Kardiologia – październik 2002

Październikowy przegląd publikacji chciałbym rozpocząć od artykułu Bonowa i wsp., który poświęcony jest obchodom Światowego Dnia Serca (Bonow RO, et al. World Heart Day 2002 – The international burden of cardiovascular disease: responding to the emerging global epidemic. Circulation 2002;106:1602). 29 września jest okazją do przedstawienia sukcesów i wyzwań związanych z epidemią chorób układu krążenia. Warto przytoczyć za autorami artykułu, że umieralność z powodu tych chorób będzie rosła z trzech zasadniczych powodów: (1) populacja świata starzeje się, co prowadzi do wzrostu zachorowalności. (2) systematycznie rośnie zachorowalność na cukrzycę typu II, co prowadzi do częstszego występowania jej powikłań: miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii. (3) częściej występują czynniki ryzyka miażdżycy, szczególnie wśród młodej populacji w związku z rozpowszechnieniem szkodliwej diety („fast-food”) oraz brakiem aktywności fizycznej. Światowa Organizacja Zdrowia dla przeciwstawienia się epidemii chorób układu sercowo-naczyniowego powołała Światowe Forum Serca. Do jego zadań należy między innymi wspieranie badań naukowych, zwłaszcza w zakresie epidemiologii i prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego, opracowanie wytycznych dotyczących zwalczania czynników ryzyka uwzględniających regionalne ich zróżnicowanie w występowaniu oraz wspomaganie lokalnych inicjatyw walki z chorobami układu krążenia. Światowy Dzień Serca obchodzony był uroczyście również w wielu miastach Polski. Po raz pierwszy „teraźniejszość i przyszłość serca” Polaków była tak szeroko przedstawiana w telewizji, radiu, prasie, w trakcie licznych festynów i spotkań. Mam nadzieję, że po 29 września więcej Polaków będzie pamiętało o potrzebach swojego serca, a decydenci o potrzebach polskiej kardiologii.

Warto zwrócić uwagę na dwa artykuły dotyczące korzystnego działania peryndoprylu w niewydolności serca – prace ze względu na obiekt badań dalekie od siebie (niewydolne serce szczura vs niewydolne serce człowieka), ale bliskie ze względu na uzyskane wyniki. W pierwszej pracy autorzy japońscy oceniali wpływ peryndoprylu na białka rozprzęgające i zapasy energetyczne w niewydolnym sercu szczura (Murakami K, et al. Perindopril effect on uncoupling protein and energy in failing rat hearts. Hypertension 2002;40:251). Białka rozprzęgające (uncoupling protein) pełnią rolę regulatorów komórkowej produkcji energii. Działanie ich polega na transportowaniu protonów zlokalizowanych w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Zmniejszając gradient elektrochemiczny, ograniczają produkcję ATP kosztem zwiększonego zużycia tlenu i produkcji ciepła w czasie oddychania komórkowego. Peryndopryl w porównaniu do placebo zapobiegał pogorszeniu parametrów hemodynamicznych (rozstrzeni lewej komory, spadkowi frakcji skracania lewej komory, wzrostowi ciśnienia końcoworozkurczowego, spadkowi rzutu minutowego) i energetycznych serca (spadkowi wysokoenergetycznych fosforanów) oraz istotnie zahamował wzrost ekspresji białka rozprzęgającego. Autorzy sugerują, iż zahamowanie wzrostu ekspresji białka rozprzęgającego przez peryndopryl może odgrywać znaczącą rolę w poprawie wydajności wykorzystywania substratów energetycznych przez niewydolne serce.

W drugim z omawianych artykułów oceniano wpływ peryndoprylu na tolerację wysiłku u pacjentów w podeszłym wieku z dysfunkcją lewej komory (Hutcheon S, et al. Perindopril improves six minute walking in older patients with left ventricular systolic dysfunction: a randomised double blind placebo controlled trial. Heart 2002;88:373). Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub peryndopryl. Przed i po 10 tygodniach przyjmowania leku zbadano tolerancję wysiłku pacjentów za pomocą dystansu pokonanego w czasie 6 minutowego marszu. Peryndopryl wysoce znamiennie poprawił wynik testu wydolności wydłużając przechodzony dystans, aż o 37 metrów (wzrost o 13.5%), podczas gdy w grupie otrzymującej placebo nie uległ on zmianie (p < 0.001). To pierwsze znane mi badanie, w którym oceniano wpływ inhibitora ACE na tolerancję wysiłku i jakość życia u osób w bardzo podeszłym wieku. Średnia wieku 66 chorych objętych badaniem wyniosła aż 81 lat!. Warto przypomnieć, że w randomizowanych badaniach klinicznych, w których udowodniono korzystne działanie inhibitorów ACE średnia wynosiła 61 lat (ludzi w wieku podeszłym zazwyczaj wykluczano). W rzeczywistości średnia wieku naszych pacjentów wynosi 74-76 lat.

Od ponad 10 lat inhibitory ACE pełnią rolę podstawowego leku w niewydolności serca. Co pewien czas obserwujemy próbę ich detronizacji przez inne nowe grupy leków. Jednym z takich leków, z którym związane są duże nadzieje w leczeniu niewydolności serca to omapatrilat, który obok blokowania enzymu konwertującego angiotensynę blokuje również obojętną endopeptydazę. W jednym z ostatnich numerów Circulation zostały opublikowane wyniki badania OVERTURE (The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events), w którym porównano skuteczność omapatrilatu z enalaprilem w leczeniu niewydolności serca (Packer M, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;106:920). W OVERTURE uczestniczyło prawie 6 tysięcy chorych. Do badania włączano chorych z klasą II-IV niewydolności serca wg NYHA lub frakcją wyrzucania lewej komory poniżej lub równą 30%. W randomizowanej, podwójnie ślepej próbie chorzy otrzymywali enalapril lub omapatrilat. Podstawowym punktem końcowym był zgon lub zaostrzenie niewydolności serca wymagające leczenia dożylnego w szpitalu. Średni czas trwania badania wynosił 14.5 miesiąca. W grupie omapatrilu punkt końcowy osiągnęło nieco mniej pacjentów, jednak różnica nie była znamienna statystycznie. Badanie wprawdzie nie wykazało przewagi omapatrilatu, ale jednocześnie potwierdziło, że może to być lek o nie mniejszej skuteczności niż enalapril.

Do najbardziej interesujących artykułów tego przeglądu należy artykuł redakcyjny sierpniowego wydania Circulation, w którym Fuster i wsp. przedstawili aktualny stan wiedzy i dalsze kierunki badań nad patofizjologią miażdżycy i wynikające z tego implikacje kliniczne dotyczące diagnostyki i leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych (Fuster V, Corti R, Badimon JJ. Therapeutic targets for the treatment of atherothrombosis in the new millenium – clinical frontiers in atherosclerosos research. Circulation 2002;66:783). Autorzy w przystępny sposób przedstawiają kolejno: aktualną definicję miażdzycy, złożony mechanizm powstawania blaszki miażdżycowej, remodeling ściany tętnicy ze szczególnym uwzględnieniem roli błony środkowej, przydanki i vasa vasorum, mechanizmy przejścia stabilnej w niestabilną blaszkę, aż po techniki wizualizacji blaszki miażdżycowej w praktyce klinicznej.

Klasycznie przyjmuje się, że początek rozwoju miażdżycy związany jest z dysfunkcją śródbłonka, która jest pochodną liczby obecnych czynników ryzyka (hyperlipidemia, cukrzyca, nadciśnienie, wiek, etc.). Duże znaczenie przywiązuje się do wzrostu ekspresji adhezyn, które ułatwiają migrację komórek zapalnych i frakcji LDL cholesterolu pod śródbłonek. Zmiany biochemiczne leukocytów inicjują proliferację i migrację komórek mięśni gładkich, wchłanianie cholesterolu LDL, tworzenie rdzenia lipidowego i powiększanie grubości naczynia (remodeling). W dalszych etapach rozwoju miażdżycy włączane są warstwy pośrednie i przydanka naczyń.

Warto wspomnieć, że przedstawiona powyżej w znacznym uproszczeniu i skrócie klasyczna teoria powstawania miażdżycy została ostatnio podważona przez Sata i wsp. (Nat Med 2002;8:403). Autorzy ci wykazali, że większość komórek mięśni gładkich grupujących się w przestrzeni podśródbłonkowej wywodzi się z niezróżnicowanych komórek szpiku, a nie z komórek błony środkowej naczynia. Zdaniem Fustera i wsp. ta obserwacja może tłumaczyć brak spodziewanej skuteczności leków antyproliferacyjnych oraz może stanowić punkt wyjścia dla nowych strategii terapeutycznych w zwalczaniu miażdżycy.

Autorzy zwracają uwagę na istotne znaczenie powstawania naczyń kapilarnych w blaszce miażdżycowej (vasa vasorum). Nowopowstałe naczynia kapilarne mogą być przyczyną rozrostu blaszki i doprowadzać do jej niestabilności. Przyczyną niestabilności bezpośrednio nie jest sam proces formowania się nowych naczyń, ale poprzedzające go etapy takie jak proteoliza błon podstawnych, zwiększona aktywność metaloproteinaz degradujących włókienka kolagenowe i białka macierzy międzykomórkowej.

Progresja zmian miażdżycowych do pękających blaszek miażdżycowych jest procesem zależnym od sił mechanicznych, procesów zapalnych, zakrzepowych i immunologicznych. Szczególnie fascynujące jest w tym artykule powiązanie obserwacji z badań eksperymentalnych z prezentacją i przebiegiem klinicznym ostrych zespołów wieńcowych.

W opinii autorów najbardziej dokładną techniką w ocenie wszystkich etapów rozwoju miażdżycy jest rezonans magnetyczny. Ich zdaniem będzie on w niedalekiej przyszłości służyć do nieinwazyjnej oceny i wykrywania niestabilnych blaszek miażdżycowych, efektów leczenia inwazyjnego i farmakologicznego.

Od wielu lat jednym z największych wyzwań dla nieinwazyjnej diagnostyki choroby wieńcowej jest obrazowanie zmian miażdżycowych. Na wprowadzenie wiarygodnej i taniej metody czekają kardiolodzy, a przede wszystkim nasi pacjenci z podejrzeniem choroby wieńcowej, którzy obawiają się inwazyjnego badania jakim jest koronarografia. W artykule redakcyjnym wrześniowego wydania Circulation, Guyton przedstawia znaczenie współczesnych technik obrazowania w diagnostyce zmian miażdżycowych (Guyton JR. Clinical assessment of atherosclerotic lessons. Circulation 2002;106:1308). W ostatnich latach potwierdzono przydatność wielu nieinwazyjnych technik obrazowania w diagnostyce zmian miażdżycowych (USG naczyniowe, tomografia komputerowa z oceną zwapnień, rezonans magnetyczny (MRI). Wiele z tych metod pozwala na lepszą ocenę rokowania w chorobach sercowo-naczyniowych niż klasyczne czynniki i klasyfikacje ryzyka. Coraz więcej badań może służyć do nieinwazyjnej oceny regresji miażdżycy po zastosowaniu leczenia farmakologicznego. Potwierdzenie tego można znaleźć w dwóch niedawno opublikowanych pracach, w których hamujący wpływ statyn na rozwój zmian miażdżycowych śledzono przy zastosowaniu rezonansu magnetycznego (Corti JR, et al. Circulation 2001;104:249 oraz Zhao XQ, et al. Thromb Vasc Biol 2001;21:1623).

Należy spodziewać się, że już w niedługim czasie zostaną opracowane wytyczne dotyczących leczenia blaszek miażdżycowych wysokiego ryzyka (np. z dużym rdzeniem lipidowym i cienką „czapeczką”). Obecnie prowadzone w USA badanie MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) ma na celu potwierdzenie przydatności wyżej wymienionych technik obrazowania zmian miażdżycowych w prewencji pierwotnej i strategii leczenia powikłań miażdżycy. W opinii autora, zalecenia terapeutyczne będą wkrótce ustalane nie tylko na podstawie oceny czynników ryzyka i powikłań miażdżycy a uzupełnieniem strategii leczenia miażdżycy stanie się bezpośrednia ocena zmian miażdżycowych różnymi technikami obrazowymi.

Jak skutecznie zapobiegać miażdżycy? – zrozumiałym jest, że nie zadawalają nas wyniki osiągane za pomocą aktualnie dostępnych leków. Najprościej, puszczając wodze fantazji, to wynalezienie szczepionki, która jak w przypadku wielu chorób zakaźnych, spowodowała, że możemy spotkać ich opisy tylko w starych podręcznikach medycznych. „Szczepionka przeciwko miażdżycy – nauka czy fikcja” pod takim tytułem ukazał się artykuł redakcyjny we wrześniowym wydaniu Circulation, w którym przedstawiono aktualny stan badań w tym zakresie (Hansson GK. Vaccination against atherosclerosis – Science or fiction? Circ J 2002;106:1599). Miażdżyca przypomina pod wieloma względami choroby o podłożu zapalnym/autoimmunologicznym, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów lub stwardnienie rozsiane. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że ta grupa schorzeń może być leczona przy pomocy szczepień. W przypadku miażdżycy wykazano korzystny efekt immunizacji przy pomocy antygenów: utlenionego LDL i białka szoku termicznego 65 (HSP 65). Ludzkie i chlamydialne białka szoku termicznego HSP 60 są podobne, według niektórych badaczy reakcja krzyżowa tłumaczy, dlaczego pewne zakażenia wiążą się z przyspieszeniem procesu miażdżycowego. Immunizacja może aktywować komórki Th2 tłumiące reakcję zapalną i zmniejszające aktywność makrofagów. Według części badaczy, właśnie „przestrojenie” odpowiedzi immunologicznej, które polega na aktywacji komórek Th2 zamiast Th1, odgrywa kluczowa rolę w korzystnym efekcie szczepienia. Kolejny interesujący aspekt immunizacji przy pomocy HSP dotyczy jego skuteczności w modelach eksperymentalnych innych chorób o podłożu zapalnym. Prawdopodobnie dochodzi w nich do indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej związanej z HSP 60, której modulacja korzystnie wpływa na ich przebieg. Niestety, jak dotychczas badania nad skutecznością szczepień przy pomocy autoantygenów u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czy stwardnieniem rozsianym nie dostarczyły przekonywujących dowodów na skuteczność tego rodzaju postępowania. Niemniej jednak, pozytywne wyniki prac eksperymentalnych nad szczepionką przeciw miażdżycy sa zachęcające. Myszom już się udało, czas na kota, a potem zgodnie z elementarzem już tylko Ala.
prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski