 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy zastosowanie do zabiegów stentowania naczyń wieńcowych stentów pokrytych rapamycyną zmniejsza ryzyko wystąpienia restenoz u osób chorych na cukrzycę. Pragnę w tym miejscu dodać, że rapamycyna jest lekiem z grupy cytostatyków mających własności przeciwzapalne i antyproliferacyjne.

Ogółem podwójnie ślepym badaniem z zastosowaniem standardowych stentów oraz stentów pokrytych rapamycyną objęto 1058 chorych leczonych w 53 centrach medycznych w USA, u których de novo stwierdzono zmiany w tętnicach wieńcowych. U wszystkich badanych przeprowadzono zabieg rewaskularyzacji zwężonych tętnic wieńcowych. Przed przeprowadzeniem zabiegu rewaskularyzacji chorzy otrzymywali aspirynę w dawce 325mg/ dzień oraz clopidogrel (300 – 375 mg w dniu przed zabiegiem, a następnie 75mg/dzień przez 3 miesiące po zabiegu). W czasie zabiegu chorzy otrzymywali heparynę. Przed wszczepieniem stentu przeprowadzono rozszerzenie naczyń. Stent obtoczony rapamycyną zawierał 140μg leku na 1 cm2 powierzchni stentu w kopolimerze o grubości 10μm. Rapamycyna była uwalniana ze stentu w ciągu pierwszych 30 dni. W tym czasie ze stentu uwolniło się 80% leku. 26% spośród badanych to chorzy cierpiący z powodu cukrzycy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był brak przepływu krwi w naczyniu stentowanym (również z powodu śmierci, ponownego zawału lub konieczności przeprowadzenia rewaskularyzacji) w ciągu 270 dni od zabiegu.

W przeprowadzonych badaniach wykazano niedostateczny przepływ krwi w 27% naczyń stertowanych, w przypadku których zastosowano stent klasyczny i u 8,6% w naczyniach stentowanych z zastosowaniem stentów pokrytych rapamycyną.

Badaniem objęto 279 chorych na cukrzycę. W tej grupie chorych u 131 zastosowano stenty pokryte rapamycyną i u 148 stenty standardowe. W grupie badanych, u których zastosowano stentowanie z użyciem stentów standardowych stwierdzono restenozy u 50,5%, zaś w grupie, w której zastosowano stenty pokryte rapamycyną u 17,6% (p<0,001).

Długość restenoz wynosiła u leczonych z zastosowaniem stentów z rapamycyną 9,1 ± 5,8 mm, zaś w drugiej grupie 14,4 ± 7,4 mm (p< 0,001)
Ryzyko wystąpienia restenozy u chorych na cukrzycę było o 65% większe, niż u chorych bez cukrzycy.

Konieczność przeprowadzenia ponownej rewaskularyzacji stwierdzono u 4,1% chorych, u których zastosowano stent z rapamycyną i u 16,6% chorych, u których zastosowano stent klasyczny. U chorych na cukrzycę ponowna rewaskularyzacja była konieczna u 6,9% badanych, u których zastosowano stent z rapamycyną i u 22,3% badanych, u których zastosowano stent klasyczny. U chorych bez cukrzycy odpowiednio 3,2% i 14,3%.

Autorzy ponad wszelką wątpliwość wykazali więc, że wszczepienie stentu z rapamycyną istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia restenozy. Autorzy w doskonały sposób udokumentowali wszystkie przeprowadzone obserwacje. Wykazali również, że u chorych na cukrzycę stosowanie stentów z rapamycyną daje znacznie lepsze wyniki. Wykazano także, iż u chorych na cukrzycę ryzyko wystąpienia restenozy występujące podczas leczenia jest nadal ponad dwa razy większe, niż u chorych bez cukrzycy (odpowiednio 6,9% i 3,2%).

Rapamycyna ma masę cząsteczkową 914Da. Została wyizolowana ze Streptomyces hydroscopicus. Wyjściowo była stosowana jako związek przeciwgrzybiczy. Szybko jednak wykazano, że ten specyfik ma właściwości immunosupresyjne. Podawana doustnie wykazuje czas półtrwania 63 godziny. Kumuluje się w erytrocytach. Jest metabolizowana przez cytochrom P – 450. Wydalana jest z żółcią. Rapamycyna wiąże się w komórkach mięśniowych z receptorem FKBP12. Po połączeniu tworzy kompleks, który hamuje wzrost i migrację komórek mięśniowych. Zapobiega to zarastaniu przez proliferujące komórki mięśniowe światła naczyń.

Przedstawione wyniki badań w moich oczach są bardzo ciekawie. Zarówno z punktu widzenia poznawczego, jak i praktycznego, ponieważ wykazano, że zastosowanie rapamycyny zapobiega zarastaniu naczyń oraz zwiększa możliwości terapeutyczne u chorych z chorobą wieńcową, a szczególnie u chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Jak zaznaczyłem na początku, powikłania sercowo – naczyniowe są główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę.

Ad. 2. U chorych na cukrzycę coraz częściej są przeprowadzane zabiegi obrazowania naczyń wieńcowych przygotowujących tych chorych do zabiegów rewaskularyzacji tychże naczyń. Z drugiej strony w momencie rozwoju u tych chorych zmian w naczyniach wieńcowych często występują już zmiany nerkowe, pod postacią niewydolności nerek.

Autorzy Morenzi G., Marana I., Lauri G., Assarielli E., Grazi M., Campodonico J.,
Trabattoni D., Fabbiocchi F., Montorsi P., Bartorelli A.L. w pracy pt.: „The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration” opublikowanej w N. Engl. J. Med. 2003, 349, 14, 1333 – 1340 za cel postawili sobie odpowiedź na pytanie, czy można zapobiegać progresji niewydolności nerek u chorych z kreatyniną > 2mg/dl poddanych zabiegom koronarografii.

Obserwacje przeprowadzono u 114 chorych poddanych koronarografii z wyjściowym stężeniem kreatyniny > 2mg/dl. U 58 badanych przeprowadzono po zabiegu koronarografii zabieg hemofiltracji. U pozostałych pacjentów zastosowano klasyczną terapię. Pragnę w tym miejscu nadmienić, że w grupie badanej oraz w grupie kontrolnej było 17 chorych na cukrzycę (odpowiednio 29% i 30%).

Wzrost stężenia kreatyniny o więcej niż 25% w porównaniu do wartości wyjściowej obserwowano u 5% leczonych przy użyciu hemofiltracji i u 50% osób grupy kontrolnej. W grupie kontrolnej u 25% chorych konieczne było przeprowadzenie zabiegów hemodializy, zaś w grupie badanej jedynie u 3%. Śmiertelność w grupie leczonych przy użyciu hemofiltracji wynosiła 2%, zaś u leczonych konwencjonalnie 14%. Śmiertelność roczna wynosiła w grupie leczonych metodą hemofiltracji 10%, zaś w grupie kontrolnej 30% (p=0,01).

Autorzy w podsumowaniu pracy piszą, że u chorych z towarzyszącą niewydolnością nerek, u których przeprowadzono koronarografię zabieg hemofiltracji wykonany po cewnikowaniu serca znamiennie poprawia wczesne jak i odległe rokowanie.

Z praktycznego punktu widzenia to bardzo ciekawa praca. W pracy tej autorzy wykazali, że u chorych charakteryzujących się kreatyniną wyjściową > 2 mg/dl wykonanie koronarografii wiąże się z istotnym pogorszeniem czynności nerek (wzrost kreatyniny z 185,6 μmol/l do 556,9 μmol/l). Z drugiej strony pragnę dodać, ze 1/3 badanych to chorzy cierpiący z powodu cukrzycy. Dotychczas stosowane leczenie zapobiegawcze takie jak: nawadnianie, stosowanie niskoosmotycznych środków kontrastowych, czy acetylocysteiny lub fenoldopamu nie zawsze jest efektywne.

Przeprowadzenie hemodializy jest ryzykowne, gdyż zwykle prowadzi do zmniejszenia wolemii. Zastosowanie hemofiltracji jest, jak wykazali autorzy, istotnie lepsze i mniej obciążające dla chorego. Uważam, że takie postępowanie może być stosowane jako zabieg z wyboru u chorych na cukrzycę, którzy rozwinęli niewydolność nerek.

Ad. 3. Powikłania sercowo – naczyniowe są przyczyną blisko 75% zgonów chorych
cierpiących z powodu cukrzycy. W badaniach przeprowadzonych przez Fullera i wsp. (Diabetologia 2001, 44, 554 – 564) wykazano, ze występowanie nefropatii cukrzycowej wiąże się z większą śmiertelnością ogólną oraz śmiertelnością z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego. Mechanizm tego zjawiska nie został do końca poznany. Z drugiej strony wykazano, że nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, czy otyłość często wiążą się z występowaniem retinopatii u chorych na cukrzycę, jak i u chorych bez cukrzycy. Wspólne czynniki ryzyka progresji retinopatii i chorób układu sercowo – naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, otyłość, nie tylko wyjaśniają powyższą zależność, ale mogą tłumaczyć również obecność zmian w siatkówce u pacjentów bez zaburzeń metabolizmu glukozy. Autorzy Van Hecke M.V., Dekker J.M., Nijpels G., Moll A.C., Van Leiden H.A., Heine R.J., Bouter L.M., Stehouwer C.D.A., Polak B.C.P. w pracy pt.: „Retinopathy is associated with cardiovascular and all – cause mortality in both diabetic and nondiabetic subjects” opublikowanej w Diabetes Care 2003, 26, 2958 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy istnieje związek pomiędzy retinopatią (u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy), a śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia, a śmiertelnością ogólną.

W ramach prospektywnej próby, trwającej średnio 10,7 roku (1989 – 2000), z grupy 631 osób badanych do analizy wyodrębniono 85 osób z retinopatią (88% przypadków stanowiły zmiany o charakterze retinopatii nieproliferacyjnej), w tym 41 chorych na cukrzycę i 44 chorych bez cukrzycy. W trakcie obserwacji zmarło 25,1% badanych (9,9% z powodu chorób układu krążenia). Retinopatia zwiększała ryzyko zgonów z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego 1,75 razy u osób bez cukrzycy i 2,2 razy u osób z cukrzycą. Zmiany na dnie oka zwiększały również ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (w obu analizowanych grupach odpowiednio: 1,43 i 2,05). Współistnienie innych czynników ryzyka: nadciśnienia tętniczego, BMI, homocysteiny, palenia papierosów, uprzednio rozpoznanej choroby wieńcowej, czasu trwania cukrzycy, poziomu hemoglobiny glikowanej, nie w pełni tłumaczyło wzrost ryzyka zgonu u chorych z towarzyszącą retinopatią.

Autorzy sugerują, że przyczyną tego ścisłego związku jest w głównej mierze zaburzenie czynności śródbłonka oraz obecność końcowych produktów glikacji białek, a także współistniejący stan zapalny.

Przedstawiona praca wnosi nowe elementy praktyczne. Stwierdzone u chorych
zmiany na dnie oka są istotnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych, nawet wówczas, gdy brak jest jeszcze objawów chorobowych. Chorzy ze zmianami o charakterze retinopatii powinni więc tworzyć grupę ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych, a opieka nad nimi powinna być wzmożona. Pozwoli to na zmniejszenie ryzyka wystąpienia tychże powikłań.

Ad. 4. W 1979 roku National Diabetes Data Group wprowadził termin „upośledzona tolerancja glukozy”. Definicje tej choroby oparte są na fakcie, że upośledzonej tolerancji glukozy towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, jak również większe ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych oraz śmiertelnych. W ciągu ostatnich 20 lat przeprowadzono wiele dużych, dobrze udokumentowanych badań, w których wykazano, że ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych, jak i śmiertelnych z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego jest większe niż u chorych z prawidłową tolerancją glukozy. W ostatnich latach zmieniono jednak kryteria rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W Funagata Diabetes Study wykazano, że nieprawidłowej tolerancji glukozy towarzyszy dwukrotny wzrost ryzyka wystąpienia powikłań sercowo – naczyniowych. Z drugiej jednak strony autorzy nie wykazali wzrostu ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych u chorych charakteryzujących się nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo. W badaniu Hisayama Study wykazano, że ryzyko wystąpienia udaru mózgu lub choroby wieńcowej wśród Japończyków charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy jest 1,9 razy większe w porównaniu do osób z bez nietolerancji glukozy. Również w badaniu DECODE wykazano, że ryzyko powikłań sercowo – naczyniowych u osób charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy jest istotnie większe. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach diagnostyka nieprawidłowej tolerancji glukozy była przeprowadzana tylko wyjściowo. Jeżeli u chorych stwierdzono progresję choroby do jawnej cukrzycy i tak chorych tych poddano analizie w grupach osób charakteryzujących się nieprawidłowej tolerancji glukozy.

Autorzy Qiao Q., Jousilahtti P., Eriksson J., Toumilehto J.w pracy pt.: „Predictive properties of impaired glucose tolerance for cardiovascular risk are not explained by the development of overt diabetes during follow – up” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 10, 2910 – 2914 za cel postawili sobie określenie w przeprowadzonej prospektywnej obserwacji ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (definiowanej jako pierwsza manifestacja choroby wieńcowej: nagły zgon lub pierwszy zawał mięśnia sercowego), zgonów z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego i śmiertelności całkowitej, związanych wyłącznie z występowaniem nieprawidłowej tolerancji glukozy.

Badanie autorzy rozpoczęli w 1987 roku. Przeprowadzili oni wtedy u 1654 mężczyzn i 1750 kobiet w wieku 45 – 64 lat test doustnego obciążenia glukozą. Wyjściowo 1234 mężczyzn i 1386 kobiet nie miało jawnej cukrzycy. Autorzy objęli tych chorych 10 – letnią obserwacją. W analizie statystycznej uwzględniono wpływ wieku, płci i ciśnienia skurczowego, cholesterolu, cholesterolu HDL, wskaźnika talia – biodro, palenia papierosów. Niezależnie od w/w czynników, upośledzona tolerancja glukozy występująca u chorych, u których nie doszło do rozwoju cukrzycy, zwiększała ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca 1,5 razy, zgonów z powodu chorób układu sercowo – naczyniowego 2,3 razy i śmiertelności całkowitej 1,7 razy. Autorzy wykazali, że upośledzona tolerancja glukozy jest więc, per se, niezależnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca , zgonów z powodu chorób układu krążenia i śmiertelności całkowitej.

Autorzy jako pierwsi wykazali, że upośledzona tolerancja glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu sercowo – naczyniowego i powikłań śmiertelnych. Z tego wynika zatem, że upośledzenie tolerancji glukozy jest czynnikiem ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych. Zgodnie z opinią Cariello i wsp. hipertriglicerydemia i hiperglikemia w wyniku nasilenia stresu oksydacyjnego upośledza czynność śródbłonka. Z drugiej strony wykazano, że u chorzy z upośledzoną tolerancją glukozy charakteryzują się wyższym ciśnieniem tętniczym, jak również wyższym stężeniem cholesterolu. Wyniki tego potwierdzają konieczność podjęcia odpowiednich działań. Z jednej strony powinny one polegać na zapobieganiu rozwojowi cukrzycy (FDPP, DPP, STOP – NIDDM, TRIPOD i inne), a z drugiej strony na konieczności intensywnego leczenia innych zaburzeń metabolicznych (zaburzeń gospodarki lipidowej) oraz nadciśnienia tętniczego.

Ad. 5. Chory cierpiący na cukrzycę ma istotnie większe ryzyko chorobowości, jak i śmiertelności z powodu powikłań sercowo – naczyniowych. Spośród przyjmowanych do szpitala chorych ze świeżym zawałem serca duża grupa osób choruje na cukrzycę. Okazuje się, że już w czasie hospitalizacji u jeszcze większego odsetka chorych (40 – 45%) rozpoznaje się zaburzenia tolerancji glukozy (po wykonaniu doustnego testu obciążenia glukozą).

Autorzy Tenerz A., Norhammar A., Silveira A., Hamsten A., Nilsson G., Ryden L., Malmberg K.w pracy pt.: „Diabetes, insulin resistance, and the metabolic syndrome in patients with acute myocardial infarction without previously known diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 10, 2770 – 2776 za cel postawili sobie przeanalizowanie profilu glikemii u chorych przyjętych na oddział ze świeżym zawałem serca bez rozpoznanej wcześniej cukrzycy.

Autorzy badaniem objęli 145 chorych ze świeżym zawałem serca bez wcześniejszego rozpoznania cukrzycy. OGTT wykonali przy wypisie ze szpitala i po 3 miesiącach obserwacji. Wyjściowo prawidłowy metabolizm glukozy stwierdzono u 50 chorych, IGT u 59 , zaś DM u 36. U chorych bez IGT i DM wartości glukozy w drugiej godzinie OGTT po 3 miesiącach były znamiennie niższe, zaś w grupie z IGT i DM nie różniły się istotnie w porównaniu do wyników OGGT otrzymanych przy wypisie. Zgodność rozpoznania braku zaburzeń metabolizmu glukozy, IGT i DM przy wypisie i po 3 miesiącach, wynosiła około 70%. Badanie potwierdza wysoką częstość zaburzeń metabolizmu glukozy i insulinooporności u chorych z zawałem serca. OGTT przy wypisie ze szpitala jest użytecznym przesiewowym testem diagnostycznym w kierunku IGT i DM, w populacji chorych po zawale serca.

Autorzy pracy wykazali, że u chorych ze świeżym zawałem serca ryzyko występowania insulinooporności jest znaczne. U chorych bez zaburzeń tolerancji glukozy 3 miesiące po zawale insulinooporność malała, zaś u chorych z IGT i DM nie ulegała zmianie. Przedstawione wyniki badań są dowodem na celowość zwrócenia uwagi na ogromne ryzyko występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych ze świeżym zawałem serca. Jak wykazali autorzy, zjawisko to może dotyczyć 40 – 45% osób. Należy zatem pamiętać o konieczności oceny zaburzeń gospodarki węglowodanowej u chorych hospitalizowanych z powodu świeżego zawału serca. Obecność tychże zaburzeń nie tylko wpływa na rokowanie u tych chorych, ale jednocześnie pozwala w bardzo istotny sposób modyfikować postępowanie terapeutyczne. Chory z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej wymaga intensywnego wyrównania tych zaburzeń (badanie DIGAMI) dzięki zastosowaniu insuliny przez okres przynajmniej trzech miesięcy po zawale. Oprócz tego w postępowaniu należy pamiętać o lekach obniżających insulinooporność takich jak: leki obniżające stężenie lipidów, β – blokery, ACE – blokery. Postępowanie takie może w istotny sposób poprawić rokowanie u leczonych.

Ad. 6. Zgodnie z badaniami przeprowadzonymi przez Kinga i wsp. wykazano, że szybko rośnie liczba nowych przypadków chorych cierpiących z powodu cukrzycy. W 1995 roku na cukrzycę chorowało na świecie około 135 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 84 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 51 milionów osób. Przewiduje się, że w roku 2025 na cukrzycę na świecie będzie chorowało około 300 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 228 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 72 milionów osób. Oznacza to ogólny wzrost liczby chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz na wyspach zachodniego Pacyfiku. Patrząc na przedstawione dane jawi się przed nami widmo XXI wieku. Biorąc pod uwagę fakt, że de facto tylko w niewielkim stopniu dochodzi do wzrostu zapadalności na cukrzycę typu 1, główną przyczyną zapadalności jest wzrost zapadalności na cukrzycę typu 2. W tej sytuacji cukrzyca typu 2 jawi się nam jako plaga XXI wieku.

Z drugiej strony wykazano, że czas przeżycia chorych na cukrzycę typu 2 jest znamiennie krótszy niż osób bez tej choroby. Główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę są rozwijające się powikłania sercowo-naczyniowe. Jakość życia chorych na cukrzycę jest znamiennie gorsza niż u osób bez cukrzycy. W badaniu CODE ponad wszelką wątpliwość wykazano, że jakość życia chorych szczególnie ulega pogorszeniu, jeżeli u chorego rozwiną się późne powikłania tej choroby, czy to o charakterze mikroangiopatii czy też makroangiopatii. Szczególne pogorszenie jakości życia obserwujemy w momencie rozwoju nefropatii cukrzycowej w stadium niewydolności nerek, retinopatii połączonej z utratą wzroku oraz wystąpienia powikłań układu sercowo-naczyniowego (przebyty zawał serca, niewydolność krążenia, udar mózgowy).

W badaniu KUMAMOTO wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych maleje, jeżeli wyrównanie glikemii jest bardzo dobre.

W badaniu UKPDS, przeprowadzonym u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że w konsekwencji poprawy wyrównania glikemii oraz obniżenia ciśnienia tętniczego dochodzi do zmniejszenia ryzyka powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii. Niestety w badaniu UKPDS wykazano również, iż poprawa wyrównania glikemii (obniżenie HbA1c o 0,9%) nie prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń. Wyniki tego badania pozostawiły więc znaczny niedosyt. Sugerują one, że u chorych na cukrzycę typu 2 pierwszorzędną rolę w zapobieganiu rozwojowi powikłań odgrywa dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego, nie zaś glikemii.

W New England Journal of Medicine w dniu 30.01.03 opublikowano pracę pt. “Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes” (N. Eng. J. Med., 2003, 348, 383 – 393) oraz komentarz do tej pracy pt. ”Reducing cardiovascular risk in type 2 diabetes” (N. Eng. J. Med., 2003, 348, 457 – 459).
W październikowym numerze Evidence Based Medicine (2003, 8, 142) autorzy Dinneen S.F., Griffin S. w pracy pt.: „An intensive intervention reduced cardiovascular and microvascular events in type 2 diabetes and microalbuminuria – commentary” opublikowali komentarz do wspomnianej pracy.
Biorąc pod uwagę ogromne znaczenie badania Steno w strategii postępowania u chorych na cukrzycę typu 2 pozwolę sobie przypomnieć jego założenia i wyniki.

Do badania Steno-2 Study (po randomizacji) włączono 160 chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią. 80 chorych w sposób losowy przydzielono do grupy leczonych intensywnie, zaś pozostałych 80 osób do grupy leczonych zachowawczo. Za cel autorzy postawili sobie intensywne obniżenie ciśnienia skurczowego do < 130 mmHg, cholesterolu całkowitego do <175 mg/dl i triglicerydów do < 150 mg/dl.
W jaki sposób dążono do uzyskania wymienionego wyżej wyrównania metabolicznego?

Leczenie rozpoczynano od modyfikacji postępowania dietetycznego (zawartość tłuszczu w diecie zapewniała < 30% energii, tłuszczów nasyconych w ilości < 10% dziennego zapotrzebowania energetycznego) oraz od zalecenia chorym wysiłku fizycznego (przynajmniej 3 – 5 razy w tygodniu około 30 min.). Jeżeli po 3 miesiącach stężenie HbA1c wynosiło >6,5% rozpoczynano leczenie doustnymi lekami hipoglikemizującymi. U osób otyłych stosowano metforminę (maksymalna dawka leku 2 x 1,0 g), zaś u osób szczupłych gliklazyd (maksymalna dawka leku 2 x 160 mg). Po kolejnych trzech miesiącach o ile nie uzyskiwano stężenia HbA1c < 6,5% stosowano terapię skojarzoną. Do metforminy dołączano gliklazyd, a do gliklazydu meforminę. Jeżeli HbA1c po kolejnych 3 miesiącach było wyższe niż 7% do leczenia dołączano insulinę NPH podawaną przed snem. U osób otyłych odstawiano wtedy gliklazyd, a u szczupłych metforminę. Jeżeli pojedyncza dawka insuliny NPH była wyższa niż 80 IU, zmieniano terapię zalecając 2 lub 4 wstrzyknięcia insuliny.

Ciśnienie tętnicze było leczone przy użyciu ACE blokera, a gdy istniały przeciwwskazania do zastosowania ACE inhibitorów podawano blokery receptora 1 AII (Losartan 2 x 50mg). Jeżeli postępowanie było nieskuteczne do terapii włączano diuretyki tiazydowe, blokery kanału wapniowego, blokery receptorów adrenergicznych beta. Stosowano również terapię skojarzoną oparta o połączenie ACE blokerów z blokerami receptora 1 AII. Hipercholesterolemię leczono przy użyciu atorwastatyny stosowanej w maksymalnej dawce 80 mg/d, zaś izolowaną hipertriglicerydemię przy użyciu fibratów. W przypadku hiperlipidemii mieszanych stosowano atorwastatynę w połączeniu z fibratami. Do roku 1999 u chorych ze zmianami w naczyniach krwionośnych stosowano aspirynę w dawce 150 mg/dzień, a od 1999 roku u wszystkich chorych.

Badanie trwało 8 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego programu były: zgon z powodu powikłań układu sercowo – naczyniowego, wystąpienie zawału serca nie zakończonego zgonem, przeprowadzenie zabiegu wszczepienia bypassów naczyń wieńcowych, wystąpienie udaru mózgowego nie zakończonego zgonem, amputacja kończyny dolnej będąca konsekwencją niedokrwienia lub leczenie operacyjne naczyń obwodowych. Drugorzędnym punktem końcowym w/w badania były: wystąpienie powikłań mikrokrążenia takich jak: jawna nefropatia, wystąpienie lub progresja retinopatii lub neuropatii.

Do najważniejszych rezultatów tego badania u chorych poddanych intensywnej terapii należą:
1. obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej o 52mg/dl
2. obniżenie stężenia HbA1c o 0,5%
3. obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego o 50mg/dl
4. obniżenie stężenia triglicerydów o 41mg/dl
5. obniżenie stężenia LDL – cholesterolu o 47mg/dl
6. podwyższenie stężenia HDL – cholesterolu o 6mg/dl
7. obniżenie wydalania albumin z moczem o 20mg/dl
8. obniżenie ciśnienia skurczowego o 14mmHg
9. obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 12mmHg

Ryzyko rozwoju powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią leczonych intensywnie było znamiennie mniejsze niż u chorych leczonych konwencjonalnie (p< 0,001). Incydenty sercowo – naczyniowe występowały znamiennie częściej u chorych leczonych zachowawczo (u 44% badanych), niż u chorych leczonych intensywnie (u 24% badanych). Czas jaki upłynął do wystąpienia pierwszego incydentu sercowo – naczyniowego był dwa razy dłuższy u chorych poddanych intensywnemu leczeniu niż u osób leczonych zachowawczo (p = 0,008).

Nefropatia cukrzycowa rozwinęła się u 31 leczonych zachowawczo i u 16 osób poddanych intensywnej terapii. Zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii wynosiło aż 61%. Retinopatia cukrzycowa rozwinęła się u 51 leczonych zachowawczo i u 38 chorych poddanych intensywnej terapii. Zmniejszenie ryzyka rozwoju retinopatii wynosiło 58%. Autonomiczna neuropatia cukrzycowa rozwinęła się u 43 osób leczonych zachowawczo i u 24 chorych poddanych intensywnej terapii. Zmniejszenie ryzyka rozwoju neuropatii wynosiło 63%.

Pragnę w tym miejscu zamieścić parę słów komentarza.
Sean F. Dinneen pisząc komentarz do tego badania podkreśla, że u chorych na
cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią tylko intensywne, wieloetapowe leczenie mające na celu poprawę wyrównania metabolicznego (obniżenie stężenia glukozy i HbA1c), jak również wyrównanie zaburzeń gospodarki lipidowej, ciśnienia tętniczego oraz poprawę czynności śródbłonka może okazać się skuteczne.
Autorzy we wnioskach pracy podkreślają, że u chorych poddanych intensywnej terapii ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikro i makroangiopatii maleje o około 50%.

1. Autorzy badania Steno – 2 wykazali, że prowadząc przez osiem lat leczenie u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą mikroalbuminurią udało się im przez cały czas utrzymać obniżone stężenie HbA1c. Pragnę w tym miejscu podkreślić, że obniżenie stężenia HbA1c < 6,5% w grupie chorych poddanych intensywnej terapii udało się uzyskać u około 16%, zaś u leczonych konwencjonalnie u około 3%. W badaniu Steno-2 Study udało się uzyskać przebieg krzywej HbA1c zbliżony do przebiegu krzywej jak w badaniu DCCT, jednak na znamiennie wyższym poziomie tzn. około 7,8%.

Myślę, że bardzo dobrze się stało, iż w chwili obecnej toczy się badanie DYNAMIC i rozpoczyna badanie ADVANCE. Wyniki tych badań pozwolą nam znaleźć odpowiedz na pytanie do jakich wartości należy wyrównywać zaburzenia metaboliczne i obniżać ciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę.

2. Autorom badania nie udało się w pełni wyrównać zaburzeń metabolicznych. I tak stężenie cholesterolu było niższe niż 175 mg/dl u około 70% poddanych intensywnej terapii i 20% leczonych zachowawczo, stężenie triglicerydów było niższe niż 150 mg/dl u 55% poddanych intensywnej terapii i u 45% osób leczonych konwencjonalnie. Skurczowe ciśnienie tętnicze było niższe niż 130 mmHg u około 45% osób poddanych intensywnej terapii i u około 20% chorych leczonych konwencjonalnie. Rozkurczowe ciśnienie tętnicze było niższe niż 80 mmHg u około 70% chorych poddanych intensywnej terapii i u 58% osób leczonych konwencjonalnie. Być może rozwój późnych powikłań cukrzycy, czy też powikłań o charakterze makro – bądź mikroangiopatii zależał od niedoskonałego, jak się okazuje, wyrównania metabolicznego.

3. Autorzy w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 stosowali bardzo współczesne leki, znacznie nowocześniejsze i bezpieczniejsze niż te wykorzystane w badaniu UKPDS (w badaniu tym stosowano chlorpropamid i glibenklamid). W badaniu Steno-2 została zastosowana przeżywająca drugą młodość metformina, a z drugiej strony zalecano bardzo współczesny, o udowodnionym działaniu plejotropowym, pozbawiony de facto działań ubocznych gliklazyd. Jak już wielokrotnie wykazano, lek ten w dość swoisty sposób wiąże się z receptorami SUR na powierzchni komórek beta trzustki. Lek ten, praktycznie nie wiąże się z receptorami SUR na powierzchni innych komórek ustroju, w tym również na kardiomiocytów. Bardzo ważny jest również fakt, że lek ten jest dostępny na polskim rynku. Wreszcie w leczeniu chorych tych chorych stosowano ludzką insulinę.

4. Autorzy badania dokonywali licznych zmian w terapii chorych w czasie trwania całego programu. Za cel postawili sobie uzyskanie dobrego wyrównania metabolicznego, nie zaś utrzymywanie stałych dawek leków. W ten sposób udało im się uzyskać maksymalny efekt terapeutyczny.

5. Autorzy badania wykazali, że obniżenie ciśnienia skurczowego krwi o 11 mmHg i rozkurczowego o 4 mmHg w większym stopniu u chorych poddanych intensywnej terapii niż u chorych leczonych konwencjonalnie prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań ze strony zarówno makro – jak i mikrokrążenia.

6. Autorzy udowodnili, że leczenie skojarzone, wyrównujące zarówno glikemię, obniżające ciśnienie tętnicze i wyrównujące zaburzenia gospodarki lipidowej prowadzi do zmniejszenia rozwoju późnych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2.

7. Trudno rozstrzygnąć, czy bezpośredni wpływ obniżenia glikemii przyczynił się do zmniejszenia ryzyka powikłań układu sercowo – naczyniowego. Wiadomo natomiast, że doprowadziło do tego leczenie kompleksowe. Obniżenie glikemii na pewno doprowadziło do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań takich jak: nefropatia, retinopatia i neuropatia.

8. Wydaje się rzeczą prawdopodobną, że uzyskanie pozytywnych wyników przeprowadzonych badań u części chorych może się również wiązać z zaprzestaniem palenia papierosów oraz prowadzeniem regularnego wysiłku fizycznego.

Ad. 7. W czasie ostatnich 10 lat ogromnie wzrosła liczba dzieci, u których rozpoznano cukrzycę typu 2 de novo. Dzieci, u których rozwinęła się w młodszym wieku cukrzyca typu 2 charakteryzowały się otyłością (często monstrualną), obciążeniem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2. Cukrzyca rozpoczynała się u nich zwykle po osiągnięciu pełnej dojrzałości, częściej miało to miejsce w krajach rozwiniętych oraz dotyczyło pewnych określonych grup etnicznych.

Progresja normoglikemii do cukrzycy przebiega przez stadium nieprawidłowej tolerancji glukozy. Badania dotyczące nieprawidłowej tolerancji glukozy są intensywnie prowadzone u dorosłych, natomiast rzadko u osób młodszych.
Celem przeprowadzonego przez Weiss R., Dufour S., Taksali S.E., Tamborlane W., Petersen K.F., Bonadonna R.C., Boselli L., Barbetta G., Allen K., Rife F., Savoye M., Dziura J., Sherwin R., Schulman G.I., Caprio S. badania przedstawionego w pracy pt.: „Prediabetes in obese youth: a syndrome of impaired glucose tolerance, severe insulin resistance, and altered myocellular and abdominal fat partitioning”, opublikowanego w Lancet, 2003, 20, 362, 951 – 957 było znalezienie odpowiedzi na pytanie, czy zmiany zawartości lipidów w miocytach oraz zmiana ich stężenia w jamie brzusznej wiążą się z zaburzeniami tolerancji glukozy.

Badaniami objęto 14 otyłych dzieci charakteryzujących się nieprawidłową tolerancją glukozy oraz 14 otyłych dzieci z prawidłową tolerancją glukozy. Wydzielanie insuliny i insulinowrażliwość oceniano za pomocą euglikemiczno – hiperinsulinemicznej oraz hipoglikemicznej klamry metabolicznej. Zawartość tłuszczu w komórkach mięśniowych określano przy pomocy spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego mięśnia płaszczkowatego, zaś rozmieszczenie tłuszczu w jamie brzusznej za pomocą rezonansu magnetycznego.

Średni wiek badanych wynosił 13 lat, średni wskaźnik BMI 37 – 39kg/m2. W obu grupach stwierdzono podobne stężenie glukozy, hemoglobiny glikowanej (HbA1c), leptyny oraz procentową zawartość tkanki tłuszczowej. Osoby charakteryzujące się upośledzoną tolerancją glukozy cechowały się natomiast istotnie wyższym stężeniem insuliny na czczo, glikemią w 2 godzinie doustnego obciążenia glukozą, wyższym wskaźnikiem oporności wątroby na insulinę oraz niższym stężeniem adiponektyny. Istotnie statystyczne różnice obserwowano w odniesieniu do oporności tkanek obwodowych na insulinę, mierzoną metodą euglikemiczno-hiperinsulinemicznej klamry metabolicznej. W porównaniu z grupą kontrolną, w grupie osób charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy obwodowe zużycie glukozy było istotnie mniejsze (53,4 vs 60,6 μmol/kg/min; p<0.001). Różnica wynikała głównie z obniżenia nieoksydatywnego metabolizmu glukozy. Wydzielanie insuliny i peptydu C przez komórki beta trzustki oceniane metodą hiperglikemicznej klamry metabolicznej było podobne, jednak po uwzględnieniu stopnia wrażliwości tkanek na insulinę, było niższe w grupie osób badanych charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy.

Zgodnie z danymi uzyskanymi od osób dorosłych, czynnikami warunkującymi insulinooporność są: trzewna tkanka tłuszczowa oraz akumulacja związków tłuszczowych w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych. W grupie osób charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy stwierdzono mniejszą zawartość tłuszczu w tkance podskórnej powłoki jamy brzusznej (460 cm2 vs 626 cm2, p< 0,04), natomiast większą zawartość tkanki tłuszczowej trzewnej (70cm2 vs 47 cm2, p<0,065). Ilość tłuszczu w trzewnej tkance tłuszczowej i komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych korelowała z obwodowym zużyciem glukozy mierzonym w czasie euglikemicznej klamry metabolicznej oraz ze stężeniem glukozy w 2 godzinie doustnego testu obciążenia glukozą.

W pracach eksperymentalnych wykazano, że nadmierna akumulacja kwasów tłuszczowych w postaci acylo-CoA zaburza procesy transmisji sygnału insuliny w miocytach. Autorzy wnioskują, że rozwój nieprawidłowej tolerancji glukozy u dzieci zależy przede wszystkim od wzrostu oporności tkanek obwodowych na insulinę, bezpośrednio związanej z akumulacją związków tłuszczowych w tkance trzewnej i mięśniach poprzecznie prążkowanych.

Z prezentowanej pracy wynika jedna bardzo istotna uwaga. Autorzy wykazali, że zawartość lipidów w cytoplazmie miocytów u dzieci z upośledzoną tolerancją glukozy ściśle wiąże się ze wzrostem insulinooporności. W tej sytuacji wzrost zawartości lipidów w miocytach może być markerem nieprawidłowego działania insuliny. W miocytach obwodowych wzrosła zawartość dłogołańcuchowych kwasów tłuszczowych acylo-CoA. Kwasy te interferują bezpośrednio z przekazywaniem sygnału przez insulinę, a tym samym z transportem glukozy. Inni autorzy wykazali, że zmniejszenie zawartości tłuszczu w miocytach, przy braku tych zmian w organizmie przywraca prawidłowe działanie insuliny (zmniejszenie insulinooporności).

Drugą, bardzo ważną przyczyną kumulacji triglicerydów w komórkach jest zmniejszone stężenie produkowanej przez adipocyty adiponektyny. Wykazano, że adiponektyna odgrywa ważną rolę w patogenezie insulinooporności u dzieci charakteryzujących się otyłością i zaburzeniami tolerancji glukozy.

Wreszcie, autorzy wykazali, że dzieci otyłe charakteryzujące się zaburzoną tolerancją glukozy mają większą zawartość tłuszczu wisceralnego, zaś mniejszą tłuszczu w tkance podskórnej. W tej sytuacji istnieje zwiększony stosunek zawartości tłuszczu wisceralnego do podskórnego u dzieci otyłych charakteryzujących się zaburzoną tolerancją glukozy.

Podsumowując, należy stwierdzić, że u dzieci otyłych wzrost zawartości tłuszczu w miocytach oraz tłuszczu wisceralnaego ściśle wiąże się z narastaniem insulinooporności. Oba wyżej wymienione parametry są czynnikami ryzyka rozwoju nieprawidłowej tolerancji glukozy u tych dzieci.

Autor: prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak