Kardiologia – lipiec 2002

Komentarz

Przegląd publikacji – lipiec 2002

Lipcowy przegląd publikacji zamieszczonych na stronie internetowej SERVIER, chciałbym zacząć od niezwykle ciekawego i kontrowersyjnego artykułu Law i Walda (Law MR, Wald NJ. Risk factor threshold: their existence under scrutiny. Br Med J 2002;324:1570-6). Autorzy podważają zasadność wyznaczania :wartości prawidłowych” dla powszechnie uznanych czynników ryzyka, takich jak: wysokość ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu we krwi czy wskaźnik masy ciała. Według Law i Walda coraz więcej obserwacji przemawia za tym, że niezależnie od wyjściowego poziomu czynnika ryzyka, jego redukcja powoduje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego zagrożenia. Osobiście spodziewałem się takiego artykułu po zakończeniu badania HPS (Heart Protection Study). Przypomnę, że w tym największym badaniu klinicznym z zastosowaniem statyny (simwastatyny), obejmującym grupę ponad 20 tysięcy pacjentów z chorobą wieńcową lub dużym jej ryzykiem (np. osoby z cukrzycą, po udarze mózgu) wykazano, że systematyczne przyjmowanie tego leku zmniejsza ryzyko zawału serca i udaru mózgu o około jedną czwartą w okresie 5 letniej obserwacji, niezależnie od wyjściowego stężenia cholesterolu. Law i Wald idą jednak znacznie dalej, podważając zasadność kierowania się nie tylko oznaczeniami poziomu cholesterolu, ale również ciśnienia tętniczego przy podejmowaniu decyzji o leczeniu. Ich zdaniem decyzja o podjęciu terapii hipolipemicznej czy hipotensyjnej powinna być oparta na podstawie oceny stopnia całkowitego zagrożenia chorego, a nie poziomu pojedynczego ryzyka. Autorzy uważają za błędne arbitralne przyjęcie “progów prawidłowych wartości” czynników ryzyka, poniżej których nie powinno się wdrażać terapii. Ta śmiała teza nasuwa jednak pytanie – jak określić zsumowane (globalne) ryzyko, bez wartości granicznych pojedynczych czynników, zwłaszcza u osób bez obecnej choroby układu sercowo-naczyniowego. Nie ma wątpliwości, że ten artykuł nie przejdzie bez echa – przewiduję burzliwą dyskusję.

Do niedawno dostrzegano głównie związek serca z mózgiem (dosłownie i w przenośni). Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się związkowi serca z nerkami. U chorych z niewydolnością nerek (nawet łagodną i u pań) obserwuje się bardziej zaawansowane i rozsiane zmiany miażdżycowe (Reis SE i wsp. Mild renal insufficiency is associated with angiographic coronary artery disease in women. Circulation 2002;105:2826-9). Jest to zrozumiałe, bowiem niewydolność nerek związana jest z gorszym profilem lipidowym, czynnikami ryzyka miażdżycy i zakrzepicy, bardziej upośledzoną funkcją śródbłonka oraz – jak to sugeruje Reis i wsp. – zwiększonym stężeniem krążących cytokin.

Kontynuując temat serce i nerki chciałbym zwrócić uwagę na krótki artykuł zajmujący się wpływem niewydolności nerek na rokowanie pacjentów z chorobą wieńcową (Alpert JS. “The heart doesn`t pump, the kidneys suck”. Eur Heart J 2002;23:921-2). Artykuł stanowi komentarz do pracy Sorensona i wsp. zamieszczonej w tym samym numerze pisma (“The prognostic importance of creatinine clearance after acute myocardial infarction”. Eur Heart J 2002;23:948-52), w której autorzy wykazali, że u chorych po zawale serca znacznie obniżony klirens kreatyniny (poniżej 40 ml/min) był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu. W podsumowaniu Alpert podkreśla, że dla lekarza praktyka najistotniejsze są 3 obserwacje dotyczące rokowniczego znaczenia niewydolności nerek w chorobie wieńcowej: (1) każdy poziom niewydolności nerek, przy występowaniu innych czynników ryzyka, zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju choroby wieńcowej; (2) każdy poziom niewydolności nerek pogarsza wczesne i odległe rokowanie u chorych z rozpoznaną chorobą wieńcową; (3) stosowanie inhibitorów ACE zmniejsza postęp niewydolności nerek i obniża ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. To ostatnie stwierdzenie wymaga szczególnego podkreślenia, bowiem zbyt często traktujemy niewydolność nerek jako przeciwwskazanie do inhibitora ACE.

Aż trzy artykuły, które ukazały się w lipcu na stronie internetowej firmy SERVIER, poświęcone są zagadce współczesnej kardiologii – kardiologicznemu zespołowi X. Dotyczy on prawie 20% pacjentów z bólami w klatce piersiowej i niedokrwieniem w testach obciążeniowych przy prawidłowym obrazie tętnic nasierdziowych w koronarografii.

Painting i wsp. podjęli się wytłumaczenia tego zjawiska za pomocą oceny perfuzji mięśnia sercowego u chorych z zespołem X za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) po podaniu adenozyny (Painting JR i wsp. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome X detected by cardiovascular magnetic resonance imaging. N Engl J Med 2002;346:1948-53). U chorych z zespołem X zaobserwowano brak wzrostu perfuzji warstwy podwsierdziowej po podaniu adenozyny w odróżnieniu od grupy kontrolnej. Autorzy sugerują, że u chorych z zespołem X przyczyną bólów wieńcowych może być niska perfuzja warstwy podwsierdziowej i obniżony wskaźnik perfuzji pomiędzy warstwą podwsierdziową i nasierdziową. W opinii autorów MRI może być użyteczną metodą w diagnostyce, poznaniu patofizjologii i ocenie skuteczności leczenia zespołu X.

Julio Panza w komentarzu redakcyjnym do pracy Paintinga i wsp. jest już mniej entuzjastyczny w stosunku do wartości diagnostycznej MRI z podaniem adenozyny u chorych z zespołem X w praktyce klinicznej (Panza JA. Myocardial ischemia and pains of the heart. N Engl J Med 2002;346:1934-5). Zdaniem autora grupa chorych z zaburzeniem perfuzji warstwy podwsierdziowej wymaga jednak obserwacji, modyfikacji czynników ryzyka i bardziej agresywnego postępowania.

W trzecim z artykułów, poświęconych kardiologicznemu zespołowi X, Kaski omawia hipotezy związane z występowaniem bólów wieńcowych u chorych z prawidłowym wynikiem badania koronarograficznego (Kaski JC. “Normal” coronary angiograms, “abnormal” hemodynamics. Lancet 2002;359:1631-5). Autor wysuwa nową hipotezę wytłumaczenia niedokrwienia w zespole X – stopniowy wzrost oporu i spadek ciśnienia przepływu określany metodą oceny rezerwy przepływu.

O skuteczności leczenia ostrych zespołów wieńcowych z przetrwałym uniesieniem ST, niezależnie od dostępnej metody – skuteczniejszej reperfuzji mechanicznej czy mniej skutecznej reperfuzji farmakologicznej – decyduje przede wszystkim czas, który upłynął od zamknięcia tętnicy wieńcowej do jej udrożnienia. Śmiertelność, a przede wszystkim stopień pozawałowej niewydolności serca wzrasta z każdą godziną zamknięcia naczynia. W tym kontekście, na przykładzie 62-letniego chorego z zawałem ściany przedniej przywiezionego do szpitala rejonowego w 3 godzinie bólu, Van de Werf i Baim omawiają różne opcje terapii reperfuzyjnej (Van de Werf F, Baim DS. Reperfusion for ST-segment elevation myocardial infarction – An overview of current treatment options. Circulation 2002;105:2813). Lekarz dyżurny musi wybierać pomiędzy fibrynolizą, pierwotną angioplastyką wieńcową (transport do szpitala z całodobowym dyżurem hemodynamicznym) oraz skojarzeniem obu metod. Autorzy tego ciekawego i dydaktycznego artykułu dyskutują wszystkie możliwości terapeutyczne w oparciu o evidence based medicine.

W przypadku wielu osób z wstępnym rozpoznaniem ostrego zespołu wieńcowego z przetrwałym uniesieniem ST nie jest możliwy szybki transport do ośrodka kardiologii inwazyjnej pełniącego 24-godzinny dyżur. Na podstawie dotychczasowych doświadczeń wiadomo, że transport taki – jeżeli trwa kilkadziesiąt minut – wydaje się być bezpieczny i usprawiedliwia nie podejmowanie leczenia fibrynolitycznego, z perspektywą możliwości pierwotnie inwazyjnego leczenia z wymienionym wyżej opóźnieniem czasowym. Transport chorego w dłuższym czasie stanowi jednak często istotny dylemat: czy kierować chorego na teoretycznie skuteczniejszą terapię (pierwotna angioplastyka wieńcowa), ryzykując istotne opóźnienie w rozpoczęciu leczenia, czy też wdrożyć teoretycznie mniej skuteczne leczenie fibrynolityczne, ale natychmiast. Wydaje się, że w tej sytuacji transport chorego ze świeżym zawałem serca do Ośrodka Kardiologii Inwazyjnej znajdującym się do 60-90 minut od Ośrodka lokalnego, bez podania leku trombolitycznego jest uzasadniony. Aktualnie obiecującą, jakkolwiek wymagającą potwierdzenia, jest strategia podania w warunkach przedszpitalnych zmniejszonej dawki leku trombolitycznego oraz pełnej inhibitora receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Ten sposób leczenia traktowany jest jako wstępny etap do koronarografii i ewentualnej angioplastyki wieńcowej. Angioplastyka wieńcowa po farmakologicznej terapii trombolitycznej określana jest mianem “ułatwionej przezskórnej interwencji wieńcowej” (angioplastyka torowana, facilitated PCI). Taki sposób terapii łączy potencjalnie najważniejsze zalety trombolizy i pierwotnej angioplastyki w leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego. Należy jednak pamiętać, że takie podejście nie jest obecnie rutynowo rekomendowane w standardach postępowania.

W małopolskim programie interwencyjnego leczenia zawału serca, obejmującym chorych poniżej 75 roku życia, z bólem zawałowym trwającym poniżej 12 godzin, gdy nie istnieją przeciwwskazania do leczenia inwazyjnego a domniemany czas transportu chorego do pracowni hemodynamicznej wynosi nie mniej niż 90 minut, stosuje się na przykład: kwas acetylosalicylowy (300 mg p.o.), heparynę (60 j./kg m.c. w bolusie i.v. – max. 5000 j.), alteplazę (15 mg w bolusie i.v. oraz 35 mg we wlewie i.v. przez 60 minut) oraz abciximab (0,25 mg/kg m.c. w bolusie i.v. oraz 0,125 mikrogram/kg m.c./min we wlewie i.v. przez 12 godzin). Na podstawie dotychczasowych wyników, autorzy programu zaobserwowali poprawę skuteczności w przywracaniu pełnej drożności naczynia w obszarze zawału, ułatwienie wykonania samego zabiegu, brak zwiększenia odsetka poważnych powikłań krwotocznych przy zwiększeniu liczby małych powikłań tego typu (Dudek D, Żmudka K (red.). Nowa strategia leczenia zawału – zasady organizacji małopolskiego programu interwencyjnego leczenia zawału serca. Krakowskie Wyd. Medyczne, 2001).

W innym artykule dotyczącym strategii leczenia świeżego zawału serca autorzy uważają, że wybór terapii reperfuzyjnej powinien być dostosowany do czasu jaki upłynął od początku objawów i przewidywanego czasu transportu do Ośrodka Kardiologii Inwazyjnej (Aschermann M, Widimsky W. I have an acute myocardial infarction: open my coronary artery, stent it and keep full flow! Eur Heart J 2002;23:913-6).

Najmodniejszy temat współczesnej kardiologii, to zastosowanie metod regeneracji mięśnia sercowego oraz terapeutycznej angiogenezy u chorych po ostrych epizodach wieńcowych. To wielka nadzieja skutecznego leczenia chorych z zaawansowaną pozawałową niewydolnością serca. Próby odbudowy funkcji skurczowej obszaru pozawałowego uszkodzenia serca polegają na implantacji w obszar blizny komórek prekursorowych, mających zdolność różnicowania się w komórki mięśniowe. Badania te zostały przeprowadzone z wykorzystaniem komórek totipotencjalnych, zarówno różnicujących się w kierunku kardiomiocytów, jak i kardiomiocytów płodowych, macierzystych komórek szpiku oraz macierzystych komórek mięśniowych (mioblasty). Obok regeneracji nieodwracalnie uszkodzonego mięśnia sercowego podejmowane są próby wprowadzenia terapeutycznej angiogenezy jako strategii postępowania u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do konwencjonalnej rewaskularyzacji. Zastosowanie technik inżynierii genetycznej do wprowadzenia w obszar niedokrwionego mięśnia sercowego czynników stymulujących angiogenezę jest wykonalne i wstępne obserwacje kliniczne sugerują istnienie potencjalnych korzyści z takiego postępowania.

Oryginalność pracy autorów japońskich (Miyagawa i wsp. Myocardial regeneration therapy for heart failure. Circulation 2002;105:2556-61) polega na próbie połączenia transplantacji komórek regenerujących w miejsce blizny pozawałowej z transferem w to miejsce genu czynnika wzrostu hepatocytów (hepatocyte growth factor, HGF). Badanie przeprowadzono na modelu doświadczalnym zawału u szczura. Autorzy obserwowali istotną poprawę funkcji skurczowej lewej komory w ciągu 8 tygodni. Badanie wykazało istotną poprawę efektów wszczepiania kardiomiocytów w bliznę pozawałową przy zastosowaniu HGF. Synteza HGF przez komórki mięśnia sercowego stymulowała angiogenezę i ograniczała niekorzystne mechanizmy oddziałujące na wszczepione w bliznę komórki. “Dwa w jednym” (hasło reklamowe doskonale wszystkim znane) – to być może terapia przyszłości dla chorych po ostrych incydentach wieńcowych.

Obraz terapii ostrych zespołów wieńcowych w najbliższej przyszłości zaczyna się komplikować: połowa standardowej dawki trombolityku (alteplaza, reteplaza lub tenekteplaza), inhibitor IIb/IIIa, enoksaparyna “ułatwiona pierwotna angioplastyka wieńcowa (najlepiej ze stentem nasycanym rapamycyną)” do tego bolus komórek prekursowych oraz czynnika stymulującego angiogenezę. Już dzisiaj warto zacząć myśleć jak to uprościć i obniżyć koszty.

Do powracających tematów (w pełni uzasadnionym w okresie wakacyjnym) należy wpływ alkoholu na ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Di Casteinuovo i wsp. przeprowadzili metaanalizę badań, w których oceniano znaczenie alkoholu w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowych (Di Casteinuovo i wsp. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation 2002;105:2836-5). To co mnie osobiście zainteresowało w tej pracy to porównanie wartości prewencyjnej wina i piwa. Metaanaliza wyników 13 badań, która objęła łącznie ponad 150 tysięcy osób wykazała, że ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego jest znacznie mniejsze u osób pijących wino, przy czym wykres zależności pomiędzy ilością wypijanego wina a tym ryzykiem wydaje się mieć kształt litery J. Maksymalna redukcja była obserwowana przy ilości 750 ml/dzień, ale znamienność statystyczną stwierdzono już dla 150 ml/dzień. Wartości powyżej 1000 ml wydawały się zwiększać ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego (autorzy nie wspominają nic o wątrobie). Z kolei metaanaliza 15 badań, które objęły ponad 200 tysięcy osób, ujawniła nieco mniejszą redukcję ryzyka związaną z piciem piwa. Reasumując, powyższe wyniki potwierdzają korzystny wpływ umiarkowanych ilości alkoholu, szczególnie wina (co bardzo mnie cieszy) na zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Prof. Autor: prof. dr hab. med. Grzegorz Opolski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie.