Kardiologia – marzec 2003

W lutowym wydaniu JAMA ukazały się dwa oryginalne artykuły poświęcone leczeniu niewydolności serca. W poprzedzającym je komentarzu redakcyjnym podkreślono, że pomimo postępu, jaki dokonał się w terapii niewydolności serca na przełomie ostatnich 10 lat, rokowanie w niewyselekcjonowanej populacji chorych uległo tylko nieznacznej poprawie (Piński SJ. Continuing progress in the treatment of severe congestive heart failure. JAMA 2003;289:754). Autor komentarza wysuwa tezę, że przyczyną tej sytuacji może być niezadowalające wykorzystanie w praktyce wyników dużych badań klinicznych.

Zarówno leczenie farmakologiczne (ACE inhibitory, leki beta-adrenolityczne, spironolakton), jak i stymulacja resynchronizująca pracę serca poprawiają jakość życia i wydłużają przeżycie chorym z niewydolnością serca. Leki beta-adrenolityczne powinny być stosowane powszechnie. Obawy o zaostrzenie niewydolności serca w początkowym okresie terapii beta-adrenolitykiem są nieuzasadnione. W europejskim badaniu przeglądowym IMPROVEMENT wykazano jednak, że pomimo powszechnej wiedzy lekarzy na temat korzyści płynących ze stosowania beta-adrenolityków, otrzymywało je tylko 20% chorych z udokumentowaną dysfunkcją skurczową lewej komory. Dotyczy to zwłaszcza chorych z zaawansowaną niewydolnością serca (to jest NYHA III/IV i EF <25%).

Problemom związanym z rozpoczęciem, tolerancją i skutecznością terapii karwedilolem w tej grupie pacjentów poświęcony jest pierwszy z artykułów w JAMA, który został opracowany na podstawie wyników badania COPERNICUS (Krum H, et al. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure. JAMA 2003;289:712). Autorzy analizowali skutki stosowania karwedilolu w pierwszych 8 tygodniach leczenia. Przypomnę, że w badaniu COPERNICUS zrandomizowano 2289 chorych, którym poza dotychczasowym leczeniem podawano karwedilol w dawce wstępnej 2 x 3,125 mg, stopniowo zwiększanej do 2 x 25 mg lub placebo. Wprawdzie w grupie karwedilolu obserwowano częściej niż w grupie placebo typowe dla beta-adrenolityków działania niepożądane (hipotonię, bradykardię i retencję płynów), to miały one jednak charakter przejściowy i występowały stosunkowo rzadko (3-7%).

Drugi z artykułów to metaanaliza czterech badań z zastosowaniem terapii resynchronizującej pracę serca (InSync, CONTAC, MIRACLE i MUSTIC), która objęła 1600 chorych (Bradley D, et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure. JAMA 2003;289:730). Metaanaliza potwierdziła wysoką skuteczność terapii resynchronizującej w zmniejszeniu ryzyka zgonów z powodu progresji niewydolności serca, jak i związanej z tym liczby hospitalizacji. Na podkreślenie zasługuje fakt, że skuteczność w redukcji zgonów była podobna do tej obserwowanej w badaniu MERIT-HF z zastosowaniem metoprololu. W opinii autorów, pozwala to uznać stymulację resynchronizującą za terapię uzupełniającą leczenie farmakologiczne u wybranych chorych z niewydolnością serca.

Warto podkreślić, że wyniki metaanalizy zostały w pełni potwierdzone przez niedawno zakończone badanie COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrilation in Chronić Heart Failure). Wyniki badania były prezentowane na tegorocznej 52 Konferencji American College Cardiology w Chicago. Badanie COMPANION objęło 1600 chorych z umiarkowaną, bądź ciężką niewydolnością serca, u których czas trwania zespołu QRS przekraczał 120 ms, a długość odcinka PR była większa od 150 ms. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech grup: poddani optymalnej farmakoterapii, dodatkowo stymulacji resynchronizacyjnej lub stymulacji resynchronizacyjnej połączonej z funkcją defibrylatora. Po roku stwierdzono istotną statystycznie 19% redukcję całkowitej śmiertelności, jak i całkowitej liczby hospitalizacji w obu grupach z wszczepionym stymulatorem w porównaniu do grupy poddanej wyłącznie farmakoterapii. Warte podkreślenia, że w grupie ze stymulacją resynchronizacyjną i możliwością defibrylacji redukcja ta była dwukrotnie wyższa niż w grupie resynchronizowanej bez opcji defibrylacji (43%).

W codziennej praktyce klinicznej poważnym problemem jest indywidualizacja terapii chorych z niewydolnością serca. Czy tradycyjnie podawać wszystkie leki wynikające z zaleceń dla danej grupy NYHA czy też stosować tylko wybrane? W tym ostatnim przypadku jakie przyjąć kryteria? Na wybór oparty o farmakogenomikę musimy jeszcze poczekać. Ostatnio pojawiła się niezwykle atrakcyjna koncepcja wyboru terapii na podstawie monitorowania odpowiedzi neurohormonalnej. Czy mamy już wystarczające dowody przydatności stężenia biomarkerów jako wskaźnika skuteczności leczenia niewydolności serca? Odpowiedź na to ostatnie pytanie można znaleźć w artykule redakcyjnym marcowego numeru Circulation (Bozkurt B, Mann D.J, Use of biomarkers in the management of heart failure. Are we there yet? Circulation 2003;107:1231). Artykuł stanowi komentarz do pracy Anand i wsp., w której wykazano, że zmiany poziomu mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) i norepinefryny (NE) w trakcie leczenia pozwalają określić rokowanie chorych z niewydolnością serca (Anand IS, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in Val-HeFT. Circulation. 2003;107:1278). Stwierdzono, że chorobowość i śmiertelność w badanej populacji były najmniejsze u osób, u których spadek poziomów BNP i NE w trakcie leczenia był największy. Oznaczenia poziomu NE pozwoliły przewidywać reakcję na leczenie i przeżywalność w badaniach takich jak: CONSENSUS, V-HeFT i SOLVD, ale w Australia-New Zealand Carvedilol Heart Failure Trial, karwedilol skutecznie zmniejszał liczbę hospitalizacji jedynie u osób z niższymi poziomami NE, a w próbie MOXON z ibopaminą i moksonidyną, spadkowi poziomu NE towarzyszył wzrost śmiertelności. Podobnie w przypadku BNP – choć w RALES wykazano, że leczenie spironolaktonem powoduje równoległe obniżenie poziomu BNP i śmiertelności, to w SOLVD, działający korzystnie na kliniczne punkty końcowe inhibitor ACE nie obniżył poziomu peptydu natriuretycznego. Także w badaniu RESOLVD, podawanie metoprololu, pomimo korzystnego działania klinicznego, wywoływało początkowo wzrost poziomu BNP. Tak więc, zanim biomarkery będą mogły zostać wykorzystane do monitorowania terapii u osób z niewydolnością serca, konieczne są dalsze intensywne badania jednoznacznie dowodzące skuteczności takiej strategii postępowania.

Od dawna czekamy na nowy lek wieńcowy. Ta chwila właśnie nadeszła! Ivabradyna  – jest nowym lekiem selektywnie blokującym prąd sodowo-potasowy węzła zatokowo-przedsionkowego, powodującym zmniejszenie automatyzmu węzła i zwolnienie rytmu serca w spoczynku, a także w czasie wysiłku. Borer i wsp. przedstawili wyniki pierwszego randomizowanego, przeprowadzonego z podwójnie ślepą próbą badania z zastosowaniem leku u 360 chorych ze stabilną chorobą wieńcową (Borer JS, et al. Antianginal and antiischaemic effect of ivabradine, an if inhibitor, in stable angina. Circulation 2003;107:817). Warto podkreślić, że w tym międzynarodowym i wieloośrodkowym badaniu brały również udział polskie ośrodki kardiologiczne. Wykazano zależną od dawki redukcję spoczynkowej i wysiłkowej czynności serca (przy dawce 10mg redukcja średnio o 20 uderzeń na minutę). U chorych otrzymujących ivabradynę stwierdzono także zależne od dawki, istotne wydłużenie czasu do wystąpienia obniżenia ST w czasie testu wysiłkowego. Nie zaobserwowano natomiast efektu odstawienia i istotnych działań niepożądanych ivabradyny. U chorych stosujących przez 3 miesiące dawkę 10 mg, obserwowano istotną redukcję napadów dławicowych i liczby przyjmowanych nitratów. Zainteresowanym fenomenem wybiórczego działania ivabradyny na węzeł zatokowy, przy jednoczesnym braku negatywnego wpływu na przewodzenie wewnątrzsercowe i skorygowany czas trwania odstępu QT polecam artykuł Camma i wsp. (Camm AJ, Lau CP. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradine in adult patients with normal baseline electrophysiology. Drug 2003;4:83).

Znacznie więcej niż w farmakoterapii dzieje się w leczeniu inwazyjnym choroby wieńcowej. A to głównie za sprawą stentów uwalniających leki. W artykule redakcyjnym lutowego numeru European Heart Journal zostały omówione najnowsze kliniczne zastosowania stentów uwalniających leki (Morice MC. A new era in the treatment of coronary artery disease? Eur Heart J 2003;24:209). Rosnące doświadczenia z użyciem stentów uwalniających rapamycynę potwierdzają ich bezpieczeństwo stosowania u szerokiej grupy chorych. Dzięki nim konieczność ponownej rewaskularyzacji zmniejszyła się poniżej 5%.

Zastosowanie stentów powlekanych będzie miało największy wpływ na losy osób z grup najwyższego ryzyka oraz osób ze zmianami obecnie nie poddawanymi rutynowo PCI (np. choroba pnia lewej tętnicy wieńcowej, choroba trzech naczyń). Może to w przyszłości znacznie ograniczyć liczbę zabiegów pomostowania tętnic wieńcowych. Jednoznaczną odpowiedź przyniesie kilkadziesiąt trwających lub planowanych badań, oceniających zastosowanie stentów z rapamycyną w przypadkach różnych zmian (np. zwężenie pnia, rozgałęzienie tętnic, świeży zawał serca, przewlekłe zamknięcie światła naczynia) oraz w szczególnych podgrupach chorych (z cukrzycą, po pomostowaniu tętnic wieńcowych).

Do szczególnych „hitów” tego miesiąca należy zaliczyć artykuł Boersma i wsp. stanowiący opracowanie poświęcone świeżemu zawałowi serca, które powstało w oparciu o ponad 5000 zidentyfikowanych w bazie Medline abstraktów i prawie 600 artykułów z lat 1990-2003 (Boersma E, et al. Acute myocardial infarction. Lancet 2003;361:847). W świetle uzyskanych wyników autorzy przedstawiają kolejno takie zagadnienia jak: czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, nowe techniki identyfikacji niestabilnej blaszki miażdżycowej w tętnicy wieńcowej, metody reperfuzji wieńcowej, farmakoterapia w prewencji wtórnej. Podczas gdy duże nadzieje związane są z nowymi kierunkami badań nad chorobą wieńcową (markery stanu zapalnego, techniki obrazowania blaszek podatnych na pękanie, nowe techniki rewaskularyzacyjne) autorzy zwracają szczególną uwagę na niedostateczne w praktyce wykorzystanie obecnego stanu wiedzy (niedostateczna modyfikacja czynników ryzyka, zbyt rzadka i późna reperfuzja wieńcowa w zawale).

Jak zadziwiająco wiele można „wyczytać” z zapisu EKG u chorego z zawałem serca przedstawia artykuł, który ukazał się w ramach cyklu „Current Concepts” marcowego numeru NEJM (Zimetbaum PJ, Josephson ME. Use of electrocardiogram in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:933). Elektrokardiogram pozostaje podstawowym narzędziem w rozpoznawaniu i leczeniu świeżego zawału serca. Właściwa identyfikacja tętnicy odpowiedzialnej za zawał pozwala określić wielkość zagrożonego obszaru miokardium i wpłynąć na decyzję o sposobie dalszego postępowania. Uniesienie odcinka ST w VI u chorych ze świeżym zawałem ściany dolnej wskazuje na przykład na proksymalne zamknięcie prawej tętnicy wieńcowej i możliwość zawału prawej komory. W zawale ściany przedniej uniesienie ST w odprowadzeniach V1-V3, jednocześnie z uniesieniem ST w aVL i obniżeniem ST w aVF, wskazuje na zamknięcie proksymalnego odcinka gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej. Markerem skutecznej reperfuzji jest obniżenie poziomu odcinka ST o 70% w stosunku do wartości wyjściowych. Utrzymywanie się uniesienia odcinka ST po 90 minutach od podania leków fibrynolitycznych powinno skłaniać do rozważenia możliwości wykonania ratunkowej angioplastyki tętnicy dozawałowej.

Czy standardy postępowania mają wpływ na praktykę lekarską? Pod takim tytułem zamieszczony został artykuł Armstronga w marcowym numerze „Heart” (Armstrong PW. Do guidelines influence practice? Heart 2003;89:349). Dziś nikt nie ma wątpliwości, że standardy nie tylko wyznaczają, ale i decydują w praktyce o jakości i efektywności usług medycznych. Autor podkreśla, że z jednej strony przy aktualnym chaosie informacyjnym istnieje konieczność podsumowania wiedzy o skuteczności postępowania i ujednolicenia dostępu do nowoczesnej i kosztownej technologii medycznej. Z drugiej jednak strony wdrożenie standardów do praktyki napotyka na trudności związane z ich złożonością oraz faktem, że nie obejmują one przypadków pochodzących z tzw „realnego” życia.

Autor: prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski