Diabetologia – wrzesień 2003

We wrześniu na szczególną uwagę zasługują następujące opublikowane doniesienia:
1. Schernthaner G.: „The European GUIDE-Study: head-to-head comparison of efficacy and safety of two once daily sulfonylureas gliclazide MR and glimepiride in 845 Type 2 diabetic patients”, Diabetologia 2003, 46, suppl 2, A281.
2. Smith S.M., Holohant J., McAuliffet A., Firth R.G.: „Irish diabetes detection programme in general practice”, Diabetes UK 2003, Diabetic Medicine, 20, 717 – 722.
3. Tulloch-Reid M.K., Williams D.E., Looker H.C., Hanson R.L., Knowler W.C.: „Do measures od body fat distribution provide information on the risk of type 2 diabetes in addition to measures of general obesity?”, Diabetes Care 2003, 26, 9, 2556 – 2561.
4. Zhang P., Engelgau M.M., Valdez R., Benjamin S.M., Cadwell B., Venkat Narayan K.M.: „Costs of screening for pre-diabetes among U.S. adults”, Diabetes Care 2003, 26, 9, 2536 2541.
5. Saterffield D.W., Volansky M., Caspersen C.J., Bowman B.A., Gregg E.W., Geiss L.S., Hosey G.M., May J., Vinicor F.: „Commubity-based lifestyle interventions to prevent type 2 diabetes”, Diabetes Care 2003, 26, 9, 2643 – 2652.
6. Teutsch S.: „The Cost-effectiveness of preventing diabetes”, Diabetes Care 2003, 26, 9, 2693 – 2694.
7. Chandran., Philips S.A., Ciaraldi T., Henry R.R.: „Adiponectin: More than just another fat cell hormone?”, Diabetes Care 2003, 26, 8, 2442 – 2450.
8. Toobert D.J., Glasgow R.E., Strycker L.A., Barrera M. Jr, Radcliffe J.L., Wander R.C., Bagdade J.D.: „Biologic and quality-of-life outcomes from the mediterranean lifestyle program”, Diabetes Care 2003, 26, 8, 2288 – 2293.

9. Kagansky N., Levy S., Rimon E., Cojocaru L., Fridman A., Ozer Z., Knobler H.: „Hypoglycemia as a predictor of mortality in hospitalized elderly patients”, Arch Intern Med. 2003, 163, 11/25, 1825 – 1829.

Ad. 1. Opracowanie rozpocznę od przedstawienia najistotniejszych informacji z pracy
Schernthaner G. Pt.: „Ponad 50% mniej epizodów hipoglikemii po zastosowaniu preparatu Diaprel MR – pierwsze badanie typu „head – to head”: Diaprel MR vs glimepiryd (badanie GUIDE)” opublikowanej w Diabetologia 2003, 46, suppl 2, A281.

Na Zjeździe Światowego Towarzystwa Diabetologicznego odbywającego się w Paryżu w dniach 24 – 29.08. 2003 roku przedstawione zostały wyniki badania GUIDE (The European GUIDE Study GLUcose control In type 2 Diabetes: Diamicron MR versus glimEpiride). Badanie GUIDE jest pierwszym dużym, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z podwójnie ślepą próbą badaniem porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dwóch pochodnych sulfonylomocznika stosowanych raz na dobę: gliklazydu MR i glimepirydu. Jak już zaznaczyłem wyniki tego badania opublikowano w Diabetologia 2003, 46, suppl 2, A281.

Badaniem objęto 845 chorych na cukrzycę typu 2 z 12 krajów (w tym z Polski). W Polsce w badaniu tym wzięło udział sześć ośrodków, które zakwalifikowały łącznie 52 chorych na cukrzycę typu 2. Do badania GUIDE byli włączeni chorzy na cukrzycę w wieku > 35 lat, charakteryzujący się suboptymalną kontrolą glikemii (HbA1c mieściło się pomiędzy 6,9 a 11,5 %). Chorzy ci byli leczeni sama dietą, lub dietą i jednym lekiem doustnym p/cukrzycowym, takim jak metformina lub inhibitor alfa-glukozydazy. Badanie trwało łącznie 29 tygodni (2 tygodnie – okres kwalifikacji do badania, 9 tygodni – dobór dawki leku (glimepiryd lub gliklazyd MR) oraz 18 tygodni -leczenie podtrzymujące). Kryterium oceny była skuteczność (oceniana poprzez ocenę HbA1c oraz stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo) oraz bezpieczeństwo (częstość występowania epizodów hipoglikemii oraz objawy uboczne).

Po przeprowadzeniu badania wykazano, że skuteczność obu leków była podobna (obniżenie HbA1c po zastosowaniu gliklazydu MR wynosiło 1,14%, zaś po użyciu glimepirydu 1,0%). Jeśli chodzi o obniżenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo to obniżenie to związane z zastosowaniem gliklazydu MR wynosiło ono 1,41 mmol/l, a po użyciu glimepirydu 1,31 mmol/l.

Badając bezpieczeństwo chorych wykazano, że zarówno w grupie leczonych gliklazydem MR, jak i glimepirydem nie stwierdzono ciężkich epizodów hipoglikemii. Natomiast u 3,7% leczonych gliklazydem MR stwierdzono 22 potwierdzone incydenty hipoglikemii, z kolei u 8,9% chorych leczonych glimepirydem stwierdzono 56 potwierdzonych incydentów hipoglikemii (różnica znamienna statystycznie na poziomie p=0,003). Nie wykazano znamiennych różnic dotyczących częstości występowania sugerowanych przez chorych incydentów hipoglikemii, nie potwierdzonych badaniem biochemicznym. Istotnie mniej epizodów hipoglikemii zanotowano także w podgrupach chorych w badaniu GUIDE, m.in. u chorych leczonych terapią skojarzoną z metforminą bądź w monoterapii.

Pragnę w tym miejscu podkreślić, że znamiennie mniejsza częstość incydentów hipoglikemii w czasie leczenia gliklazydem MR, dotyczyła zarówno chorych leczonych wyjściowo dietą, jak i metforminą lub inhibitorem alfa-glukozydazy.

Na podstawie przeprowadzonego badania GUIDE należy stwierdzić, że skuteczność obu stosowanych preparatów jest podobna. Natomiast badanie to ponad wszelką wątpliwość potwierdziło, że bezpieczeństwo leczenia preparatem gliklazyd MR jest większe (o ponad 50% mniej epizodów hipoglikemii), niż podczas terapii glimepirydem.

Badanie GUIDE jest de facto pierwszym, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z podwójnie ślepą próbą badaniem, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dwóch obecnie dostępnych na rynku, nowoczesnych pochodnych sulfonylomocznika. Wykazało ono, że przy podobnej skuteczności badane leki mogą się istotnie różnić bezpieczeństwem dotyczącym ich stosowania. Nasuwa się zatem pytanie, dlaczego po zastosowaniu gliklazydu MR ilość potwierdzonych epizodów hipoglikemii była o ponad 50% mniejsza. Wśród ewentualnych czynników wpływających na zmniejszenie ilości epizodów hipoglikemii należy wziąć pod uwagę: 1. formę leku, 2. sposób uwalniania substancji czynnej, 3. sposób połączenia z receptorem SUR1 trzustki oraz 4. obecność aktywnych metabolitów.

Ad. 1. i 2. Gliklazyd MR jest nową formą farmaceutyczną gliklazydu. Tabletka składa się z hydrofilnej macierzy opartej na polimerze hypromelozy. Polimer ten pod wpływem soku żołądkowo-jelitowego zwiększa objętość, tworząc żel stopniowo uwalniający gliklazyd. Lek ten jest więc systematycznie uwalniany w ciągu całej doby. Powoduje to, że stężenie leku we krwi jest niskie, ale wystarczające do wywarcia efektu metabolicznego.
Glimepiryd z kolei jest lekiem, który wchłania się dość szybko z przewodu pokarmowego, ulega przemianie i efekt metaboliczny jego działania wynika częściowo z aktywności jego metabolitów.
Wydaje się, że stałe wchłanianie gliklazydu MR może być w pewnym stopniu odpowiedzialne za zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Uwalnianie gliklazydu MR jest dostosowane do potrzeb chorego.

Ad. 3. Gliklazyd MR wiąże się selektywnie z receptorami SUR1 na powierzchni trzustki. To wiązanie z receptorami na powierzchni trzustki jest odwracalne. Glimepiryd natomiast wiąże się z receptorami SUR1 w sposób nieodwracalny. Poza tym gliklazyd MR nie wiąże się z receptorami SUR2. Glimepiryd ma w swojej budowie grupę benzamidową i poprzez to wiąże się z receptorem SUR2. Selektywność i odwracalność wiązania gliklazydu MR może mieć więc wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Ad. 4. Gliklazyd MR jest substancją czynną w stanie niezmienionym. Glimepiryd uzyskuje swoją aktywność po przekształceniu się w aktywne metabolity. Być może jest to przyczyną, szczególnie u osób w wieku podeszłym, występowania większej ilości incydentów hipoglikemii.

Podsumowując, utrzymywanie prawidłowego stężenia glukozy w organizmie jest bardzo ważne z uwagi na powikłania, do jakich może dojść w następstwie nawet krótkotrwałych jej zaburzeń.
Hipoglikemia i zespoły neuroglikopemii polekowej dotyczą praktycznie wszystkich chorych na cukrzycę leczonych insuliną lub lekami z grupy pobudzających wydzielanie insuliny. Uważam, że problem ten nie jest ciągle tak doceniany, jak na to zasługuje.

Ad. 2. Autorzy Smith S.M., Holohant J., McAuliffet A., Firth R.G. w pracy pt.: „Irish Diabetes detection programme in general practice” opublikowanej w Diabetic Medicine 2003, 20, 717 – 722 badali częstość występowania nierozpoznanej cukrzycy, zaburzeń tolerancji glukozy (IGT) i nieprawidłowego stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo (IFG) wśród chorych w wieku > 40 lat zgłaszających się do lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w Irlandii. Autorzy w celu rozpoznania zaburzeń gospodarki węglowodanowej zastosowali trzystopniowy test przesiewowy. Badaniem zostało objętych pierwszych stu chorych w wieku > 40 lat, którzy wypełnili kwestionariusz przygotowany przez każdego lekarza POZ, zawierający pytania dotyczące występowania zależnych od cukrzycy objawów (wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu, pogorszenie ostrości widzenia, zmiany grzybicze w obrębie narządów płciowych i parestezje w obrębie stóp), oraz czynników występowania cukrzycy (wiek powyżej 50 lat, nadwaga, wywiad rodzinny, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, problemy z krążeniem, cukrzyca ciężarnych). Jeżeli na podstawie przeprowadzonego kwestionariusza stwierdzono występowanie dwóch spośród objawów lub czynników ryzyka, kwalifikowano pacjentów do wykonania oznaczenia stężenia glukozy. Jeżeli jej wartość przekraczała 11,1 mmol/l u badanych rozpoznawano cukrzycę, a jeżeli mieściła się w zakresie 5,5 – 11,1 mmol/l wykonywano test doustnego obciążenia glukozą. Wyniki testu interpretowano zgodnie z kryteriami WHO i ADA. Łącznie do badania włączono 3821 chorych, którzy prawidłowo wypełnili kwestionariusz. Cukrzycę typu 2 rozpoznano u 353 badanych (9,2%), z czego 83 (23,5%) u osób, które nie wiedziały wcześniej o występowaniu cukrzycy. Cukrzycę de novo rozpoznawaną na podstawie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo > 11,1 mmol/l stwierdzono u 32 (0,8%) badanych. Cukrzycę de novo rozpoznawaną na podstawie patologicznego testu obciążenia glukozą stwierdzono u 51 badanych (1,3%), 39 (1%) badanych miało stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo > 7,0 mmol/l, u 24 badanych stężenie glukozy 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą wynosiło > 11,0 mmol/l, zaś u 12 (0,3%) występowały obie patologie (stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo > 7.0 mmol/l i stężenie glukozy 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą nieprawidłowe. Gdyby nie wykonano testu doustnego obciążenia glukozą, to nierozpoznawanych pozostawałoby 81% przypadków upośledzonej tolerancji glukozy oraz 14,4% przypadków świeżo rozpoznanej cukrzycy.

Autorzy wykazali, że szczególnie duże jest ryzyko wystąpienia cukrzycy de novo u osób z więcej niż dwoma czynnikami ryzyka cukrzycy, w wieku > 50 lat i u osób z wysokim ciśnieniem tętniczym. Autorzy wykazali, że prawdopodobieństwo wykrycia jakichkolwiek zaburzeń gospodarki węglowodanowej występuje podobnie jak poprzednio, u osób z więcej niż dwoma czynnikami ryzyka cukrzycy, w wieku > 50 lat oraz u osób z wysokim ciśnieniem tętniczym.

Autorzy analizując wyniki badań dochodzą do wniosku, że stosując kryteria przedstawione przez WHO i IDF (w tym doustny test obciążenia glukozą) udaje się wykryć znacznie większe ilości chorych z cukrzycą, oraz z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.

Występowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań, czy to o charakterze makroangiopatii (zawał serca, udar mózgu, niewydolność krążenia, miażdżyca, miażdżyca naczyń kończyn dolnych), czy też o charakterze mikroangiopatii (nefropatia, retinoptia, neuropatia) wpływających na skrócenie czasu przeżycia jak i na pogorszenie jakości życia. Aby skutecznie leczyć w/w zaburzenia należy w pierwszej kolejności rozpoznać u zgłaszających się chorych zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Okazuje się , że w momencie rozpoznania cukrzycy aż u 50% chorych występują już późne powikłania, czy to o charakterze mikro- czy też makroangiopatii. Należy więc zrobić wszystko aby diagnoza została postawiona jak najwcześniej.

Okazuje się, że przedstawione przez ADA kryteria nie wykazują cukrzycy u dużej części chorych, u których ta choroba występuje. Znaczy to, że oznaczenie glukozy na czczo do prowadzenia badań przesiewowych jest nieskuteczne. Autorzy z Irlandii sugerują aby nie stosować kryteriów ADA, stosować natomiast kryteria WHO/IDF. Ze swojej strony pragnę dodać, że każdy kraj powinien przyjąć albo kryteria WHO/IDF albo opracować kryteria, które przyczynią się do skuteczniejszego rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Biorąc to pod wszystko pod uwagę należy stwierdzić, ze opracowanie takich kryteriów jest bardzo trudne i wymaga jednocześnie ogromnego doświadczenia przy ich stosowaniu.

Ad. 3. W ostatnim numerze Diabetes Care autorzy Tulloch-Reid M.K., Williams D.E.,
Looker H.C., Hanson R.L., Knowler W.C. w pracy pt.: „Do measures od body fat distribution provide information on the risk of type 2 diabetes in addition to measures of general obesity?” (Diabetes Care 2003, 26, 9, 2556 – 2561) porównali wartość BMI z procentową zawartością tkanki tłuszczowej w prognozowaniu ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u Indian Pima. Jednym z głównych celów jakie postawili sobie autorzy, była odpowiedź na pytanie, czy analiza dystrybucji tkanki tłuszczowej zwiększa dokładność oceny ryzyka cukrzycy, dokonywanej w oparciu o ogólne pomiary otyłości. Z prospektywnych badań wiadomo, że zarówno ogólne parametry otyłości, takie jak: masa ciała, BMI i procentowa zawartość tkanki tłuszczowej, jak i parametry dystrybucji tkanki tłuszczowej, w tym: obwód w pasie, stosunek obwodu w pasie do obwodu w biodrach, obwody w pasie do obwodu ud lub wzrostu, są przydatne w prognozowaniu ryzyka cukrzycy typu 2. W opinii niektórych autorów, udowodniona, ścisła korelacja pomiędzy otyłością centralną a zaburzeniami metabolicznymi może wskazać na to, że dystrybucja tkanki tłuszczowej jest lepszym niż sama otyłość wykładnikiem prawdopodobieństwa rozwoju cukrzycy.

Przeprowadzono badanie prospektywne u 624 mężczyzn i 990 kobiet w wieku > 18 lat bez cukrzycy. Osoby te obserwowano średnio 5,25 lat. W czasie trwania obserwacji wykryto 322 przypadki cukrzycy de novo (107 u mężczyzn i 215 u kobiet). W analizie statystycznej wykazano ścisła korelację pomiędzy ryzykiem występowania choroby a ogólnymi parametrami otyłości. Pragnę w tym miejscu podkreślić, że występowanie wysokiego BMI wiązało się z największym względnym ryzykiem wystąpienia cukrzycy (1,78 (95%CI 1,44 – 2,07 u mężczyzn i 1,67 (95 %CI 1,45 – 1,91 u kobiet. U mężczyzn porównywalną z BMI wartość prognostyczną miał stosunek obwodu w pasie do wzrostu, a u kobiet obwód w pasie, stosunek obwodu w pasie do wzrostu i obwód w pasie do obwodu ud. Niemniej żaden z badanych parametrów otyłości lub dystrybucji tkanki tłuszczowej nie zmniejszał mocy prognostycznej BMI.
Przedstawione przez autorów wyniki badań zwracają uwagę, że określenie BMI jest wystarczająco dokładnym wskaźnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. To ważne ponieważ w wielu doniesieniach przedstawiono wiele plusów dotyczących innych przedstawionych poprzednio parametrów oceny zawartości tkanki tłuszczowej. Uważam, ze praca ta, przynajmniej na jakiś czas, wskazuje, że najprostszy do oceny parametr jakim jest BMI, jest jednocześnie parametrem wystarczająco dokładnym. Oczywiście, nie u wszystkich określenie BMI jest dobrym parametrem określającym ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, jest jednak bardzo dobrym badaniem przesiewowym.

Badanie zostało przeprowadzone wśród Indian Pima. Może warto by przeprowadzić podobną obserwację wśród osób rasy kaukaskiej?

Ad. 4. Autorzy Zhang P., Engelgau M.M., Valdez R., Benjamin S.M., Cadwell B., Venkat Narayan K.M. w pracy pt.: „Costs of screening for pre-diabetes among U.S. adults” opublikowanej w Diabetes Care 2003, 26, 9, 2536 2541 starali się udzielić odpowiedzi na pytanie, jaka jest optymalna metoda przesiewowa stanów przedcukrzycowych. Jest to bardzo ważne, istnieją bowiem dowody (przedstawione już w kilku poprzednich opracowaniach), że postęp zaburzeń gospodarki węglowodanowej (od nieprawidłowej tolerancji glukozy do cukrzycy) można zwolnić lub nawet zahamować zmieniając styl życia lub stosując leczenie farmakologiczne. W tej sytuacji celem analiz profilaktycznych powinno być wykrycie zaburzeń metabolicznych i zaburzeń gospodarki węglowodanowej (nieprawidłowej tolerancji glukozy oraz nieprawidłowej glikemii na czczo) poprzedzających cukrzycę. Zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association, badanie przesiewowe stanów przedcukrzycowych powinno dotyczyć osób w wieku 45 lat i starszych, szczególnie z BMI większym lub równym 25 kg/m2.

Odpowiedź na pytanie o optymalną metodę przesiewową nie jest łatwa. Autorzy z USA porównywali skuteczność (definiowaną jako odsetek prawidłowych rozpoznań), całkowity koszt i efektywność (koszt w przeliczeniu na jeden rozpoznany przypadek nieprawidłowości) pięciu różnych strategii postępowania: rytynowego wykonywania doustnego testu tolerancji glukozy, badania poziomu glukozy w surowicy na czczo, badania poziomu HbA1c, oznaczenia glukozy we krwi włośniczkowej i kwestionariusza oceny ryzyka. Założono, ze dodatni wynik czterech ostatnich badań jest wskazaniem do wykonania w kolejnym etapie doustnego testu tolerancji glukozy. Badanie miało charakter symulacji statystycznej. W oparciu o dostępne dane, w tym wyniki badania NHANES III, statystyki za rok 2000, dane Medicare i opublikowane piśmiennictwo, populację mieszkańców USA mających wskazania do badań przesiewowych oceniono na 37,4 milionów. Skuteczność badanych metod wahała się od 69% do 100% i była największa w przypadku doustnego testu tolerancji glukozy. Wobec niskiej akceptacji tego testu, kolejnym najskuteczniejszym sposobem postępowania było badanie poziomu glukozy w osoczu na czczo. Z kolei, oznaczanie glukozy we krwi włośniczkowej i kwestionariusz oceny ryzyka były bardziej efektywne. Podsumowując, wybór metody przesiewowej zależy od tego, czy głównym celem działania jest wykrycie jak największej liczby nowych przypadków nieprawidłowości, czy też poniesienie jak najmniejszych wydatków. Nie bez znaczenia jest poziom akceptacji wybranej metody przez pacjentów. Autorzy przeprowadzili badanie przesiewowe w kierunku wyboru optymalnej metody wykrywania stanów przedcukrzycowych stosując pięć różnych metod. Badanie zostało przeprowadzone u osób w wieku 45 – 47 lat, z BMI > 25 kg/m2 . Autorzy wykazali, ze doustny test obciążenia glukozą jest najbardziej skuteczny w diagnostyce i wykrywaniu cukrzycy.

Ad. 5. Żyjemy w czasach, kiedy zachorowalność na cukrzycę wzrasta w dość szybki
sposób. Przewiduje się, ze do roku 2025 ilość osób cierpiących z powodu cukrzycy wzrośnie do ponad 300 mln ze 130 mln w 1995 roku. W latach 1990 – 2001 częstość występowania cukrzycy w USA zwiększyła się o 61%. Niemal w 95% przypadków rozpoznano cukrzycę typu 2. Ocenia się, ze do 2050 roku liczba Amerykanów chorujących na cukrzycę wzrośnie z obecnych 11 mln do 29 mln. Autorzy Saterffield D.W., Volansky M., Caspersen C.J., Bowman B.A., Gregg E.W., Geiss L.S., Hosey G.M., May J., Vinicor F. W pracy pt.: „Commubity-based lifestyle interventions to prevent type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care 2003, 26, 9, 2643 – 2652 podsumowują wyniki badań, których celem była odpowiedź na pytanie, czy można zapobiegać rozwojowi cukrzycy, lub/i czy można opóźnić jej rozwój. Autorzy włączyli 16 przeprowadzonych badań, w tym 8 badań przeprowadzonych w USA. Badania te były skierowane do osób z grupy szczególnego ryzyka wystąpienia cukrzycy: np. rodowici Hawajczycy, Afroamerykanie. Ogólna ocena efektywności interwencji była pozytywna. Wśród młodzieży zauważono znacząca poprawę wiedzy i zachowań profilaktycznych. Dorośli odpowiedzieli na większość programów wzrostem wiedzy lub zmianą stylu życia, obejmująca regularną aktywność fizyczną.. Autorzy programów zwracają jednak uwagę na liczne ograniczenia przeprowadzonych programów, w tym: brak grupy kontrolnej lub porównawczej, niski odsetek osób, które odpowiedziały na interwencję i brak danych na temat osób, które z niej nie skorzystały, oraz krótki okres prowadzenia działań prewencyjnych. Podsumowując, wyniki przeprowadzonej analizy wskazują z jednej strony na skuteczność populacyjnych programów interwencyjnych obliczonych na zmniejszenie zapadalności na cukrzycę, a z drugiej strony na konieczność opracowania szczegółowych sprawozdań z przebiegu interwencji, które pozwolą na uniknięcie niepotrzebtnych błędów w trakcie planowania kolejnych działań.

Po opublikowaniu wyników badań przez Kinga i wsp. cały świat przeraził się. Wiele osób dostrzegło jak ogromnym problemem jest cukrzyca i zrozumiało, że choroba ta jest nieszczęściem społecznym (koszty leczenia i opieki nad chorymi są ogromne). Zaczęto intensywnie szukać możliwości rozwiązania tego problemu.

Przeprowadzone badania dały efekt. Wykazano w nich, że wysiłek fizyczny oraz ograniczenia dietetyczne z jednej strony, a także stosowanie leczenia farmakologicznego z drugiej strony prowadzą do zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy. Niestety, aby uzyskać oczekiwany efekt terapeutyczny należy przeprowadzić zmiany w myśleniu i postępowaniu społecznym. Jest to zagadnienie ogromnie istotne. Szczególnie zmiana zachowań dietetycznych i zmiany w stylu życia okazują się bardzo trudne. Uważam, że w krótkim czasie nie należy oczekiwać społecznego efektu tego działania.

Ad. 6. W numerze wrześniowym Diabetes Care (2003, 26, 9, 2693 – 2694) Teutsch S. w pracy pt.: „The Cost-effectiveness of preventing diabetes” przedstawia analizę kosztów – efektywności zapobiegania cukrzycy typu 2. Autor pracy analizuje koszty zapobiegania cukrzycy w oparciu o wyniki badania DPP. W kilku poprzednio przedstawionych numerach przedstawiłem wyniki tegoż badania. Pozwolę sobie jednak pokrótce w pierwszej kolejności zaprezentować założenia i wyniki badania DPP (Diabetes Prevention Programme). Do badania włączono 3234 osób z nieprawidłową glikemią na czczo lub z upośledzoną tolerancją glukozy. Badanych randomizowano na trzy grupy: placebo, interwencji polegającej na redukcji masy ciała i zwiększeniu aktywności fizycznej, oraz na grupę otrzymującą metforminę. Po około 2,8 latach badania w grupie modyfikacji stylu życia stwierdzono redukcję nowych przypadków cukrzycy typu 2 o 58%, a w grupie metforminy redukcja ta wynosiła 31%. W tej sytuacji należy zadać pytanie, czy przedstawione wyniki badania DPP mogą być podstawą w prowadzeniu populacyjnych programów prewencji cukrzycy. Autorzy badania DPP uważają, że ocenę skutków klinicznych powinna uzupełnić analiza kosztów prewencji cukrzycy. W grupie modyfikacji stylu życia lub, metforminy wydatki przewyższały o 2250$/ osobę koszty poniesione w grupie placebo. Prewencja jednego zachorowania na cukrzycę w badaniu DPP kosztowała w grupie modyfikacji stylu życia 24400$, a w grupie metforminy 34500$ Innym wskaźnikiem użytecznym w analizie kosztów, który uwzględnia zarówno długość życia jak i jego jakość, jest wskaźnik QALY (quality adjusted life-year). Wydłużenie o jeden rok życia uwzględniające jego jakość (wskażnuk QALY), kosztowało w grupie modyfikacji stylu życia 51600$, a w grupie metforminy 99200$. Jak uważają Amerykanie koszty te czynią interwencje zastosowaną w programie DPP umiarkowanie drogą, gdyż wydatki „rozsądne” z punktu widzenia wprowadzenia programów prewencyjnych nie powinny przekraczać 50000$. Analiza przeprowadzona w badaniu DPP pokazuje, że modyfikacja stylu życia w prewencji cukrzycy jest nie tylko skuteczniejsza pod względem klinicznym, ale również bardziej opłacalna w porównaniu z metforminą. Należy pamiętać, że zwiększenie aktywności fizycznej i utrata masy ciała, poza zapobieganiem zaburzeniom metabolizmu glukozy, zmniejszają ryzyko chorób układu sercowo – naczyniowego. Zdaniem autora, wprowadzenie refundacji interwencji polegająca na modyfikacji stylu życia powinna przynieść więcej korzyści i być bardziej opłacalna w prewencji cukrzycy niż refundacja leków z podobnych wskazań.

Przedstawione przez Teutscha podsumowanie wskazuje, iż należy zainwestować w pierwszej kolejności w modyfikację stylu życia. Przekładając podstawowe wyniki badań na warunki polskie należy założyć, że najskuteczniejsza jest modyfikacja stylu życia. Patrząc realnie na istniejącą sytuacje w Polsce należy stwierdzić, że w chwili obecnej trudno liczyć na wsparcie z budżetu państwa na wydatki w tym względzie.

Uważam, że polityka państwa powinna być mimo istniejącej sytuacji w kraju, skierowana być na inwestowanie w poprawę stanu zdrowia ludności. Niezależnie od trudności finansowych można wiele zrobić w tym względzie. Mam tutaj na myśli następujące działania: 1. wprowadzenie zajęć z edukacji prozdrowotnej w szkołach, 2. zapoznanie młodych ludzi z zasadami przygotowywania posiłków prozdrowotnych, 3. stosowanie zachęty cenowej (niskie ceny) dla produktów o korzystnym wpływie zdrowotnym, 4. emisja programów prozdrowotnych w czasie największej oglądalności TV i słuchania radia, 5. wprowadzenie dużych dodatkowych obciążeń finansowych na produkty o niekorzystnym działaniu zdrowotnym, 6. eliminacja z programów telewizyjnych i radiowych w czasie najlepszej oglądalności programów reklamujących produkty niezdrowe, wreszcie 7. przygotowanie stosowania ćwiczeń prozdrowotnych i inne.

Ad. 7. W bardzo ciekawej pracy autorów: Chandran., Philips S.A., Ciaraldi T., Henry
R.R. pt.: „Adiponectin: More than just another fat cell hormone?” opublikowanej w Diabetes Care 2003, 26, 8, 2442 – 2450 oszacowano rolę, jaką stanowi adiponektyna w profilaktyce i leczeniu chorób metabolicznych. Pozwolę sobie w tym opracowaniu przedstawić pewne informacje dotyczące adiponektyny.

Badania z ostatnich lat wskazały, że tkanka tłuszczowa jest nie tylko magazynem lipidów, ale wskazuje działanie endokrynne. Do adipocytokin, czyli związków syntetyzowanych przez tkankę tłuszczową, należą m.in.: TNF-alfa, leptyna, rezystyna i adiponektyna. Adiponektyna jest pod względem budowy porównywalna do TNF-alfa. Jest ona wytwarzana wyłącznie przez adipocyty. Stężenie adiponektyny we krwi obwodowej jest wysokie. W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano istotną korzystną rolę adiponektyny w modulowaniu metabolizmu glukozy i lipidów oraz antyaterogenne działanie tego związku u zwierząt i ludzi.

Wiadomo, że poziom hormonu w surowicy jest niższy u osób z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym, choroba wieńcową, otyłością , opornością na insulinę i cukrzycą typu 2. Poziom krążącej adiponektyny maleje wraz z progresją oporności na insulinę. Stężenie adiponektyny we krwi jest odwrotnie proporcjonalne do poziomu triglicerydów i wprost proporcjonalne do poziomu HDL. W naczyniach hormon wywiera działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe: w zależności od dawki hamuje ekspresję powierzchniową cząsteczek adhezyjnych uczestniczących w odpowiedzi zapalnej śródbłonka i ogranicza proliferację oraz migrację komórek mięśni gładkich. Niski poziom adiponektyny u osób z otyłością, zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i tłuszczowej oraz chorobą wieńcową wskazuje, że hormon może być ważnym markerem zespołu metabolicznego.

Z suplementacją adiponektyny wiąże się duże nadzieje w leczeniu oporności na insulinę i cukrzycy typu 2, a także w profilaktyce miażdżycy. Wydaje się równie, że podawanie hormonu może być skuteczne u osób z otyłością. Wzrastająca liczba badań nad adiponektyną pozwala sądzić, ze w ciągu kilku lat poznamy jej rzeczywistą wartość.

W następnym numerze Diabetologii doświadczalnej i Klinicznej (2003, 3, 6) zostanie opublikowany artykuł, omawiający wszelkie problemy związane z adiponektyną. Zachęcam do lektury tego opracowania.

Ad. 8. Autorzy Toobert D.J., Glasgow R.E., Strycker L.A., Barrera M. Jr, Radcliffe J.L., Wander R.C., Bagdade J.D. w pracy pt.: „Biologic and quality-of-life outcomes from the mediterranean lifestyle program” opublikowanej w Diabetes Care 2003, 26, 8, 2288 – 2293 przedstawili wyniki badania przeprowadzonego u kobiet chorych na cukrzycę typu 2 po menopauzie stosujących dietę śródziemnomorską na zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych. Śmiertelność sercowo – naczyniowa jest u kobiet z cukrzycą (DM) 2,5 razy większa niż u kobiet bez cukrzycy. Znaczne zwiększenie częstości występowania cukrzycy u kobiet obserwuje się w okresie pomenopauzalnym. Wiele dotychczas przeprowadzonych badań potwierdza skuteczność niefarmakologicznych metod prewencji powikłań choroby wieńcowej w grupach wysokiego ryzyka. Brak jednak prospektywnych, kontrolowanych badań oceniających skuteczność intensywnej prewencji u kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

Autorzy badanie przeprowadzili u 287 kobiet chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomenopauzalnym. Wszystkie osoby badane randomizowano bądź do standardowego postępowania terapeutycznego (prowadzonego przez lekarzy POZ) lub do specjalistycznego programu modyfikacji trybu życia (Mediterrenean Lifestyle Program – MLP). Program ten obejmował cotygodniowe spotkania grupowe i kilkugodzinne zajęcia poświęcone diecie śródziemnomorskiej, treningowi relaksacyjnemu, rehabilitacji ruchowej i wsparciu w zaprzestaniu palenia. W obserwacji 6-cio miesięcznej określono zmiany wskaźników jakości życia i czynników ryzyka miażdżycowego. W analizie wieloczynnikowej potwierdzono istotną poprawę jakości życia uczestników MLP. Istotne zmiany dotyczyły również rzucenia palenia papierosów, kontroli wagi, poziomu kwasów wielonienasyconych we krwi oraz poziomu wsparcia społecznego i równowagi psychicznej. Poziomu znamienności statystycznej nie osiągnęły korzystne zmiany wskaźników lipidowych kontroli ciśnienia tętniczego i sprawności fizycznej. W grupie MLP wykazano znamienny spadek poziomu HbA1c (0,4%; z 7,43 do 7,07 mg/dl; p = 0,001).

Analizy epidemiologiczne przeprowadzone wcześniej w UK Prospective Diabetes Study wskazały, że obniżenie poziomu HbA1c o 1 punkt procentowy wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka powikłań o 35%. Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy dochodzą do wniosku, że wprowadzenie programy MLP oraz redukcja o 0,4% poziomu HbA1c mogą ograniczyć liczbę powikłań DM o około 14%. W opinii autorów najtrudniejszym zadaniem jest motywowanie kobiet do poczynienia znaczących i trwałych zmian w stylu życia.

W moich oczach to bardzo ciekawa praca. Wskazuje ona z jednej strony że u kobiet chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomenopauzalnym MLP prowadzi do znamiennego obniżenia HbA1c, BMI, zaś z drugiej poprawia jakość życia. Autorzy nie piszą w jaki sposób zmieniało się postępowanie farmakologiczne u badanych. Tym niemniej, już w ten sposób przedstawione wyniki badań w pełni przekonują do takiej zmiany postępowania również w badanej grupie. Pragnę w tym miejscu podkreślić, że średnie wyjściowe BMI u badanych wynosiło > 35kg/m2.

Myślę, że wyniki tego badania, o ile to możliwe, powinny zostać wdrożone do postępowania przez zarówno lekarzy POZ jak i przez lekarzy specjalistów. Może to doprowadzić do znacznej poprawy wyników leczenia.

Ad. 9. Wiedza na temat znaczenia występowania incydentów hipoglikemii jako
markera zwiększonej śmiertelności u hospitalizowanych osób w wieku podeszłym nie była dotychczas przedmiotem większych analiz. Z nielicznych badań na grupach o małej liczebności, wynika, że hipoglikemia dotyczy zarówno pacjentów z cukrzycą jak i bez cukrzycy oraz może wiązać się ze wzrostem wewnątrzszpitalnej śmiertelności. Grupą szczególnego ryzyka wystąpienia hipoglikemii są osoby starsze. U znacznego odsetka chorych w podeszłym wieku epizody hipoglikemii uchodzą uwadze lekarzy. Autorzy Kagansky N., Levy S., Rimon E., Cojocaru L., Fridman A., Ozer Z., Knobler H. W pracy pt.: „Hypoglycemia as a predictor of mortality in hospitalized elderly patients” opublikowanej w Arch Intern Med. 2003, 163, 11/25, 1825 – 1829 za cel postawili sobie określenie roli hipoglikemii w zwiększeniu ryzyka zgonu u hospitalizowanych osób w wieku 70 i więcej lat. Wstępną analizą objęto 5404 hospitalizowanych chorych w wieku 70 bądź więcej lat. U 281 (5,2%) wykazano udokumentowaną w badaniach dodatkowych hipoglikemię (przynajmniej jeden incydent). Odsetek chorych, u których wystąpiła hipoglikemia (5,2%) był znamiennie większy niż w poprzednio badanych grupach (0,5 – 1,5%). W porównaniu do grupy osób bez spadku poziomu cukru we krwi, w grupie z hipoglikemią przeważały kobiety (58% vs 44%) i chorzy na cukrzycę (42% vs 31%). U osób z hipoglikemią częściej stwierdzano, między innymi, posocznicę (10-krotnie) i chorobę nowotworową (2,8 – krotnie). Chorzy Ci częściej stosowali pochodne sulfonylomocznika lub insulinę, mieli obniżony poziom albumin, podwyższony poziom kreatyniny i/lub fosfatazy zasadowej w surowicy. Śmiertelność wewnątrzszpitalna i 3 – miesięczna były dwukrotnie większe w grupie z hipoglikemią, która okazała się markerem ryzyka zwiększonej śmiertelności. Autorzy postulują częste oznaczanie glikemii u pacjentów w podeszłym wieku i wykrywanie bezobjawowej hipoglikemii, mającej znaczenie rokownicze.

W przeprowadzonym badaniu kryterium hipoglikemii było obniżenie stężenia glukozy w osoczu do < 60 mg/dl. U chorych w wieku podeszłym ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest większe z uwagi na częściej występujące u nich inne choroby, takie jak: niewydolność nerek, wyniszczenie, nowotwory złośliwe, cukrzyca. We wcześniejszych badaniach wykazano, ze w tej sytuacji ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest większe. Z drugiej strony u osób starszych często występują zaburzenia czynności mechanizmów regulujących gospodarkę węglowodanową w tym zmniejszone jest uwalnianie glukagonu i adrenaliny.

Szczególnie niebezpieczne jest wystąpienie hipoglikemii u chorych z posocznicą. Wydaje się, że u osób starszych główną przyczyną hipoglikemii jest zmniejszenie wątrobowej i nerkowej glukoneogenezy. Również hipoalbuminuria pogarsza rokowanie i zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Wydaje się, że główną rolę odgrywa tu również efekt wątrobowy.

Poświęcenia szczególnej uwagi wymagają chorzy na cukrzycę leczeni doustnymi lekami, jak i insuliną. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że ryzyko w tej grupie chorych jest znaczne. Dlatego oprócz szczególnego nadzoru nad omawianą grupą chorych nie należy zapominać o odpowiednim doborze „bezpiecznego” leku. Temu zagadnieniu poświęcono m.in. badanie GUIDE, którego wyniki przedstawiłem w pierwszym artykule obecnego opracowania.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii
Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu