Kardiologia – sierpień 2003

Rodzice odpowiedzialni są za wiele rzeczy, które zdarzą się w życiu ich dzieci – zarówno tych dobrych jak i tych złych. Niewątpliwie do tych złych należy zaliczyć przedwczesne wystąpienie choroby wieńcowej. Zwykle za to obwiniani są ojcowie.

A jak to jest w rzeczywistości? Odpowiedź na to pytanie można znaleźć w komentarzu redakcyjnym zamieszczonym w Heart (Redberg RF. Are there sex differences in risk factors for coronary heart disease? Maternal versus paternal transmission. Heart 2003;89:817). Autor przypomina, iż na podstawie dużych badań obserwacyjnych, takich jak MRFIT, Nurses Health Study i Chicago Western Electric przyjmuje się, że pojawienie się u matki choroby wieńcowej przed 65 r.ż., a u ojca przed 55 r.ż., jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u potomstwa.

Ostatnie rekomendacje Towarzystw Kardiologicznych, Amerykańskiego i Europejskiego, uzależniają stopień agresywności interwencji profilaktycznych od ilości czynników ryzyka. W przypadku stwierdzenia dodatniego wywiadu rodzinnego, inne podlegające modyfikacji czynniki ryzyka, takie jak: nadciśnienie, otyłość i hypercholesterolemia, powinny być zwalczane znacznie bardziej stanowczo. Dane epidemiologiczne wskazują, że płeć ma wpływ na czas pojawienia się choroby wieńcowej. Kobiety zapadają na chorobę wieńcową 10 lat później niż mężczyźni. Powszechny pogląd, że dzieje się to za sprawą protekcyjnego wpływu żeńskich hormonów, został podważony przez wyniki badań HERS i US Women`s Health Initiative. Kinra i wsp. w tym samym numerze Heart zaprezentowali wyniki 43-letniej obserwacji grupy 8402 mężczyzn włączonych do badania w czasie studiów na Uniwersytecie Glasgow (Kinra S, et al. Is maternal transmission of coronary heart disease risk stronger than paternal transmission? Heart 2003;89:834). Autorzy nie stwierdzili różnic w dziedziczeniu ze strony matki w porównaniu do dziedziczenia ze strony ojca. Zatem, zdaniem autora komentarza, „odpowiedzialność” za rozwój choroby u potomstwa dzieli się równo pomiędzy rodziców. Ostateczny wniosek płynący z przedstawionych spostrzeżeń sprowadza się więc do stwierdzenia, że osoby obciążone wywiadem rodzinnym choroby wieńcowej wymagają agresywnego postępowania w postaci: zaprzestania palenia, stosowania diety bogatej w warzywa i owoce, regularnej aktywności fizycznej, redukcji masy ciała oraz leczenia nadciśnienia i hypercholesterolemii.

W artykule z cyklu „Clinical Practice” NEJM Greendland i Gaziano omawiają miejsce testu wysiłkowego i tomografii komputerowej tętnic wieńcowych (CT) w diagnostyce bezobjawowej choroby wieńcowej (Greenland P, Gaziano M. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or electrocardiographic testing. N Engl J Med 2003;349:465). Autorzy artykułu uważają, że zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, wykonywanie tych badań ma sens u osób pośredniego ryzyka określanego na podstawie skali oceny ryzyka (Framingham Risk Score). Zwracają także uwagę na zbyt dużą liczbę fałszywie dodatnich rozpoznań stawianych przy pomocy CT w przypadku stosowania testu u osób z niskim ryzykiem występowania choroby wieńcowej ( < 10% ryzyko wystąpienia incydentu wieńcowego w 10-letniej obserwacji). Z podobnych powodów podważane jest również zastosowanie elektrokardiograficznych testów wysiłkowych w grupach niskiego ryzyka. Zdaniem autorów artykułu zastosowanie jednej z omawianych przez nich metod diagnostycznych jest uzasadnione u wybranych osób z pośrednim ryzykiem choroby wieńcowej (pomiędzy 10% a 20% w ciągu 10 lat na podstawie Framingham Risk Score). Dodatni wynik badania może stanowić podstawę do wdrożenia intensywnych interwencji profilaktycznych.

Biomarkery w ostrych zespołach wieńcowych – tak złożone jak złożona jest patogeneza ostrych zespołów wieńcowych – to przesłanie bardzo interesującego komentarza redakcyjnego Morrowa i Braunwalda, który został zamieszczony w Circulation (Morrow DA, Braunwald E. Future of biomarkers in acute coronary syndrom es. Circulation 2003;108:250).

Autorzy zwracają uwagę na złożoną patogenezę ostrych zespołów wieńcowych, z których pięć najważniejszych to: 1) pęknięcie blaszki miażdżycowej i ostra zakrzepica naczynia, 2) postępujące mechaniczne zamknięcie światła naczynia, 3) zapalenie, 4) wtórna niestabilna choroba wieńcowa, 5) kurcz naczynia. Wraz z opracowaniem nowych, czułych markerów zapalenia, martwicy komórek mięśnia sercowego, uszkodzenia układu naczyniowego oraz zaburzeń hemodynamicznych, możliwe będzie nieinwazyjne określenie udziału poszczególnych czynników patogenetycznych u indywidualnych chorych. Obecność podwyższonego stężenia troponiny może świadczyć nie tylko o martwicy miocytów, ale również o występowaniu skrzeplin w naczyniach wieńcowych i obwodowej mikroembolizacji. Białko C-reaktywne (CRP) stanowi marker toczącego się procesu zapalnego. Stężenia peptydu natriuretrycznego typu B (BNP) korelują nie tylko ze stopniem poszerzenia i dysfunkcji lewej komory serca, ale również ze stopniem odwracalnego niedokrwienia mięśnia sercowego. Z kolei wielkość klirensu kreatyniny i mikroalbuminuria mogą stanowić stopień uszkodzenia układu naczyniowego wywołanego przez różne czynniki, takie jak nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, hyperhomocysteinemia i cukrzyca.

Prezentując atrakcyjną hipotezę „strategii wielomarkerowej”, Morrow i Braunwald zwracają jednak uwagę na ograniczenia prezentowanych metod diagnostycznych. Po pierwsze, względne ryzyko związane ze stwierdzeniem podwyższonych poziomów poszczególnych markerów jest różne. Po drugie, widoczne są wyraźne różnice pomiędzy markerami w ocenie zagrożenia wystąpieniem poszczególnych incydentów wieńcowych. Przykładowo, choć BNP stanowi dobry wskaźnik ryzyka zgonu, to jednocześnie jest słabym wskaźnikiem ryzyka nawrotu incydentów niedokrwiennych. Podobny problem dotyczy również CRP. Niemniej jednak, jak uważają autorzy komentarza, jednoczesne oznaczenia kilku markerów pozwolą w przyszłości na podejmowanie decyzji mogących w istotny sposób poprawić rokowanie chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi. Najprawdopodobniej już w niedalekiej przyszłości rutynowo będą oznaczane: troponina, BNP, CRP, ligand CD40 oraz kreatynina.

Czy przywrócenie prawidłowego przepływu w tętnicy dozawałowej (tzw przepływ TIMI 3 stanowiący część 4-stopniowej skali zaproponowanej w badaniu Thrombolysis In Myocardial Infarction -TIMI) jest rzeczywiście satysfakcjonującym punktem końcowym terapii reperfuzyjnej świeżego zawału serca? W krótkim artykule poglądowym Gibson omawia problem uzyskania właściwej reperfuzji w trakcie pierwotnej angioplastyki/stentowania tętnicy nasierdziowej, odpowiedzialnej za ostry zespół wieńcowy (Has my patient achieved adequate myocardial reperfusion? Circulation 2003;108:504). Gibson przypomina, że przez niemal 20 lat celem reperfuzji było uzyskanie prawidłowego przepływu krwi w dużych tętnicach (określanego jako TIMI 3 w skali Thrombolysis In Myocardial Infarction). Zwraca przy tej okazji uwagę, że w doniesieniach podaje się nawet 100% skuteczność w przywracaniu przepływu TIMI 3 po pierwotnych przezskórnych interwencjach (PCI). Wyniki takie uzyskuje się jednak wyłącznie wtedy, gdy za wskaźnik pełnego przepływu przyjmiemy „wypełnienie tętnicy w 3 cyklach serca.” Bardziej rygorystyczna ocena ilościowa (TIMI frame count – poniżej 3 cykli) ukazuje jednak, że przepływ TIMI 3 udaje się uzyskać tylko w około 2/3 zabiegów PCI w świeżym zawale serca. Utrzymujące się zwolnienie przepływu krwi, mimo otwarcia miejsca zwężenia, nie jest zwykle spowodowane rezydualną stenozą, ale najprawdopodobniej zwiększonym oporem w naczyniach położonych dystalnie. Użytecznym wskaźnikiem prawidłowego przepływu tkankowego jest skala TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade), za pomocą której można ocenić dynamikę zmian zawartości kontrastu angiograficznego w mięśniu sercowym. TMPG stanowi czynnik pozwalający przewidywać rokowanie zarówno w ostrych zespołach wieńcowych z uniesieniem jak i bez uniesienia ST. Inne użyteczne wskaźniki perfuzji miokardium to echokardiografia kontrastowa i angiografia subtrakcyjna. Warto przypomnieć, że w codziennej praktyce klinicznej wykorzystywane są wskaźniki elektrokardiograficzne. Szybsza normalizacja uniesienia odcinka ST koreluje z przepływem TIMI 3, TMPG 3 (prawidłowym przepływem wskaźnika przez mięsień sercowy), mniejszym rozmiarem zawału oraz poprawą przeżywalności. Przeprowadzono bardzo niewiele randomizowanych badań poświęconych skuteczności farmakologicznej poprawy reperfuzji. Podejmowano skuteczne próby dowieńcowego podawania między innymi: adenozyny, werapamilu, diltiazemu, nikardypiny, nitrogliceryny i nitroprusydku sodu. Czekamy na dalsze prospektywne, randomizowane próby porównujące ich skuteczność.

Wprowadzenie stentów uwalniających leki o właściwościach antyproliferacyjnych (rapamycyna i paclitaksel) istotnie zmniejszyło ryzyko restenozy. Bhargava i wsp., w artykule przeglądowym z cyklu „Clinical Review” opublikowanym w BMJ, omawiają problemy związane z występowaniem zjawiska restenozy po zabiegach angioplastyki tętnic wieńcowych (Bhargava B, et al. New approaches to preventing restenosis. BMJ 2003;327:274). W kolejnych częściach artykułu opisano patomechanizm powstawania zwężenia, sposób oceny stopnia ryzyka restenozy oraz metody zapobiegania restenozie po zabiegach angioplastyki (PTCA) i stentowania.

Pomosty aortalno-wieńcowe (CABG) to jedna z najczęściej wykonywanych operacji chirurgicznych. Za wskaźnik jakości opieki w poszczególnych ośrodkach (i sprawności poszczególnych operatorów) przyjmuje się zwykle, najprawdopodobniej ze względu na łatwość oceny, śmiertelność wewnątrzszpitalną. Obecnie, przy znacznej redukcji śmiertelności) należy brać pod uwagę inne miary jakości. Należą do nich powikłania zmuszające do ponownej hospitalizacji chorego w krótkim czasie po wypisie ze szpitala. W pracy Hannana i wsp. opublikowanej w sierpniowym numerze JAMA, przedstawiono wyniki analizy przyczyn ponownych hospitalizacji, w ciągu 30 dni od wypisu ze szpitala po CABG u ponad 16 000 chorych (Hannan EL, et al. Predictors of readmission for complications of coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2003;290:773). W analizie grupy chorych operowanych w 1999 roku w stanie Nowy Jork (USA), w związku z powikłaniami leczenia operacyjnego w ciągu 30 dni od wypisu do szpitala przyjęto ponownie 12.9% osób. To zaskakująco dużo. Najczęstszymi przyczynami ponownej hospitalizacji były: zakażenia pooperacyjne (28%) oraz niewydolność serca (16%). Inne częste przyczyny to: niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego oraz zaburzenia rytmu. Jak podkreślają autorzy, wyniki pracy stanowią pierwszą amerykańską, populacyjną analizę przyczyn i czynników prognostycznych ponownych hospitalizacji opublikowaną w recenzowanym czasopiśmie. Czynnikami związanymi z większym prawdopodobieństwem ponownego przyjęcia do szpitala były między innymi: płeć żeńska, choroba tętnic obwodowych, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, przewlekła zaporowa choroba płucna oraz niewydolność nerek i wątroby. Statystyczna kontrola wymienionych czynników pozwoliła zidentyfikować również czynniki ryzyka rehospitalizacji zależne od ośrodka leczącego, takie jak: długość hospitalizacji, zabieg wykonany przez chirurga z mniejszym doświadczeniem «100 zabiegów CABG rocznie), czy wysokie wskaźniki śmiertelności okołooperacyjnej w ośrodku. Warto jednak podkreślić, że ponad 70% chorych było hospitalizowanych poniżej tygodnia. To niezwykła jak dla nas sytuacja. W komentarzu autorzy przypominają o innych, nie uwzględnionych w prezentowanej analizie czynnikach mogących mieć wpływ na częstość hospitalizacji, takich jak wczesna ekstubacja chorych czy niestosowanie aspiryny i leków beta-adrenolitycznych przy wypisie, bądź też preferencje chirurgów do ambulatoryjnego lub szpitalnego leczenia takich powikłań zabiegu jak: płyn w jamie opłucnowej czy migotanie przedsionków.

Choroba wieńcowa stanowi istotny problem medyczny i ekonomiczny. Celem badania opublikowanego w lipcowym numerze Heart była analiza ekonomiczna kosztów związanych z chorobą wieńcową w brytyjskim systemie ochrony zdrowia (populacja około 59 milionów mieszkańców), w roku 2000 (Steward S, et al. The current cost of angina pectoris to the National Health Servjce in UK. Heart 2003;89:848). Do analizy włączono dane z badań obserwacyjnych oraz aktualnych badań dotyczących epidemiologii leczenia ambulatoryjnego i szpitalnego choroby wieńcowej. Częstość występowania choroby wieńcowej określono na 1.1% populacji. W roku 2000 bezpośrednie koszty medyczne leczenia choroby wieńcowej w Wielkiej Brytanii wyniosły około 669 milionów funtów, co stanowiło 1,3% ogółu wydatków na ochronę zdrowia. Procentowy udział kosztów leczenia choroby wieńcowej wynosił kolejno: konsultacje lekarza pierwszego kontaktu (9%), konsultacje w poradni kardiologicznej po skierowaniu przez lekarza pierwszego kontaktu (5%), leki (12%), procedury szpitalne (35%), leczenie szpitalne (31%), konsultacje po wypisie ze szpitala (8%). Odpowiadało to m.in. 117 tys. koronarografii, 21,4 tys. zabiegom CABG, 17.7 tys. zabiegom PTCA, 149 tys. hospitalizacji i 6 milionom recept. Z przedstawionych powyżej liczb jasno wynika, że choroba wieńcowa stanowi bardzo duże obciążenie dla budżetu służby zdrowia. Autorzy podkreślają, że bardziej powszechne zastosowanie farmakologicznej prewencji pierwotnej i wtórnej jest uzasadnione z farmakoekonomicznego punktu widzenia. Autorzy uważają, że szczegółowe analizy pozwolą na opracowanie szczegółowych strategii redukcji obciążeń związanych z leczeniem szpitalnym choroby wieńcowej. Warto pomyśleć o podobnej analizie kosztów leczenia choroby wieńcowej w warunkach polskich.

Niewydolność serca często współistnieje z cukrzycą i znacznie zwiększa ryzyko zgonu w tej grupie chorych (Bell DSH. Heart failure – the frequent, forgotten and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care 2003;26:2433). Statystyki wskazują stale rosnącą liczbę przypadków niewydolności serca w cukrzycy. Dane epidemiologiczne wskazują, że niewydolność serca występuje dwukrotnie częściej u mężczyzn i pięciokrotnie częściej u kobiet z cukrzycą, w porównaniu do osób w tym samym wieku bez cukrzycy. Aż 12% chorych na cukrzycę typu 2 ma rozpoznaną niewydolność serca, a roczna zapadalność na tę chorobę w grupie osób z cukrzycą wynosi około 3,3%.

Wciąż niejasna pozostaje patofizjologia współistnienia tych dwóch chorób. Mówi się o kardiotoksycznej triadzie: niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu i kardiomiopatii cukrzycowej, które łącznie i niezależnie miałyby wpływać na budowę i funkcję komórek serca, powodując tym samym upośledzenie funkcji narządu. Na poziomie molekularnym procesem odpowiedzialnym za przerost kardiomiocytów i remodeling miałaby być aktywacja neurohormonalna, dotycząca głównie układu renina-angiotensyna oraz układu współczulnego. W wyjaśnieniu patofizjologii bierze się także pod uwagę nieprawidłowości transdukcji receptorów beta-adrenergicznych, będące wyrazem zmiany ekspresji genów nazwanej płodowym programem genów. Warto wspomnieć, że osoby z cukrzycą zostały uznane zarówno w standardach ACC/ AHA, jak i w 7 Raporcie JNC, za grupę najwyższego ryzyka niewydolności serca. Częsty bezobjawowy przebieg niewydolności serca stwarza trudności w rozpoznawaniu choroby. Podstawową metodą diagnostyczną jest echokardiografia. Ostatnio pojawiły się zachęcające doniesienia na temat użycia BNP, jako metody przesiewowej u osób po 50 r.ż. (czułość metody 92%, specyficzność 72%). Stosowanie leków beta-adrenolitycznych, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę odgrywa zasadniczą rolę w zapobieganiu przebudowie i pogorszeniu funkcji serca.

W lipcowym wydaniu JAMA opublikowano wyniki randomizowanego i kontrolowanego z placebo badania autorstwa Jenkinsa i wsp., będącego pierwszą próbą bezpośredniego porównania skuteczności diety zgodnej z zaleceniami ATP III i statyn w leczeniu hipercholesterolemii (Jenkins DJA, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein. JAMA 2003;290:502). Badana dieta zawierała 19/1000 kcal steroli roślinnych, 21.4g/1000 kcal białka soi, 9.8g/1000 kcal nierozpuszczalnych włókien i 14g/1000 kcal migdałów. Chorzy otrzymywali posiłki w postaci gotowych racji żywnościowych. W drugim ramieniu terapeutycznym stosowano lowastatynę (20 mg/dobę) i dietę ubogą w tłuszcze nasycone. Głównymi mierzonymi parametrami były: stężenie cholesterolu LDL i białka C-reaktywnego w surowicy. W ciągu 1 miesiąca trwania próby, poziom LDL obniżył się o 28.6% w grupie leczonej dietą i o 30.9% w grupie leczonej statyną Z kolei, poziom białka C-reaktywnego zmniejszył się odpowiednio o 28.2% i 33.3%. Różnice pomiędzy grupami w których stosowano aktywne leczenie były nieznamienne statystycznie. We wnioskach autorzy pracy stwierdzają, iż obecne zalecenia dotyczące stosowania diety z małą zawartością tłuszczów nasyconych należy rozszerzyć o produkty żywnościowe z dużą ilością włóknika i sterole roślinne.

Najpierw dieta, a później leki hipolipemizujące – to tytuł komentarza do powyżej omówionego artykułu, który ukazał się w tym samym numerze JAMA (Anderson JW. Diet first, then medication for hypercholesterolemia. JAMA 2003;290:531). Anderson podkreśla znaczenie uzyskanych wyników w kontekście kosztów, obaw dotyczących bezpieczeństwa oraz możliwej nietolerancji statyn. Chorzy z nietolerancją statyn często skarżą się na nieswoiste bóle mięśniowe, którym nie towarzyszy wzrost stężenia kinazy kreatynowej w surowicy krwi. Odpowiednio umotywowane osoby, przestrzegające diety, będą mogły uzyskać istotne obniżenie poziomu lipidów bez konieczności przyjmowania leków. Grupą szczególnie zainteresowaną przestrzeganiem diety mogą być również osoby, dla których koszt zakupu leków jest zbyt wysoki. Autor komentarza zwraca jednak uwagę na kilka problemów, które muszą zostać rozwiązane przed upowszechnieniem rekomendowanej przez Jenkinsa diety. Badanie było krótkie, liczba uczestników niewielka, a włączono do niego jedynie osoby, które poza hyperlipidemią nie miały innych chorób. Ponadto, choć autorzy zauważają, że we wszystkich analizowanych przez nich grupach stopień przestrzegania diety przekraczał 90%, to około 40% osób stosujących dietę narzekało na zbyt małe urozmaicenie posiłków. W badaniu Jenkinsa uczestnicy otrzymywali posiłki w gotowych porcjach, nie wiadomo więc jaka byłaby skuteczność leczenia w przypadku konieczności codziennego, samodzielnego poszukiwania odpowiednich produktów żywnościowych. Zdaniem Andersona wydaje się jednak, że wydatki ponoszone na jedzenie nie powinny być większe niż w przypadku spożywania dużych ilości białka zwierzęcego, korzystania z fast-foodów i gotowych racji żywnościowych. Interwencja dietetyczna powinna więc, zdaniem komentatora, stanowić leczenie pierwszego wyboru (trwające być może przez 6 do 12 tygodni) przed oceną konieczności wdrożenia farmakoterapii.

Poza dyskusją „dieta czy statyna?” pozostaje grupa osób wysokiego ryzyka zdarzenia wieńcowego gdzie konieczne jest zarówno przestrzeganie diety jak i przyjmowanie statyny.
prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski