Kardiologia – maj 2003

Ból w klatce piersiowej należy do najczęstszych przyczyn zgłaszania się pacjenta do lekarza. Wprawdzie 2/3 osób zgłaszających się z bólami w klatce piersiowej do Izby Przyjęć jest hospitalizowanych z podejrzeniem zawału serca, to tylko u 15% zostaje potwierdzona martwica mięśnia sercowego. Z kolei około 5% osób z zawałem serca nie zostaje przyjętych do szpitala. Strike i Steptoe przedstawiają wyniki zastosowania w praktyce, opracowanych przez australijski National Health and Medical Research Council, standardów postępowania w przypadku bólu w klatce piersiowej (Strike PC, Steptoe A. Impact of a chest-pain guideline on clinical decision-making. Med J Australian 2003;178:375). Omawiany standard dzieli zgłaszających się na Izbę Przyjęć pacjentów z bólem w klatce piersiowej na osoby wysokiego, średniego i niskiego ryzyka zgonu lub zawału serca w ciągu najbliższych 6 miesięcy. Podstawą algorytmu stanowią dane z wywiadu, badania przedmiotowego, ekg i markerów uszkodzenia mięśnia sercowego (CK-MB i troponiny). Autorzy analizowali dokumentację chorych przyjmowanych przed i po wprowadzeniu standardów do praktyki szpitalnej. Wykazano, że wprowadzenie modelowego algorytmu postępowania zwiększa poprawność decyzji lekarzy dyżurnych, co do przyjęcia do szpitala lub odesłania chorych z bólem w klatce piersiowej (z 68% do 81%). Największa poprawa trafności decyzji dotyczy chorych średniego ryzyka. Niezależnymi czynnikami pozwalającymi przewidywać poprawność podejmowanych w Izbie Przyjęć decyzji są: zastosowanie standardów postępowania, wywiad choroby wieńcowej u badanego pacjenta oraz dłuższy staż pracy zawodowej lekarza.

Wyodrębnienie osób z niestabilną (ranliwą) blaszką miażdżycową jest obecnie jednym z najważniejszych kierunków badań w kardiologii. Dwaj sławni kardiolodzy amerykańscy Maseri i Fuster przedstawiają koncepcję ranliwej, podatnej na pękanie blaszki miażdżycowej (vulnerable plaque) (Maseri A, Fuster V. Is there a vulnerable plaque? Circulation 2003;107:2068). Autorzy podkreślają, że choć zjawisko pękania blaszek miażdżycowych jako przyczyny ostrych zespołów wieńcowych znane było od dawna, pojęcie ranliwej – podatnej na pękanie blaszki miażdżycowej powstało dopiero około 10 lat temu. Początkowo sądzono, że do pęknięcia blaszki dochodzi pod wpływem mechanicznych naprężeń w ścianie naczynia. Obecnie coraz więcej uwagi przywiązuje się jednak do procesów zapalnych przyczyniających się do destabilizacji zmian miażdżycowych. Maseri i Fuster wyróżniają dwa typy niestabilnych blaszek miażdżycowych: (1) z przyczyn strukturalnych (zwykle z dużym centralnym rdzeniem lipidowym) oraz (2) z przyczyn funkcjonalnych (na których skrzepliny tworzą się pomimo braku wyraźnych pęknięć na powierzchni). Wrażliwość tych ostatnich jest, zdaniem autorów, związana z miejscową aktywnością cytokin, zapalną aktywacją śródbłonka i wzmożoną krzepliwością krwi. Autorzy wyróżniają również dwie skrajne kliniczne postacie ostrych zespołów wieńcowych. Na jednym biegunie znajdują się osoby całkowicie bezobjawowe, u których zawał serca występuje nagle, bez ostrzeżenia (bez poprzedzających bólów wieńcowych), a następnie dolegliwości nie nawracają. Na drugim biegunie są osoby, u których wielokrotnie nawracające dolegliwości dławicowe występują zarówno przed jak i po zawale. Czynniki wyzwalające ostry zespół wieńcowy mogą być w takich przypadkach odmienne. Utrzymująca się lub ulegająca falowemu zaostrzeniu przewlekła reakcja zapalna odpowiada za obraz kliniczny chorych z nawracającymi dolegliwościami. U tych osób możemy spodziewać się występowania licznych, złożonych, pękających blaszek miażdżycowych i skrzeplin, powstających warstwami w dłuższym odstępie czasu. Niskie poziomy markerów zapalenia, obserwowane u większości osób z zawałami serca występującymi nagle i bez późniejszych nawrotów dolegliwości, wskazują na mniejsze znaczenie reakcji zapalnej w tej grupie chorych.

Drugi z artykułów poświęcony ranliwym blaszkom miażdżycowym, który został zamieszczony w tym samym numerze Circulation, zajmuje się możliwością ich wykrywania i lokalizacji (Casscells W, et al. Vulnerable atherosclerotic plaque. A multifocal disease. Circulation 2003; 107:2072). Autorzy podkreślają, że rozwój blaszek miażdżycowych i przebieg choroby wieńcowej nie są ze sobą ściśle związane, a wskaźniki kliniczne i angiograficzne nie pozwalają na wiarygodne przewidywanie epizodów wieńcowych. Co więcej, progresja wielu zmian miażdżycowych ma charakter skokowy, związany z kolejnymi epizodami zakrzepicy, wywoływanymi między innymi przez pękanie lub erozję powierzchni blaszek. Wreszcie mnogie blaszki miażdżycowe rozwijają się u poszczególnych chorych w dużym stopniu niezależnie od siebie. Powstaje, więc pytanie, czy opracowanie technik diagnostycznych służących lokalizacji niestabilnych zmian miażdżycowych pomoże zapobiec zawałom serca, udarom i zgonom, przynajmniej u części chorych? Najbardziej narażone na pękanie są zmiany z dużym rdzeniem lipidowym i cienką okrywą włóknistą, zlokalizowane w obszarach, w których napięcie ścian jest duże (tj. światło naczynia jest szerokie). Z kolei ryzyko zakrzepicy wywołanej erozją blaszki jest największe w miejscach, gdzie światło naczynia jest nieregularne, objęte procesem zapalnym, a przepływ przez tętnicę zwolniony (w związku z proksymalnym lub dystalnym zwężeniem naczynia). W przypadkach obu zmian zagrożenie jest większe, jeżeli mamy do czynienia ze stanem zwiększonej krzepliwości krwi. Zdaniem autorów, prowadzone obecnie próby kliniczne wykażą możliwość wczesnego wykrywania ranliwych blaszek miażdżycowych przy pomocy jednej lub połączenia kilku metod, takich jak: magnetyczny rezonans jądrowy, termografia czy angioskopia. Powszechne zastosowanie takiej diagnostyki będzie kosztowne, ale może znaleźć praktyczne zastosowanie. Przykładowo stwierdzenie, że zagrożenie jest większe od przewidywanego na podstawie standardowych badań diagnostycznych (włączając CRP), może spowodować zmianę intensywnych planów zawodowych pacjenta. Wykazanie obecności, ranliwych zmian może skłonić do bardziej starannego przestrzegania diety i przyjmowania leków stabilizujących blaszki, a zmiany najbardziej podatne na pękanie będą mogły zostać profilaktycznie zabezpieczone stentami lub innymi miejscowymi metodami leczenia.

Genest i Pedersen w obszernym artykule poglądowym przedstawiają stan wiedzy na temat zapobiegania powikłaniom miażdżycy u chorych wysokiego ryzyka (Genest J, Pedersen TR. Prevention of cardiovascular ischemic events. High risk and secondary prevention. Circulation 2003;107:2059). Poza podsumowaniem wyników badań dotyczących regresji miażdżycy oraz prób klinicznych z zastosowaniem leków obniżających poziom cholesterolu, wiele miejsca poświęcają zagadnieniom bardziej dyskusyjnym, takim jak, na przykład, poziom stężenia cholesterolu frakcji LDL, przy którym należy rozpoczynać leczenie. Zwolennicy teorii istnienia wartości progowej cholesterolu LDL, poniżej której statyny nie są skuteczne zwracają uwagę, iż w badaniu CARE nie wykazano, aby redukcja poziomu cholesterolu LDL < 120 mg/dl przynosiła istotne korzyści. Z kolei w HPS korzyści z leczenia simwastatyną odnosili jednak również chorzy z poziomem cholesterolu LDL < 100 mg/dl, a licząca 6793 podgrupa osób z poziomem cholesterolu LDL < 120 mg/dl, to więcej niż cała populacja CARE. Problem progowych wartości poziomu cholesterolu został więc, zdaniem autorów komentarza, rozwiązany. Otwarte pozostaje pytanie, czy lecząc należy dążyć do uzyskania jak najniższego poziomu cholesterolu LDL? Jak dotąd brak jest wystarczających danych, aby udzielić jednoznacznej odpowiedzi. Obecnie trwa badanie Treat to New Targets (TNT) obejmujące ponad 10 000 chorych, w którym wyznaczono dwa docelowe poziomy cholesterolu LDL 100 mg/dl i 75 mg/dL.

W badaniach epidemiologicznych obserwuje się związek pomiędzy stresem a występowaniem i powikłaniami choroby wieńcowej. Ważną metodą oceny wpływu stresu na funkcje układu krążenia są standaryzowane testy (mental stress), analogiczne do testów wysiłkowych. W European Heart Journal przedstawiono podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat niedokrwienia mięśnia sercowego indukowanego stresem (Strike PC, Stertce A. Systematic review of mental stress-induced myocardial ischaemia. Eur Heart J 2003;24:690). Średnia częstość występowania zmian niedokrwiennych w EKG u pacjentów z chorobą niedokrwienną podczas testów psychologicznych wynosi około 30%. Jednocześnie u 37-41% chorych stwierdza się zmniejszenie frakcji wyrzutu lub zaburzenia kurczliwości, a u ponad 75% zaburzenia perfuzji w scyntygrafii lub badaniu PET. U zdrowych ochotników podobne zaburzenia występują z częstością 16-21%. Mechanizm wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego pod wpływem stresu jest złożony i jeszcze daleki od poznania. Podkreślane jest znaczenie stopnia zaawansowania zmian w naczyniach wieńcowych, odpowiedzi hemodynamicznej (wzrost częstości serca i ciśnienia tętniczego) oraz kurczu tętnic wieńcowych. Podczas stresu przepływ w naczyniach spada średnio o 25% i zwykle nie manifestuje się bólem. Niedokrwienie mięśnia sercowego wywołane stresem jest niezależnym czynnikiem wzrostu ryzyka powikłań wieńcowych. Autorzy artykułu zwracają uwagę na brak standardowego testu, a za jeden z najbardziej istotnych uznają test stresu podczas publicznego wystąpienia.

De Lemos i wsp. w obszernym artykule przeglądowym zamieszczonym w Lancet omawiają stan wiedzy na temat układu peptydów natriuretycznych oraz zastosowanie oznaczeń poziomów peptydu natriuretycznego typu B (BNP) i jego N-końcowego fragmentu (NT-BNP), w diagnostyce i ocenie rokowania w niewydolności serca (de Lemos JA, et al. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;361:4997). Ponadto autorzy przedstawiają aktualne miejsce rekombinowanego BNP (nesiritydu) oraz inhibitorów wazopeptydazy w leczeniu niewydolności serca. Określenie stężenia BNP jest pomocne przy rozpoznawaniu zarówno skurczowej jak i rozkurczowej niewydolności serca. Autorzy opracowania zwracają jednak uwagę na ważne ograniczenia diagnostycznych zastosowań BNP. Po pierwsze, bardzo wysokie stężenia BNP, choć swoiste dla jawnej niewydolności serca, nie wykluczają obecności innych poważnych chorób. Po drugie, u osób z przewlekłą niewydolnością serca stężenia BNP mogą być wysokie pomimo właściwego leczenia (w takiej sytuacji stwierdzenie zaostrzenia niewydolności serca wymaga zatem znajomości wyjściowych poziomów peptydu). Po trzecie, u osób bezobjawowych niewielkie wzrosty BNP nie są swoiste dla dysfunkcji lewej komory i mogą występować również u osób z niewydolnością prawokomorową lub z przerostem lewej komory. U chorych z niewydolnością serca wysoki poziom BNP stanowi niezależny od wieku, klasy NYHA i frakcji wyrzucania lewej komory, niekorzystny wskaźnik rokowniczy. Szczególnie zagrożone są osoby, u których pomimo agresywnego leczenia stężenie BNP utrzymuje się na wysokim poziomie. Zdaniem autorów pracy, w przyszłości oznaczenia BNP będą wykonywane rutynowo u osób z podejrzeniem lub rozpoznaniem niewydolności serca, a powtórne pomiary BNP po rozpoczęciu leczenia (u osób z już rozpoznaną niewydolnością serca), będą pomocne w doborze właściwego dawkowania leków.

Na ile rokowanie chorych ze skurczową niewydolnością serca różni się od chorych z rozkurczową niewydolnością serca? Zaskakującą odpowiedź na to pytanie można znaleźć w pracy Smith i wsp., która została opublikowana w JACC (Smith GL, et al. Outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction. J Am Coli Cardiol 2003;41:1510). Warto przypomnieć, że około połowa chorych z niewydolnością serca ma prawidłową frakcję wyrzucania lewej komory serca (EF). W opublikowanych doniesieniach roczna śmiertelność w tej populacji jest nieco mniejsza od obserwowanej u chorych z obniżoną EF. Niewiele natomiast wiadomo na temat częstości ponownych przyjęć do szpitala chorych z prawidłową EF. Smith i wsp. przedstawili wyniki 6 miesięcznej obserwacji 413 chorych z niewydolnością serca, z których połowa miała EF > 40%. W trakcie półrocznej obserwacji zmarło 13% chorych z zachowaną EF i 21% chorych z obniżoną EF. Są to proporcje zbliżone do obserwowanych w Veterans Administration Heart Failure Trial (8% u osób z prawidłową i 19% u osób z obniżoną EF) czy Digitalis Intervention Group (23% vs 35%). Autorzy pracy zwracają jednak uwagę, iż pomimo niższej śmiertelności chorych z zachowaną EF, wymagali oni ponownych przyjęć do szpitala równie często jak chorzy z obniżoną EF. Niemal połowa chorych w obu grupach wymagała ponownej hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy obserwacji. Również stopień pogorszenia jakości życia był w obu grupach podobny. Zdaniem autorów, podstawowym celem terapii powinno więc być nie tylko wydłużenie życia, ale także poprawa jego jakości i zmniejszenie ryzyka inwalidztwa.

Zaburzenie procesu fibrynolizy jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia zawału i udaru. Wykazano, że inhibitory ACE ograniczają rozpad bradykininy, która stymuluje szlak wydzielania tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Inhibitory ACE i antagoniści receptora ATl angiotensyny II poprawiają funkcję śródbłonka, jednak brak jest badań porównujących wpływ obu grup leków na wewnątrzwieńcowe procesy fibrynolizy i napięcie naczyń u ludzi.

Matsumo i wsp. przeprowadzili badanie 45 osób z nadciśnieniem tętniczym oraz z nietypowymi bólami w klatce piersiowej, którzy zostali zrandomizowanych do 4-tygodniowego leczenia peryndoprylem (4 mg/dobę), losartanem (50 mg/dobę) lub nie leczonych (kontrola) (Matsumoto T, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor but not angiotensin II type 1 receptor inhibitor augments coronary release of tissue plasminogen activator in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2003;43:1373). W trakcie cewnikowania serca analizowano zmiany czynników uwalnianych przez śródbłonek oraz zmiany oporności i przepływu wieńcowego po dowieńcowym podaniu bradykininy. W porównaniu do grupy kontrolnej grupy otrzymujące leki miały niższe ciśnienie systemowe, opór wewnątrzwieńcowy i wyższy przyrost przepływu po podaniu bradykininy. Grupa leczona peryndoprylem wykazywała najwyższy zależny od bradykininy przyrost wydzielania t-PA (brak istotnych statystycznie zmian pomiędzy grupami otrzymującymi losartan i placebo). Nie wykazano różnicy we wszystkich grupach w zakresie zmian stężenia inhibitora t-PA. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że leczenie peryndoprylem i losartanem poprawia funkcję rozkurczową śródbłonka, ale tylko peryndopryl stymuluje wewnątrzwieńcowe procesy fibrynolizy. W opinii autorów zjawisko to decydować może o przewadze inhibitorów ACE w ograniczaniu sercowo-naczyniowych powikłań zakrzepowych u chorych z nadciśnieniem tętniczym.

Jak głęboko powinniśmy blokować odpowiedź neurohormonalną w niewydolności serca? Czy inhibitor ACE i lek beta-adrenolityczny wymaga jeszcze uzupełnienia?

Czy odpowiedź neurohormonalna jest zawsze niekorzystna? Te i szereg innych pytań nasuwa się po publikacji kolejnych negatywnych wyników badań z zastosowaniem nowych leków tłumiących odczyn neurohormonalny. Ostatnio zostały przedstawione negatywne wyniki badania RITZ-4 (Randomized Intravenous TeZosentan 4). W badaniu tym nieselektywny antagonista endoteliny, tezosentan, nie tylko, że nie poprawił przeżywalności, ale na domiar złego spowodował nieco częstsze występowanie niewydolności nerek i zaostrzenie niewydolności serca. Podobne wyniki przyniosły inne duże próby, ENABLE z bosentanem i ENCOR z enasertanem.

Zdaniem Gottlieba, autora komentarza redakcyjnego do powyższego artykułu, czas na nowy paradygmat leczenia niewydolności serca (Gottlieb SS. The neurohormonal paradigm: have we gone too far? J Am Coll Cardiol 2003;41:1458). Nie należy zakładać, że wszystkie kompensacyjne reakcje organizmu obserwowane w przewlekłej niewydolności serca są szkodliwe.

W tym samym numerze JACC Mehra i wsp. również uważają, że osiągnęliśmy pułap możliwości zahamowania układów neurohormonalnych w niewydolności serca (Mehra MR, et al. Heart failure therapy at a crossroad: are there limits to the neurohormonal model? J Am Coll Cardiol 2003;41:1606). Autorzy dochodzą do wniosku, że czas na nowe strategie postępowania, które w przyszłości mogą korzystnie wpłynąć na zmniejszenie śmiertelności i chorobowości takie jak: interwencja metaboliczna, ograniczanie niedokrwienia, leczenie niedokrwistości, resynchronizacja skurczu komór, aż po terapię regeneracyjną.

Autor: prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski

I Katedra i Klinika Kardiologii AM w Warszawie