Diabetologia – styczeń 2003

W styczniu na szczególną uwagę zasługuje praca autorów: Gede P i wsp. pt. “Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes” opublikowana w New England Journal of Medicine (2003, 348, 383 – 393)

Zgodnie z badaniami przeprowadzonymi przez Kinga i wsp. wykazano, że szybko rośnie ilość nowych przypadków chorych cierpiących z powodu cukrzycy. W 1995 roku na cukrzycę chorowało na świecie około 135 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 84 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 51 milionów osób. Przewiduje się, że w roku 2025 na cukrzycę będzie chorowało na świecie około 300 milionów osób, z tego w krajach rozwijających się około 228 milionów, zaś w krajach rozwiniętych około 72 milionów osób. Oznacza to ogólny wzrost chorych na cukrzycę o 122%, z tego w krajach rozwijających się o 170%, zaś w krajach rozwiniętych o 43%. Największy wzrost zachorowalności na cukrzycę jest przewidywany w Azji Południowej, na Bliskim Wschodzie oraz na wyspach zachodniego Pacyfiku. Patrząc na przedstawione dane jawi się przed nami widmo XXI wieku. Biorąc pod uwagę fakt, że de facto tylko w niewielkim stopniu dochodzi do wzrostu zapadalności na cukrzycę cukrzyce typu 1, główną przyczyną zapadalności na cukrzycę jest wzrost zapadalności na cukrzycę typu 2. W tej sytuacji cukrzyca typu 2 jawi się nam jako plaga XXI wieku.

Z drugiej strony wykazano, że czas przeżycia chorych na cukrzycę typu 2 jest znamiennie krótszy niż chorych bez tej choroby. Główną przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę są rozwijające się u tych chorych powikłania sercowo-naczyniowe. Jakość życia chorych na cukrzycę jest znamiennie gorsza niż u osób bez cukrzycy. Wykazano w badaniu CODE ponad wszelką wątpliwość, że jakość życia chorych ulega szczególnie pogorszeniu, jeżeli u chorego rozwiną się późne powikłania tej choroby, czy to o charakterze mikroangiopatii czy też makroangiopatii. Szczególne pogorszenia jakości życia obserwujemy jeżeli u chorych występuje nefropatia cukrzycowa w stadium niewydolności nerek, retinopatia z utratą wzroku oraz powikłania sercowo-naczyniowe ( przebyty zawał serca, niewydolność krążenia, udar mózgowy).

W badaniu KUMAMOTO wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych maleje, jeżeli wyrównanie glikemii jest bardzo dobre.

W badaniu UKPDS, przeprowadzonym u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że po poprawie wyrównania glikemii oraz po obniżeniu ciśnienia tętniczego dochodzi do zmniejszenia ryzyka powikłań cukrzycy o charakterze mikroangiopatii. Niestety w badaniu UKPDS wykazano, że po poprawie wyrównania glikemii ( obniżenie HbA1c o 0,9%) nie uległo zmniejszeniu ryzyko rozwoju powikłań dotyczących dużych naczyń. Wyniki tego badania pozostawiły więc znaczny niedosyt. Wyniki tego badania sugerują , że u chorych na cukrzycę typu 2 pierwszorzędną rolę w zapobieganiu rozwojowi powikłań odgrywa dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego , nie zaś glikemii.

Biorąc to wszystko pod uwagę cały świat osób zajmujących się leczeniem chorych na cukrzycę typu 2 oczekiwał na nowe randomizowane, trwające wiele lat badania przeprowadzone u tych chorych. W New England Journal of Medicine w dniu 30,01,03 opublikowano pracę pt. “Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes” (N Eng J Med, 2003, 348, 383 – 393) oraz komentarz do tej pracy pt. ”Reducing cardiovascular risk in type 2 diabets” (N Eng J Med, 2003, 348, 457 – 459).

Biorąc pod uwagę fakt, że wyniki płynące z tego badania staną się, jak myślę, niedługo wytycznymi do postępowania terapeutycznego przedstawiam obszerne omówienie badania.

Do badania Steno-2 Study ( po randomizacji ) włączono 160 chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią. 80 z tych chorych w sposób losowy przydzielono do grupy leczonych intensywnie, zaś pozostałych 80 do grupy leczonych zachowawczo. W tabeli 1 zamieszczam jakie cele postawili sobie autorzy badania.

Tabela 1 . Cele badania Steno-2 Study

Leczenie konwencjonalne Leczenie konwencjonalne Leczenie intensywne Leczenie intensywne
Lata obserwacji 1993 – 1999 2000 – 2001 1993 – 1999 2000 – 2001
Ciśnienie skurczowe mmHg <160 <135 <140 <130
Ciśnienie rozkurczowemmHg <95 <85 <85 <80
HbA1c (%) <7,5 <6,5 <6,5 <6,5
S-cholesterol mg/dl <250 <190 <190 <175
S-triglicerydów mg/dl <195 <180 <150 <150
Stosowanie ACE-blokerów Nie Tak Tak Tak
Aspiryna u chorych z niedokrwieniem Tak Tak Tak Tak
Aspiryna u chorych z chorobą naczyń obwodowych Nie Nie Tak Tak
Aspiryna u chorych bez powikłań Nie Nie Nie Tak
Witaminy Tak Tak Tak Tak

W jaki sposób dążono do uzyskania wymienionego wyżej wyrównania metabolicznego?

Leczenie rozpoczynano od modyfikacji postępowania dietetycznego (zawartość tłuszczu w diecie zapewniała < 30% energii, spożywanie tłuszczów nasyconych w ilości < 10% dziennej energii)oraz od zalecenia chorym wysiłku fizycznego (przynajmniej 3 – 5 razy w tygodniu wysiłek fizyczny trwający około 30 min.). Jeżeli po 3 miesiącach HbA1c było >6,5% rozpoczynano leczenie doustnymi lekami . U osób otyłych stosowano metforminę (maksymalna dawka leku 2 * 1,0 g), zaś u osób szczupłych gliklazyd (maksymalna dawka leku 2 * 160 mg). Po kolejnych trzech miesiącach o ile nie uzyskiwabo HbA1c do < 6,5% stosowano terapię łączoną. Do metforminy dołączano gliklazyd , a do gliklazydu meforminę. Jeżeli HbA1c po kolejnych 3 miesiącach było wyższe niż 7% do leczenia dołączano insulinę NPH podawaną przed snem . U osób otyłych odstawiano wtedy gliklazyd , a u szczupłych metforminę. Jeżeli pojedyncza dawka insuliny NPH była wyższa niż 80 IU chorych przestawiano na terapię 2 lub 4 wstrzyknięciami insuliny. Ciśnienie tętnicze było leczone ACE blokerami ( Captopril 2 * 50 mg ) lub jeżeli były przeciwwskazania do ACE blokerów blokerami receptora 1 AII ( Losartan 2*50mg). Jeżeli postępowanie było nieskuteczne to stosowano diuretyki tiazydowe, blokery kanału wapniowego, blokery beta. Stosowano też terapię łączoną ACE blokery z blokerami receptora 1 AII. Hipercholesterolemię leczono atorwastatyną do maksymalnej dawki 80 mg/d, zaś hipertriglicerydemię izolowaną fibratami. W hiperlipidemiach mieszanych stosowano atorwastatynę z fibratami. Do roku 1999 aspirynę w dawce 150 mg/dzień stosowano u chorych ze zmianami w naczyniach układu krążenia, a od 1999 roku u wszystkich chorych.

Całe badanie trwało 8 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były: jakikolwiek zgon z powodu powikłań sercowo – naczyniowych, wystąpienie zawału serca bez zgonu, przeprowadzenie u chorych zabiegów wszczepienia bypassów naczyń wieńcowych, wystąpienie udaru mózgowego bez zgonu, amputacja kończyny dolnej zależna od niedokrwienia lub leczenie operacyjne zamknięcia naczyń obwodowych. Drugorzędnym punktem końcowym było wystąpienie powikłań w mikrokrążeniu takich jak rozwój jawnej nefropatii, powstanie lub progresja retinopatii lub neuropatii.

Jak chorzy byli leczeni na końcu obserwacji przedstawiam w tabeli 2.

Tabela 2. Wyniki badań na koniec obserwacji

Chorzy leczeni konwencjonalnien = 63 Chorzy leczeni intensywnien = 67 p
Leki obniżające stężenie glukozyDieta

Leki doustne

Insulina

Insulina + leki

Doustna dawka insuliny

(mediana)

4

38

34

13

64

1

50

38

22

62

NS

NS

NS

NS

NS

Leki obniżające ciśnienieACE – blokery

AT1 – blokery

Oba łącznie

Diuretyki

Blokery kanałów

wapiennych

Beta – blokery

Inne

Jakiekolwiek

32

12

0

39

18

 

13

4

52

53

31

19

38

24

 

10

3

66

0,002

0,002

0,001

NS

NS

 

NS

NS

0,009

Leki wpływające na gospodarkę lipidowąStatyny

Fibraty.

Oba łącznie

14

3

0

57

1

1

0,001

NS

NS

Aspiryna 35 58 0,001
Witaminy 0 42 0,001
Hormonoterapia zastępcza 2 1 NS

Uzyskane wyniki przedstawiam w tabeli 3

Tabela 3. Najważniejsze wyniki wykazane po 8 latach leczenia (średnie zmiana w stosunku do wartości wyjściowych)

Chorzy leczeni konwencjonalnie n=63 Chorzy leczeni intensywnien=67 p <
P-glukozy na czczomg/dl -18+/-11 -52+/-8 <0,001
HbA1c % 0,2+/-0,3 -0,5+/-0,2 <0,001
S – C peptydpmol/l – 53 – 112 NS
S-cholesterol -3+/-7 -50+/-4 <0.001
S-triglicerydy 9+/-43 -41+/-14 0,015
S – LDL – cholesterolmg/dl – 13 ± 6 – 47 ± 5 0,001
S – HDL – cholesterolmg/dl 7 + 1 6 +1 NS
S – kreatynina mmol/l 21 24 NS
Wydalanie albumin z moczem 30 -20 0,007
Ciśnienie skurczowe -3+/-3 -14+/-2 <0,001
Ciśnienie rozkurczowe -8+/-2 -12+/-2 0,006

Ryzyko rozwoju powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią leczonych intensywnie było znamiennie mniejsze niż u chorych leczonych konwencjonalnie ( p< 0,001). Incydenty sercowo – naczyniowe występowały znamiennie częściej u chorych leczonych zachowawczo (u 44% badanych) niż u chorych leczonych intensywnie ( u 24% badanych). Czas do wystąpienia pierwszego incydentu sercowo – naczyniowego był dwa razy dłuższy u chorych u chorych leczonych intensywnie niż zachowawczo ( p = 0,008). Nefropatia cukrzycowa rozwinęła się u 31 leczonych zachowawczo i u 16 leczonych intensywnie. Zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii wynosiło aż 61%. Retinopatia cukrzycowa rozwinęła się u 51 leczonych zachowawczo i u 38 leczonych intensywnie. Zmniejszenie ryzyka rozwoju retinopatii wynosiło aż 58%. Autonomiczna neuropatia cukrzycowa rozwinęła się u 43 leczonych zachowawczo i u 24 leczonych intensywnie. Zmniejszenie ryzyka rozwoju neuropatii wynosiło aż 63%.

Autorzy we wnioskach podkreślają , że u chorych leczonych intensywnie ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikro i makroangiopatii maleje o około 50%.

Pisząc komentarz do tej pracy pragnę podkreślić, że przedstawione opracowanie jest w moich oczach opracowaniem szczególnym. Autorzy wykazali istotny wpływ dobrego wyrównania glikemii i innych zaburzeń towarzyszących cukrzycy typu 2 z mikroalbuminurią na rozwój późnych powikłań cukrzycy. Co szczególne wynikające z tej pracy jest godne zwrócenia uwagi:

1.Autorzy wykazali, że prowadząc przez osiem lat leczenie u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminuria udało się im przez cały czas utrzymać obniżone stężenie HbA1c. Pragnę w tym miejscu podkreślić, że obniżenie stężenia HbA1c do < 6,5% w grupie chorych leczonych intensywnie udało się uzyskać u około 16%, zaś u leczonych konwencjonalnie u około 3%. W badaniu UKPDS po obniżeniu stężenia HbA1c na początku obserwacji, następnie obserwowano jego wzrost. Być może przyczyną tego, że w badaniu UKPDS nie obniżyło się znamiennie ryzyko rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych, był brak stałego niższego stężenia HbA1c. W badaniu Steno-2 Study udało się uzyskać przebieg krzywej HbA1c zbliżony do przebiegu krzywej jak w badaniu DCCT, jednak na znamiennie wyższym poziomie tzn. około 7,8%. Myślę, że bardzo dobrze się stało, że w chwili obecnej toczy się badanie DYNAMIC i rozpoczyna badanie ADVANCE .Wyniki tych badań pozwolą nam znaleźć odpowiedz na pytanie jak dobrze należy wyrównywać zaburzenia metaboliczne i nadciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę.

  1. Autorom badania nie udało się w pełni wyrównać zaburzeń metabolicznych założonych na początku obserwacji. I tak cholesterol był niższy od 175 mg/dl u około 70% leczonych intensywnie i 20% leczonych zachowawczo, stężenie triglicerydów było niższe od 150 mg/dl u 55% leczonych intensywnie i u 45% leczonych konwencjonalnie. Ciśnienie skurczowe było niższe od 130 mmHg u około 45% leczonych intensywnie i u około 20% leczonych konwencjonalnie. Ciśnienie rozkurczowe było niższe od 80 mmHg u około 70% chorych leczonych intensywnie i u 58% chorych leczonych konwencjonalnie. Być może rozwój późnych powikłań cukrzycy czy też powikłań o charakterze makro – bądź mikroangiopatii zależał od niedoskonałego jak się okazuje wyrównania metabolicznego.
  2. Autorzy w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 zastosowali bardzo współczesne leki, znacznie nowocześniejsze i bezpieczniejsze niż w badaniu UKPDS (w badaniu tym stosowano chlorpropamid i glibenklamid). Po pierwsze została zastosowana przeżywająca drugą młodość metformina, a z drugiej strony zastosowano bardzo współczesny, o udowodnionym działaniu, pozbawiony de facto działań ubocznych, lek o działaniu plejotropowym, a mianowicie gliklazyd. Jak już wielokrotnie wykazano lek ten w dość swoisty sposób wiąże się receptorami SUR na powierzchni komórek beta trzustki. Lek ten, de facto, nie wiąże się z receptorami SUR na innych komórkach ustroju , w tym również na kardiomiocytach. Bardzo ważny jest również fakt, że lek ten jest dostępny na polskim rynku. Wreszcie w leczeniu zastosowano u chorych ludzką insulinę.
  3. Autorzy badania dokonywali licznych zmian w terapii chorych w czasie trwania badania. Autorzy za cel postawili sobie uzyskanie dobrego wyrównania metabolicznego chorych, nie zaś utrzymywanie stałych dawek leków. W ten sposób udało im się uzyskać maksymalny efekt terapeutyczny.
  4. Autorzy badania wykazali, że obniżenie ciśnienia skurczowego krwi. o 11 mmHg i rozkurczowego o 4 mmHg więcej u chorych leczonych intensywnie niż u chorych leczonych konwencjonalnie prowadzi do zmniejszenia ryzyka powikłań ze strony zarówno makro – jak i mikrokrążenia.
  5. Autorzy udowodnili, że leczenie łączne wyrównujące zarówno glikemię, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia gospodarki lipidowej prowadzi do uzyskania dużej redukcji późnych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2.
  6. Trudno rozstrzygnąć czy bezpośrednia redukcja glikemii przyczyniła się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych. Wiadomo natomiast, że leczenie kompleksowe doprowadziło do tego. Redukcja glikemii na pewno doprowadziła do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań takich jak: nefropatia, retinopatia i neuropatia.
  7. Wydaje się rzeczą prawdopodobną, że dobre wyniki przeprowadzonych badań mogą być zależne również od zaprzestania palenia papierosów u części chorych oraz od regularnego wysiłku fizycznego.
  8. Autorzy badania przedstawili wyniki , które już obecnie powinno zostać włączone do standardów postępowania u chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią.

Spośród innych prac opublikowanych w styczniu 2003 roku na szczególną uwagę zasługują w moich oczach następujące:

  1. The Decode Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabetes and impaired insulin regulation in 13 European cohorts. Diabetes Care, 2003, 26, 61- 69.
  2. Weiquan Lu i wsp.: Non – HDL cholesterol as a predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26, 16.
  3. Nowak S.N., Jaber L.A.: Aspirin dose for prevention if cardovscular disease in diabetes, Annals of Pharmacotherapy, 2003, 37, 116 – 121
  4. Khan J.K., Palklaki M., Tolbert S.R., Hornich T.R.: Lactic acidemia associated with metformin, Annals of Pharmacotherapy, 2003, 37, 66 – 69.

Ad. 1. W pracy pt. The Decode Study Group. Age- and sex-specific prevalences of

diabetes and impaired insulin regulation in 13 European cohorsts. opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 61 – 69. analizowano częstość występowania cukrzycy (DM) i zaburzeń tolerancji glukozy (IGT) w krajach europejskich w zależności od wieku i płci chorych. W badaniu DECODE jak i w innych badaniach, już wcześniej przeprowadzonych wykazano, że rozpoznanie zaburzeń tolerancji glukozy na podstawie glikemii na czczo lub w dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą identyfikuje nieco inne grupy chorych. Na podstawie określenia stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej na czczo są lepiej identyfikowane zaburzenia gospodarki węglowodanowej u osób młodych oraz u osób otyłych. Za cel pracy autorzy postawili sobie określenie prawdopodobieństwa rozpoznania cukrzycy w populacjach 9 krajów europejskich na podstawie kryteriów WHO z 1999 roku. Autorzy do badania włączyli 7680 mężczyzn i 9251 kobiet z 9 europejskich krajów w wieku 30 – 89 lat. Oceniono stężenie glukozy na czczo oraz 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozy. Stwierdzono, że częstość występowania cukrzycy wynosiła < 10% u osób w wieku < 60 lat i 10 – 20% u osób w wieku 60 – 79 lat . Autorzy wykazali, że średnie stężenie glukozy na czczo niezależnie od wieku nie zmienia się, natomiast średnie stężenie glukozy w 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozy rośnie z wiekiem. Duże ilości niezdiagnozowanych chorych na cukrzycę wynikła z faktu, że można tą chorobę rozpoznać tylko na podstawie doustnego obciążenia glukozy. Test ten jest rzadko wykonywany. Wykazano również częstsze występowanie u mężczyzn nieprawidłowości stężenia glukozy na czczo, zaś u kobiet nieprawidłowej tolerancji glukozy.

U chorych w wieku < 50 lat przeszło 50% przypadków cukrzycy było nierozpoznanych. Autorzy w założeniu pracy dochodzą do wniosku, że w Europie częstość występowania cukrzycy jest mała do umiarkowanej. Jedną z przyczyn niedoszacowania ilości chorych na cukrzycę w Europie u kobiet i starszych mężczyzn jest diagnozowanie tej choroby tylko na podstawie określenia stężenia glukozy na czczo.

Pragnę w tym miejscu podkreślić, że pomimo ogromnych wysiłków cały czas pozostaje duża grupa osób, u których nie rozpoznaje się cukrzycy. Niestety prowadzi to w konsekwencji do niepodejmowania leczenia, a tym samym zwiększa ryzyko wystąpienia późnych powikłań cukrzycy. Autorzy pracy sugerują aby u osób starszych przy jakichkolwiek wątpliwościach wykonać doustny test obciążenia glukozy. Myślę, że przedstawiona sugestia jest warta przemyślenia i przeprowadzenia w tym względzie dalszych badań.

Ad. 2. Autorzy Weiquan Lu i wsp. w pracy pt. “Non – HDL cholesterol as a predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2003, 26, 16 – 23 za cel postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie: czy nie – HDL – cholesterol jest czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo – naczyniowego u chorych na cukrzycę. Aby uzyskać odpowiedź na tak postawione pytanie autorzy do badań włączyli 4549 kobiet i mężczyzn w wieku 45 – 74 lat, w tym 2108 było chorych na cukrzycę, bez chorób układu sercowo – naczyniowego. Autorzy obserwowali chorych przez 9 lat (The Strong Heart Study).

Analiza wieloczynnikowa 9-letniej obserwacji potwierdziła, że nie – HDL cholesterol jest najistotniejszym wskaźnikiem lipidgramu w przewidywaniu incydentów sercowo – naczyniowych, niezależnie od stężenia triglicerydów. Wartości nie – HDL – cholesterol w najwyższym tercylu badanej populacji związane były z 2,23 i 1,8-krotnie wyższym ryzykiem powikłań sercowo – naczyniowych u mężczyzn i kobiet. Nie – HDL – cholesterol miał wyższą wartość rokowniczą od LDL – cholesterolu oraz wskaźnika cholesterolu całkowitego/HDL – cholesterol u kobiet. Zgodnie z aktualnymi standardami, celem leczenia zaburzeń lipidowych w cukrzycy powinno być obniżenie nie – HDL – cholesterolu do poziomu < 130 mg.dl. W przedstawionym badaniu osoby bez choroby wieńcowej z cukrzycą i stężeniem nie – HDL – cholesterol < 130 mg/dl miały 2-krotnie mniej incydentów sercowo – naczyniowych od osób z nie – HDL – cholesterolem > 160 mg/dl.

Dlaczego nie – HDL – cholesterol u chorych na cukrzycę ma być lepszym parametrem? Po pierwsze dlatego, że zależność pomiędzy VLDL cholesterolem a stężeniem triglicerydów może być zaburzona i to prowadzi do określenia fałszywie zaniżonego stężenia LDL – cholesterolu, korzystając z reguły Friedewalda, po drugie nie – HDL – cholesterol zawiera w sobie również lipoproteiny zawierające apo – B tj. VLDL, IDL, LDL i nawet Lp (a), po trzecie można określać stężenie nie – HDL – cholesterolu przy stężenie triglicerydów > 400 mg/dl i niekoniecznie u chorych będących na czczo.

Uważam, że powinniśmy jak najszybciej rozpowszechnić stosowanie tego parametru w diagnostyce ryzyka rozwoju powikłań sercowo – naczyniowych u chorych na cukrzycę.

Ad. 3. Cukrzycy towarzyszy stan nadkrzepliwości i nadreaktywności pytek krwi. Z drugiej strony u chorych na cukrzycę ryzyko wystąpienia powikłań sercowo – naczyniowych oraz zgonu z tego powodu jest 2 – 4 krotnie wyższe niż u osób bez cukrzycy. Nasuwa się w tej sytuacji oczywista sugestia, że zmniejszając stan nadkrzepliwości i nadreaktywności płytek krwi można zmniejszyć to ryzyko. Autorzy Nowak S.N., Jaber L.A. w pracy pt.: “Aspirin dose for prevention if cardovscular disease in diabetes” opublikowanej w Annals of Pharmacotherapy, 2003, 37, 116 – 121 przedstawili podsumowanie danych zawartych w piśmiennictwie z bazy Medline z lat 1990 – 2002 na temat stosowania aspiryny u chorych na cukrzycę. Wytyczne amerykańskie (zalecenia ADA) zalecają stosowanie aspiryny w dawce 81 – 325mg/dobę, dojelitowo u chorych na cukrzycę w wieku > 30 lat. Do 2002 roku nie przeprowadzono dokładnych badań weryfikujących odpowiednią dawkę aspiryny u chorych na cukrzycę.

Jak działa aspiryna?

Aspiryna nieodwracalnie hamuje aktywację płytek poprzez acetylację grup hydroksylowych reszty serynowej w pozycji 529 w łańcuchu G/H syntazy prostaglandynowej (zwanej też cyklooksygenazą). Enzym ten jest odpowiedzialny za syntezę G2 i H2 oraz tromboksan A2 (Tx A2). TxA2 jest czynnikiem działającym proagregacyjnie i weazokonstrukcyjnie. U chorych na cukrzycę synteza TxA2 jest zwiększona. Aspiryna inaktywujeTxA2 już w krążeniu zwrotnym Płytki nie potrafią po zablokowaniu ponownie syntetyzowaćTxA2 i ich aktywność pozostaje w tym względzie upośledzona i już do końca ich życia. Aspiryna podawana w małej dawce (< 100 mg/dobę) hamuje aktywność cyklooksygenazy. W konsekwencji prowadzi to do zahamowania syntezy TxA2 w płytkach. Aspiryna w dawce > 300 mg/dobę nie tylko bezpośrednio hamuje biosyntezę TxA2 ale również zmniejsza tworzenie się trombiny oraz aktywuje plazminogen. Zahamowanie tworzenia się trombiny zmniejsza konwersję fibrynogenu do fibryny.

Z literatury wynik, że dzienna dawka aspiryny 20 – 50 mg/dobę u chorych na cukrzycę hamuje tworzenie się TxA2 i w rezultacie tego zmniejsza nasiloną agregację płytek U chorych na cukrzycę aspiryna w dawce > 300 mg/dobę wywiera dodatni efekt jakim jest hamowanie tworzenia się trombiny. Niestety do dzisiaj nie wiadomo jaka dawka aspiryny zmniejsza trombogenezę.

W dwóch badanich z zastosowaniem aspiryny w prewencji pierwotnej chorób układu sercowo – naczyniowego wykazano jej korzystny wpływ (zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo – naczyniowych o 15 – 20%). Aspirynę w dwóch badaniach (TPT i HOT) stosowano w dawce 75 mg/dobę.

W badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study obejmującym chorych bez jak i z powikłaniami sercowo – naczyniowymi uzyskano zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca o 17% przy stosowaniu aspiryny w dawce 650 mg/dobę.

ADA sugeruje aby stosować aspirynę w dawce 81 – 325 mg/dobę. Jak dawka jest najrozsądniejsza u chorych na cukrzycę nie określono. Aby odpowiedzieć na to pytanie dokładnie, należy przeprowadzić dalsze badania w tym względzie.

Aspiryna jako lek o bardzo korzystnym wskaźniku cena/zysk pozostaje bardzo istotnym środkiem w prewencji powikłań sercowo – naczyniowych w cukrzycy i powinna być stosowana u wszystkich chorych bez przeciwwskazań.

Ad.4. Metformina jest biguanidem stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Jego działanie polega na hamowaniu syntezy glukozy w wątrobie oraz na zmniejszenie insulinooporności tkanek obwodowych. Stężenie hemoglobiny glikowanej po zastosowaniu metforminy obniża się o 1 – 2 %. U chorych leczonych tym lekiem dochodzi do zmniejszenia masy ciała, poprawy parametrów lipidowych oraz do obniżenia ciśnienia tętniczego. Najczęstszym objawem niepożądanym występującym u chorych leczonych metforminą są dolegliwości żołądkowo – jelitowe (u 5 – 30% leczonych).

Mechanizm hipoglikemizującego działania metforminy polega na wpływie na procesy oksydacyjne w mitochondriach. Glukoza jest wówczas preferencyjnie metabolizowana torem beztlenowym, czego efektem jest wzrost stężenia kwasu mlekowego. W określonych sytuacjach nasilenie tego procesu może wywołać rozwój kwasicy mleczanowej. Powikłanie to występuje z częstością 0,03 na 1000 pacjentów/rok, w około 50% jest śmiertelne. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wzrostem stężenia kwasu mlekowego > 5 mEq/L, spadkiem pH < 7,25, wzrostem wartości luki anionowej > 15 mEq/L oraz zwiększonym stosunkiem mleczan/pirogronian. Do chorób, które sprzyjają pojawieniu się tego powikłania zalicza się: niewydolność nerek (kreatynina > 1,5 mg%, klirens kreatyniny < 60 ml/min), niewydolność krążenia, niewydolność oddychania, a także stany hipowolemii.

Autorzy Khan J.K., Palklaki M., Tolbert S.R., Hornich T.R. opisali w pracy pt.: “Lactic acidemia associated with metformin” opublikowanej w Annals of Pharmacotherapy, 2003, 37, 66 – 69.dwa przypadki chorych na cukrzycę typu 2, u których w czasie leczenia metforminą doszło do rozwoju kwasicy mleczanowej.

W pierwszym przypadku dotyczyło to chorego w wieku 82 lat z cukrzycą typu 2 dotychczas leczonego diuretykami, z nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i zaburzeniami czynności rozkurczowej lewej komory. Czynność skurczowa lewej komory była dobra, zaś kreatynina wynosiła 1,0 mg/dl.

Nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego w badaniu fizykalnym, zaś ciśnienie wynosiło 122/62 mmHg. Stężenie HbA1c wynosiło 8,2%. U chorego rozpoczęto leczenie metforminą. Po miesiącu u chorego, stężenie wodorowęglowodanów wynosiło 19 mmol/l, zaś luka anionowa wynosiła 21 mmol/l. Czynność nerek pozostała niezmieniona. Choremu odstawiono metforminę, podano suflonylomocznik. Po miesiącu stosowania stężenie wodorowęglowodanów wynosiło 27 mmol/l a luka anionowa 14 mmol/l.

Drugi chory został przyjęty na oddział z powodu udaru mózgowego. Dotychczas leczył się na cukrzycę metforminą w dawce 2 x 1000 mg/dzień . Stężenie wodorowęglowodanów wynosiło 24 mmol/l zaś luka anionowa 12 mmol/l. W czasie pobytu u chorego doszło do rozwoju zakażenia. Chory był leczony ciprofloksacyną. Stężenie wodorowglowodanów zmalało, zaś luka anionowa wzrosła do 23 mmol/l. Stężenie kwasu mlekowego wzrosło do 3,2 mEq/l. U chorego rozpoznano kwasicę mleczanową. Odstawiono wtedy metforminę i stężenie kwasu mlekowego znormalizowało się po 3 dniach.

Z przedstawionej pracy wypływa kilka bardzo praktycznych uwag:

  • kwasica mleczanowa u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą pojawia się stosunkowo rzadko. Nie daje to jednak podstaw aby nie brać tego pod uwagę. Kwasica mleczanowa może pojawić się zarówno u chorego leczonego dotychczas jak i u osób, u których rozpoczynamy leczenie metforminą.
  • Początkowy przebieg kwasicy mleczanowej może być stosunkowo łagodny. W tym stadium choroby możemy szybko pomóc choremu.
  • Myśląc o kwasicy mleczanowej należy określić u chorego stężeniewodorowęglowodanów i luki anionowej oraz o ile to możliwe stężenie kwasu mlekowego.
  • U chorego, u którego rozwija się kwasica mleczanowa należy zaprzestać stosowania w leczeniu metforminy.

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu