Diabetologia – maj 2002

W maju na szczególną uwagę zasługują następujące opublikowane doniesienia:

I. C.G. Parkin, M.S.N. Brooks: Is postprandial glucose control important? Is it practical in primary care settings? (Clinical Diabetes, 2002, 20, 71-76).

II. Adler A. I wsp. : UKPDS 59: Hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes (Diabetes Care, 2002, 25, 894 – 899).

III.Sprawozdanie z Konferencji American Heart Association na temat „Choroby układu krążenia u chorych na cukrzycę „ (Circulation, 2002, 105 , e132 – e169).

Ad I. Cukrzyca typu 2 jest plagą początku XXI wieku. Powoduje ona nie tylko pogorszenie jakości życia, ale również znamiennie skrócenia czasu przeżycia. W komentarzu w miesiącu kwietniu poświęciłem szczególną uwagę podsumowaniu doniesień na temat zapobiegania lub opóźniania rozwoju cukrzycy typu 2. W miesiącu maju w Clinical Diabetes ukazały się bardzo interesujące prace na temat znaczenia glikemii poposiłkowej.

American Diabetes Association w swoich wytycznych podaje pożądane wartości glikemii na czczo u chorych na cukrzycę w zakresie 80 – 120 mg/dl. Z drugiej strony ADA nie podaje wartości pożądanej 2 godziny po posiłku (Grupa Robocza EASD podaje następujące wartości pożądane: 135 mg/dl). ADA za wartość docelową HbA1c określa < 7,0% (wartości wypadkowe glikemii na czczo i glikemii poposiłkowej). Ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy (dotyczących zarówno mikro- jak i makrokrążenia) rośnie wraz ze stopniem pogorszenia wyrównania glikemii. Im lepiej wyrównana glikemia tym ryzyko rozwoju późnych powikłań mniejsze. W USA 37% chorych na cukrzycę typu 2 ma HbA1c >8%, zaś 14% >10%. 58% lekarzy POZ w USA zaczyna zwykle farmakoterapię u chorych na cukrzycę typu 2 przy HbA1c > 8%.

Autorzy pracy za cel postawili znalezienie odpowiedzi na 5 pytań:

1. czy ścisła kontrola glikemii przynosi efekty dla chorych?
2. w jaki sposób hiperglikemia poposiłkowa wpływa na ogólne wyrównanie glikemii?
3. czy hiperglikemia poposiłkowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań?
4. czy leczenie hiperglikemii poposiłkowej jest bezpieczne dla chorych?
5. czy leczenie hiperglikemii poposiłkowej ma znaczenia dla lekarzy POZ?

Ad 1. W dużych, randomizowanych, prospektywnych badaniach wykazano, że zmniejszenie hiperglikemii oraz innych czynników ryzyka powikłań cukrzycy (nadciśnienie, zaburzenia lipidowe) zmniejsza ryzyko powikłań zarówno o charakterze mikro- jak i makroangiopatii i to zarówno w cukrzycy typu 1 jak i typu 2. Wykazano z drugiej strony, że obniżenie Hba1c o 1% zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii o 30 – 35%. W badaniach UKPDS wykazano, że obniżenie HbA1c o 1% wiąże się ze zmniejszeniem rozwoju powikłań o charakterze makroangiopatii o 14 – 16%. W badaniach nie wykazano progu glikemii, powyżej którego ryzyko rozwoju powikłań rośnie gwałtownie. Maksymalny efekt można uzyskać przy obniżeniu HbA1c < 6,5%. Tak więc odpowiedź na pytanie czy ścisła kontrola glikemii przynosi efekty dla chorych? brzmi tak. Ad. 2. U osób zdrowych glikemia, w dwie godziny po posiłku jest zwykle niższa niż 120mg/dl, rzadko 60 lat (1% grupy wiekowej 20 – 39 lat oraz 39% w wieku > 60 lat). Cukrzyca nierozpoznana występuje u ~ 3% dorosłych (0,6% w grupie wiekowej 20-39 lat oraz 6% w wieku >60 lat). Gwałtownie rośnie ilość chorych na cukrzycę. W rozwiniętych krajach przewidywany wzrost zapadalności na cukrzyce w latach 1995 – 2-025 wyniesie 48%!! Główną przyczyną wzrostu zapadalności na cukrzycę jest: 1 siedzący tryb życia i 2. otyłość.

Zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego (zawał serca udary mózgu, choroby naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność krążenia ) wzrasta u chorych na cukrzycę (zarówno typu 1 jak i 2). Jest ona 2 do 8 razy większa niż u chorych bez cukrzycy. Wzrost ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego występuje również u chorych z zaburzeniami tolerancji glukozy (IFG, IGT) oraz w insulinooporności.

Wśród czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę o potwierdzonym w wieloletnich badaniach wpływie wymienić należy: 1. LDL-cholesterol, 2. ciśnienie tętnicze, 3. palenie papierosów, 4. płeć, 5. stężenie glukozy, 6. insulinioporność, 7. albuminuria.

Ważnym problemem natomiast jest rosnąca w krajach europejskich ilość chorych na cukrzycę typu 1, zaś w USA ilość dzieci rozwijających cukrzycę typu 2.

Biorąc pod uwagę ogromny problem jakim są powikłania cukrzycy ADA opracowała nową koncepcje oceny powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę. Wytyczne przedstawiono w 7 punktach. Ja również przedstawię te wytyczne:

1. ocena rozległości zmian miażdżycowych oraz progresji tych zmian (electron beam tomography, tomografia spiralna, ultrasonografia naczyń szyjnych – ocena grubości warstwy wewnętrznej i środkowej);
2. ocena czynności dużych naczyń takich jak sztywność i podatność (szybkość przepływu krwi –pulse-wave velocity, tonometria);
3. ocena czynności śródbłonka (pletyzmografia tętnicy ramieniowej);
4. ocena czynności serca (echokardiografia oraz rezonans magnetyczny);
5. ocena czynności naczyń obwodowych (współczynnik kostkowo-ramienny);
6. ocena morfologii i czynności mózgu (rezonans magnetyczny – ocena niemych zawałów, ocena struktury oraz ocena substancji białej);
7. charakterystyka blaszki miażdżycowej (rezonans magnetyczny tętnic szyjnych, aorty i naczyń wieńcowych).

Przedstawione nieinwazyjne metody oceny układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę w połączeniu z badaniami zaburzeń czynności płytek, fibrynolizy oraz ewentualnie stanów zapalnych stwarzają możliwość przewidywania rozwoju jak i progresji tych chorób u cierpiących na cukrzycę.

Przedstawione opracowanie oceny czynności układu sercowo-naczyniowego ma kapitalne znaczenie praktyczne. Tylko wcześnie wykrycie i modyfikacja czynników ryzyka mogą przyczynić się do zmniejszenia ryzyka zgonów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Ad 2. R.H. Eckel i wsp. : „Patogeneza miażdżycy w cukrzycy”(Circulation, 2002, 105, e138 – e148).

Patogeneza powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest złożona. W procesie tym biorą udział zarówno czynniki metaboliczne jak i inne. Takie czynniki jak hiperglikemia, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, zaburzony skład lipoprotein, produkty glikacji i oksydacji oraz nadciśnienie tętnicze (często występujące u chorych na cukrzycę) mogą uszkadzać śródbłonek naczyń i prowadzić do jego zaburzonej czynności. Białka osocza (w tym również lipoproteiny) przechodzą przez uszkodzony śródbłonek, gdzie są następnie zatrzymywane w macierzy podśródbłonkowej przez kolagen i proteoglikany. Zatrzymane cząsteczki ulegają utlenieniu oraz glikacji. Zmodyfikowane cząsteczki białek i lipidów zmieniają ekspresje genów w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich prowadząc do zwiększonej syntezy prokoagulantów, cząsteczek adhezyjnych czynników chemotaktycznych oraz cytokin. Efektem tego jest adhezja i penetracja krążących monocytów do błony wewnętrznej naczyń. W błonie tej ulęgają różnicowaniu i aktywacji do makrofagów. Na powierzchni tych komórek jak i na komórkach mięśniowych gładkich pojawiają się receptory zmiatające wolne rodniki. Wiążą one bardzo łatwo lipoproteiny, które uległy glikacji, oksydacji lub glikooksydacji. Po wchłonięciu tych zmienionych białek ulegają przekształceniu w komórki piankowate. Jest to początkiem procesu miażdżycowego.

U chorych na cukrzycę jednak przyczyną pogorszenia czynności serca jest nie tylko miażdżyca naczyń wieńcowych. W procesie tym biorą udział również: 1. zaburzenia czynności śródbłonka w mikrokrążeniu, 2. zmniejszenie podatności serca, 3. mikroangiopatia, 4. zaburzenia czynności układu autonomicznego, 5. zaburzona gospodarka wapniowa, 6. glikacja i oksydacja białek podścieliskai 7. zaburzona czynność skurczowa serca.

Najbardziej charakterystycznymi zmianami w gospodarce lipidowej u chorych na cukrzycę typu 2 są: 1. podwyższone stężenie triglicerydów (wzrost małych VLDL), 2. obniżenie stężenia HDL-cholesterolu, 3. obecność małych, gęstych (bardziej aterogennych) cząsteczek LDL, 4. wysokie poposiłkowe stężenie triglicerydów, 5. nieprawidłowa budowa cząsteczek HDL (zmieniona struktura apolipoproteiny A1 wiążąca się z upośledzonym transportem cholesterolu).

Autorzy pracy w zakończeniu proponują jakie badania i jakie postępowanie należy prowadzić aby zmniejszyć ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę. Należy zwrócić uwagę na: 1. stres, 2. procesy oksydacji i glikooksydacji, 3. zaburzenia czynności śróbłonka, 4. procesy zapalne, 5. upośledzone procesy czynności płytek i fibrynolizy.

ad 1. W celu określenia stresu metabolicznego należy:
a. przeprowadzić badania w celu określenia jak wolne kwasy tłuszczowe, hiperglikemia, produkty glikacji białek, zaburzenia w budowie lipoprotein wpływają na rozwój miażdżycy i pogorszenie czynności serca;
b. przeprowadzić badania kliniczne jak leczenie farmakologiczne i niefarmakologiczne insulinooporności wpływa na poprawę wyrównania metabolicznego;
c. przeprowadzić badania w jaki sposób glukoza i lipidy wywierają efekt na śródbłonek ;
d. określić znaczenie czynników środowiskowych w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę.

ad 2. W celu określenia procesów glikacji i glikooksydacji należy:
a. przeprowadzić badania mające na celu określenie molekularnego mechanizmu w jaki sposób stres oksydacyjny prowadzi do rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych;
b. określić w jaki sposób zahamowanie oksydacji i glikooksydacji przyczynia się do zahamowania rozwoju powikłań secowo-naczyniowych.

ad 3. Zaburzenia czynności śródbłonka w cukrzycy są ważnym czynnikiem w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych. W tym celu należy:
a. określić w jaki sposób insulina, wolne kwasy tłuszczowe, zaawansowane produkty glikacji białek wpływają na syntezę tlenku azotu przez śródbłonek;
b. przeprowadzić badania mające na celu określenie zmian morfologicznych i czynności śródbłonka.

ad 4. Procesy zapalne odgrywają istotną rolę w patogenezie powikłań sercowo-naczyniowych. Znaczenie tego w cukrzycy jest ogromne. Dlatego należy:
a. określić rolę procesów zapalnych w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę i określić ich molekularny mechanizm;
b. należy określić różnice w budowie blaszki miażdżycowej pomiędzy chorymi na cukrzycę typu 1 i 2.

ad 5. Stan wzmożonej krzepliwości występuje u chorych na cukrzycę. Mechanizm odpowiedzialny za to nie jest jasny. Należy w badaniach określić:
a. dlaczego u chorych na cukrzycę dochodzi do rozwoju stanu wzmożonej krzepliwości;
b. określić znaczenie stanów wzmożonej krzepliwości w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych.

Ad 3. R.F. Ferberg i wsp. : „Ocena ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę Patogeneza miażdżycy w cukrzycy”(Circulation, 2002, 105, e138 – e148).

American Heart Association przedstawiło w tym artykule najważniejsze obecnie wytyczne dotyczące prowadzenia nieinwazyjnych badań układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę. AHA proponuje:

1. ponieważ brak dużych klinicznych badań określających pożytek z przeprowadzenia testów wysiłkowych w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca,u chorych na cukrzycę nie zaleca się rutynowego wykonywania tych testów. Testy wysiłkowe należy wykonać u chorych na cukrzycę w przypadku występowania: miażdżycy tętnic kończyn dolnych, choroby naczyń mózgowych, zmian w EKG spoczynkowym, obecności dwóch lub więcej czynników ryzyka oraz u osób po 65 roku życia. Zarówno klasyczny test wysiłkowy jak echograficzna próba wysiłkowa odgrywają podobna rolę w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę jak i u chorych bez cukrzycy. Nawet w przypadku ujemnego wyniku testu wysiłkowego chorzy na cukrzycę są bardziej zagrożeni występowaniem chorób układu sercowo-naczyniowego. Innym użytecznym klinicznie badaniem w ocenie czynności serca u chorych na cukrzycę jest również scyntygrafia mięśnia sercowego z talem;

2. ponieważ nie przeprowadzono dużych badań klinicznych oceniających rolę badań biochemicznych określających ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca AHA nie zaleca ich wykonywania tych badań rutynowo u chorych na cukrzycę;

3. grupą chorych na cukrzycę o zwiększonym ryzyku rozwoju choroby niedokrwiennej serca są osoby ze wskaźnikiem kostkowo/ramiennym <0,9 oraz grubości błony zewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej > 1,0mm. Poprawa wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii i w mniejszym stopniu makroangiopatii. Dlatego odpowiednie postępowanie dietetyczne jest na miejscu;

4. mała aktywność fizyczna lub jej brak wiąże się również u chorych na cukrzyce typu 2 ze zwiększoną śmiertelnością. Zwiększona aktywność fizyczna wiąże się ze znaczącym zmniejszeniem ryzyka śmierci u chorych na cukrzycę typu 2;

5. tomografia komputerowa wiązką elektronów pozwala ocenić wapnia w tętnicach wieńcowych, co koreluje z nasileniem zmian miażdżycowych. Do oceny stopnia zaawansowania miażdżycy wykorzystywany jest również magnetyczny rezonans jądrowy. Dzięki niemu można precyzyjnie określić grubość miażdżycowej i wykryć blaszki niestabilne.

Ad 4. S.M. Grundy i wsp. : „Modyfikacja czynników ryzyka w cukrzycy (Circulation, 2002, 105, e 153 – e158).

U chorych na cukrzycę należy prowadzić wielokierunkowe leczenie mające na celu zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Zgodnie z wytycznymi należy:

1. zaprzestać palenia papierosów (wytyczne ADA);
2. ciśnienie tętnicze obniżyć do wartości <130/85 mmHg (zgodnie z INCV), lub do<130/80 (zgodnie z wytycznymi ADA). W leczeniu należy pamiętać o blokerach enzymu konwertującego i blokerach receptora 1 dla A II; 3. obniżyć stężenie cholesterolu LDL do wartości 100 mg/dl w leczeniu należy stosować statyny. Nie bez znaczenia jest również ograniczenie podaży białka w diecie. Przy narastaniu niewydolności nerek należy przesłać chorego do nefrologa , celem określenia dalszego planu postępowania ( uzyskanie akcesu naczyniowego, rodzaj terapii nerkozastępczej).

Z drugiej strony cukrzyca jest czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności sercowej , zarówno skurczowej jak i rozkurczowej. Chorzy z niewydolnością sercową stanowią grupę ryzyka dla rozwoju powikłań sercowych do zgonu włącznie. U chorych na cukrzycę ze skurczową niewydolnością lewej komory w leczeniu należy stosować blokery enzymu konwertującego oraz beta blokery. Tylko te leki w tej grupie chorych poprawiają rokowanie.

U chorych na cukrzycę śmiertelność w przebiegu zawału serca jest 2 razy wieksza niż u chorych bez cukrzycy. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że:

1.stosowanie terapii fibrynolitycznej daje u chorych na cukrzycę lepsze wyniki niż u chorych bez cukrzycy;

2.przeprowadzenie przezskórnej , pierwotnej rewaskularyzacji u chorych na cukrzycę z zawałem serca daje porównywalne wyniki jak u chorych bez cukrzycy. Ryzyko restenozy jest jednak większe u chorych na cukrzycę;

3.Terapia przeciwzakrzepowa aspiryną powinna być prowadzona u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 jak i 2 z ostrym zespołem wieńcowym. Stosowanie w terapii blokera glikoprotein IIb/IIIa (clopidogrel) zarezerwowano dla chorych z niestabilną chorobą wieńcową oraz dla chorych po przezskórnej rewaskularyzacji . Efekty terapeutyczne u chorych na cukrzycę i bez są podobne;

4.U chorych na cukrzycę w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego jest istotne stosowanie w leczeniu heparyny lub niskocząsteczkowych heparyn;

5.Wykazano, że terapia beta-blokerem poprawia wczesne jak i odległe wyniki leczenia chorych na cukrzyce z zawałem serca. Należy pamiętać jednak o przeciwskazaniach do stosowania beta-blokerów ( niewydolność krążenia, zaburzenia przewodnictwa przecionkowo-komorowe, astma);

6.Stosowanie blokerów enzymu konwertującego jest skuteczniejsze u chorych na cukrzycę niż u chorych bez cukrzycy. Blokery enzymu konwertującego należy stosować we wczesnym okresie po zawale serca u chorych na cukrzycę;

7.Należy u chorych na cukrzycę ściśle kontrolować wyrównanie glikemii. Wykazano ponad wszelką wątpliwość w badaniu DIGAMI , że ścisła kontrola glikemii w pierwszych trzech miesiącach po zawale serca poprawia przeżywalność po pierwszym jak i po trzech latach po zawale serca.

Ad 6. S.C. Smith i wsp. : „Rewaskularyzacja u chorych na cukrzycę” (Circulation, 2002, 105, e165 – e169).

Około 25% chorych poddawanych zabiegom angioplastyki (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) cierpi na cukrzycę. Wykazano większą skuteczność angioplastyki u chorych na cukrzycę (85 – 95%) niż u chorych bez cukrzycy. W badaniu BARI wykazano, że CABG (z użyciem tętnicy piersiowej wewnętrznej) daje u chorych na cukrzycę lepsze odległe wyniki niż wykonanie angioplastyki ( 76% względem 56%). Wykazano jednak , że stosowanie stentów i inhibitorów receptora płytkowego IIb/IIIa wydają się zmniejszać przedstawione różnice. W tym względzie jest jeszcze bardzo dużo do zrobienia.

Inne doniesienia:

1.Bouche C i wsp.: „Five week, low glycemic index diet decreases total fat mass and improves plasma lipid profile in moderately overweight nondiabetic men” (Diabetes Care, 2002, 5, 822-828).

Wykazano, że u chorych z zespołem metabolicznym ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, miażdżycy oraz chorób serca jest istotnie większe niż u osób zdrowych. Z drugiej strony wykazano, że dieta z wysokim indeksem glikemicznym bierze udział w patogenezie zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2. Wydaje się, że wysoki poposiłkowy poziom glukozy oraz insuliny są niezależnymi czynnikami ryzyka miażdżycy. U chorych na cukrzycę dieta z niskim współczynnikiem glikemii poprawia glikemię i profil lipidowy. Jednak szersze badania na ten temat u zdrowych nie były przeprowadzone.

C. Bouche i wsp. (Diabetes Care, 2002, 5, 822-828) badali wpływ diety o niskim współczynniku glikemii na całkowitą ilość tłuszczu oraz profil lipidowy u umiarkowanie otyłych mężczyzn bez cukrzycy. Badaniami autorzy objęli 11 mężczyzn z BMI średnio 28+1 kg/m2. Autorzy przez 5 tygodni stosowali u badanych dietę o niskim współczynniku glikemii. Spowodowało to obniżenie stężenia triglicerydów we krwi oraz obniżenia całkowitej masy tłuszczu w organizmie. Obniżeniu tłuszczu w ustroju towarzyszyło obniżenie stężenia mRNA dla lipazy, lipazy lipoproteiny oraz hormono-zależnej lipazy. Autorzy we wnioskach piszą, że stosowanie takiej diety u osób zdrowych z umiarkowaną otyłością może odgrywać rolę w zapobieganiu rozwojowi zespołu metabolicznego i powikłań sercowo-naczyniowych.

Pięcio-tygodniowa dieta z niskim współczynnikiem glikemii nie doprowadza do zmniejszenia wydzielania insuliny i poprawy wrażliwość na insulinę. Nie stwierdzono więc poprawy insulinowrażliwości. Zmiana diety nie doprowadziła również do zmiany masy ciała.

W komentarzu należy podkreślić, że zmiana z diety o wysokim współczynniku glikemii na dietę o niskim współczynniku glikemii wiąże się z obniżeniem stężenia glukozy i mniejszym szczytowym wyrzutem insuliny. Z drugiej strony wiąże się to ze zmniejszeniem stężenia lipidów we krwi oraz ze zmniejszeniem zawartości tłuszczu w organizmie. Dieta ta prowadzi do wzrostu beztłuszczowej masy ciała. Wynika z tego, że dieta o niskim współczynniku glikemicznym może mieć istotne znaczenie w prewencji otyłości i cukrzycy oraz powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u osób umiarkowanie otyłych. Jest to istotne z praktycznego punktu widzenia.

2. T. Yuk Hwa Wong i wsp.: “Renal outcome in type 2 diabetic patients with or without coexisting nondiabetic nephropathies” (Diabetes Care, 2002, 5, 900-905).

Autorzy T. Yuk Hwa Wong i wsp. pracy pt.: “Renal outcome in type 2 diabetic patients with or without coexisting nondiabetic nephropathies” opublikowanej w Diabetes Care, 2002, 5, 900-905 analizowali rozwój powikłań nerkowych u chorych na cukrzycę typu 2, u których przeprowadzono badania biopsyjne nerki. Warunkiem włączenia chorych do grupy badanej było:
3. białkomocz >1,0 g/dobę;
4. brak retinopatii;
5. pojawienie się białkomoczu wystąpiło w pierwszych pięciu latach trwania cukrzycy;
6. niewyjaśniona przyczyna pojawienia się białkomoczu.

Do badania włączono 68 chorych na cukrzycę typu 2 w latach 1985- 1999. Na podstawie badania biopsyjnego nerek chorych podzielono na trzy grupy:
grupa I (24 chorych) – występujące zmiany w nerkach o charakterze cukrzycowego stwardnienia nerek;
grupa II (13 chorych) – na zmiany w nerkach o charakterze cukrzycowego stwardnienia nerek były nałożyły się zmiany o charakterze niecukrzycowej nefropatii;
grupa III (31 chorych) – w nerkach występały zmiany o charakterze niecukrzycowej nefropatii, bez zmian cukrzycowych.

Chorych obserwowano przez 74 miesiące od biopsji nerki. Autorzy wykazali, że czynnikami ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek w analizie jednoskładnikowej były:
1. wyjściowy białkomocz >2,0 g/dobę;
2. wyjściowe stężenie kreatyniny > 120 mol/l;
3. obecność retinopatii;
4. obecność w materiale biopsyjnym zmian o charakterze cukrzycowego stwardnienia nerek.

Przeprowadzając analizę wieloczynnikową wykazano tylko retinopatię jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W badaniach wykazano ponad wszelką wątpliwość, że występowanie krwinkomoczu lub białkomoczu u chorych na cukrzycę typu 2 bez retinopatii sugeruje wystąpienie niecukrzycowej choroby nerek.

Komentarz:
U chorych na cukrzycę typu 2 niecukrzycowa nefropatia występuje u 12 do 45% badanych. Badania biopsyjne nerek u chorych na cukrzycę typu 2 są wykonywane rzadko. Dotyczy ona tylko niewielkiego odsetka badanych. Z kolei należy stwierdzić, że niecukrzycowa nefropatia u chorych na cukrzycę nie jest schorzeniem rzadkim. Mechanizm sprzyjający rozwojowi niecukrzycowej nefropatii u chorych na cukrzycę nie jest w pełni poznany. Również cukrzycowe stwardnienie nerek sprzyja rozwojowi nefropatii. Wynika to z faktu wysokiej ekspozycji na antygeny, wywołując mechanizm inicjujący niecukrzycową chorobę.

Chorzy z cukrzycowe stwardnienie nerek mają znamiennie gorsze rokowanie niż chorzy na cukrzycę bez cukrzycowego stwardnienia nerek (czy to z, czy bez kłębuszkowego zapalenia nerek)

Z praktycznego punktu widzenia bardzo ważne są następujące uwagi:
1. obecność białkomoczu u chorych na cukrzycę typu 2 bez retinopatii, oraz u chorych na cukrzycę typu 2 z krótkim czasem trwania przemawia za możliwym niecukrzycowym uszkodzeniem nerek;

2. u takich chorych należy w postępowaniu diagnostycznym rozważyć ewentualnie przeprowadzenie biopsji nerki celem określenia rodzaju zmian oraz celem wdrożenia odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego;

3. chociaż u chorych na cukrzycę typu 2 retinopatia często współistnieje z nefropatią tym niemniej nie występowanie wspólne tych powikłań nie jest rzadkością. Można na tej podstawie sugerować, że oba te schorzenia dziedziczą się w sposób genetycznie niezależny ( 40,5% chorych z cukrzycowym stwardnieniem nerek nie ma retinopatii, zaś 13,6% chorych na cukrzycę typu 2 z retinopatią nie ma nefropatii);

4. u chorych z cukrzycowym stwardnieniem nerek leczonych blokerami enzymu konwertującego ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek jest niższe. Również stosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 z cukrzycowym stwardnieniem nerek blokerów receptora 1 dla angiotensyny II zmniejsza ryzyko rozwoju krańcowej niewydolności nerek.

3. Zachary T. Bloomgarden „Epidemiologia powikłań cukrzycy” (Diabetes Care, 2002, 25, 924-932).

W numerze majowym 2002 Diabetes Care
Zachary T. Bloomgarden podsumowuje postępy wiedzy na temat epidemiologii powikłań cukrzycy. Ponieważ późne powikłania cukrzycy są obecnie główną przyczyną pogorszenia się jakości życia i skrócenia życia chorych na cukrzycę dlatego chciałbym przedstawić streszczenie tego obszernego podsumowania. W czasie 61 Zjazdu ADA w Filadelfii przedstawiło dane WHO dotyczące epidemiologii późnych powikłań. Śmiertelność u chorych rośnie w zależności: 1. od palenia papierosów, 2. od ciśnienia tętniczego oraz 3. od stężenia cholesterolu. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są :1. białkomocz, 2. stężenie triglicerydów oraz 3. stężenie glukozy we krwi na czczo. U chorych (zarówno kobiet i mężczyzn) wykazano wzrost stężenia wapnia w naczyniach wieńcowych. Ten wzrost stężenia korelował z czasem trwania cukrzycy, ze skurczowym ciśnieniem tętniczym, z BMI oraz ze stosunkiem – cholesterol/HDL-cholesterol. Chorzy na cukrzycę mieli 2,5 do 5,0 razy większe ryzyko zwapnienia tętnic wieńcowych niż chorzy bez cukrzycy.

W badaniach EURODIAB (badanie to obejmuje również ośrodki w Polsce) wykazano, że ryzyko rozwoju późnych powikłań zależy od glikemii (nie wykazano jednak progu glikemii powyżej którego ryzyko powikłań szybko rośnie). Badanie to obejmowało chorych na cukrzycę typu 1. W badaniu określono ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca, na 10-12/1000 osobolat. Ryzyko to zależy od wieku, albuminurii oraz dodatkowo od współczynnika talia/biodra u mężczyzn i skurczowego ciśnienia tętniczego u kobiet. Ryzyko rozwoju mikroalbuminurii wynosiło 12,6% zaś makroalbuminurii 1,7%. Czynniki wpływające na wzrost albuminurii to HbA1c, wyjściowa albuminuria, triglicerydy i BMI. Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca wynosi 7% u chorych z normo-, 12% i chorych z mikro- i 22% u chorych z makroalbuminurią. Ryzyko rozwoju retinopatii podczas 7,5 letniej obserwacji wynosiło 56% i zależało od: 1. czasu trwania cukrzycy, 2. HbA1c, 3. albuminurii, 4. stężenia triglicerydów, 5. współczynnika talia/biodro, 6. stężenia fibrynogenu, 7. stężenia czynnika von Willebranda i 8. stężenia GGTP. Ryzyko rozwoju neuropatii w czasie 7,5 lat obserwacji wynosiło 24,6%. Zależało od: 1. wieku, 2. czasu trwania cukrzycy, 3. HbA1c, 4. stężenia triglicerydów oraz 5. BMI.

W badaniach DCCT (chorzy na cukrzycę typu 1) ponad wszelką wątpliwość wykazano, że poprawa wyrównania glikemii (obniżenie HbA1c o 2% w badaniu DCCT oraz o 0,9% obniżenie HbA1c w badaniu UKPDS) łączy się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju późnych powikłań (głównie o charakterze mikroangiopatii). Z drugiej jednak strony należy dodać, że dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń gospodarki lipidowej jest również ważne w zapobieganiu rozwojowi późnych powikłań cukrzycy.

W badaniach EDIC Endocrinology of Diabetes International Complication) wykazano, że u chorych z badań DCCT pogorszenie wyrównania glikemii z HbA1c wynoszącym 7% na 8% wiązało się ze wzrostem ryzyka rozwoju retinopatii z 2 do 8% po dwóch latach oraz z 6 do 18% po czterech latach. Podobnie nefropatii z 5 do 11% oraz z 8 do 31%.

Intensywnym polem badań jest kinaza proteinowa C . Coraz więcej uwagi poświęca się nie tylko postępowaniu mającemu na celu obniżenie glikemii, ale również zapobieganiu trwałych efektów hiperglikemii poprzez: 1. hamowanie reduktazy aldozy, 2. hamowanie tworzenia AGE oraz 3. zmniejszenie stresu oksydacyjnego.

Hiperglikemia prowadzi do tworzenia diacyglicerolu. Diacyglicerol aktywuje kinazę proteinową C. Ona z kolei prowadzi do uszkodzenia siatkówki, nerek,serca oraz nerwów (poprzez zwiększanie syntezy białek matriks, aktywację leukocytów, aktywację komórek śródbłonka i skurcz mięśni gładkich). Kinaza proteinowa C należy do rodziny 12 zależnych od fosfolipidów serynowo –treoninowych kinaz. Wyróżnia się trzy izotypy kinaz proteinowych C: 1. typ 1 – zależny od DAG, 2. typ 2 – niewymagający do aktywacji Ca oraz 3. typ 3 – nietypowy. Wykazano ścisłą korelację pomiędzy aktywnością PKC, a HbA1c. Wykazano również zależności pomiędzy aktywnością monocytarnej PKC, a ciężkością retinopatii lub nefropatii. Wykazano, że PKC-beta i alfa zwiększają syntezę TGF-beta. Wykazano również, że bloker PKC beta 1 i PKC beta 2 LY333531 zapobiega: 1. włóknieniu serca u myszy ; 2. powikłaniom nerkowym i ocznym. Rozpoczęto obserwacje u ludzi z zastosowaniem tego leku.

Aktywacja PKC odgrywa kluczową rolę w zastoinowej niewydolności krążenia. Wykazano, że blokery ACE poprawiają czynność lewej komory i kardiomyocytów poprzez zmniejszenie aktywności PKC. Aktywacja PKC prowadzi do odkładania depozytów kolagenu IV w śródmiąższu nerki i w konsekwencji prowadzi do zwężenia naczyń kłębuszka. Z drugiej strony wysokie stężenie glukozy w mezangium prowadzi to do wzrostu ciśnienia wewnątrzkłebuszkowego oraz do wzrostu odkładania depozytów białek w mezangium. Ekspresja PKC-beta wzrosła w komórkach mezangium. W modelach zwierzęcych wykazano, że zahamowanie aktywności PKC-beta zapobiegało rozwojowi mikroalbuminurii. Myślę że za niewiele lat takie leczenie zmniejszające aktywność PKC pomoże w zapobieganiu rozwojowi nefropatii.

4. B. Zethelius i wsp. : „Proinsulina a nie insulina jest niezależnym wskaźnikiem prognostycznym choroby wieńcowej” (Circulation, 2002, 105, 2153 – 2158).

B. Zethelius i wsp. wykazali, że proinsulina a nie insulina jest niezależnym wskaźnikiem prognostycznym choroby wieńcowej. Badanie swoje autorzy przeprowadzili wśród mieszkańców Uppsali ( Szwecja). Za pomocą specyficznych testów określono stężenie insuliny i proinsuliny. Stężenie proinsuliny ulega mniejszym wahaniom niż stężenie insuliny, zaś oznaczanie jest bardziej powtarzalne. Zwiększone ryzyko rozwoju choroby wieńcowej serca wydaje się być ograniczone tylko do 30% populacji z najwyższymi stężeniami proinsuliny.

Jaki jest mechanizm proinsulina może prowadzić do progresji choroby niedokrwiennej serca. Przyczyna nie jest do końca poznana. Osoczowe stężenie proinsuliny jest ściśle skorelowane z nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią i zaburzeniami tolerancji glukozy. Z drugiej strony wykazano, że proinsulina zwiększa aktywność PAI-1. PAI-1 jest głównym blokerem fibrynolizy. PAI-1 jest również głównym czynnikiem progresji miażdzycy. W tej chwili nie wiadomo jak bezpośrednio zapobiegać wysokiemu poziomowi proinsuliny.

5.A.D. Struthers i wsp. : „Niewydolność serca w cukrzycy – niedoceniany problem” ( Lancet, 2002, 359, 1430 – 1432).

U chorych na cukrzycę obserwuje się większą masę lewej komory, zaś niewydolność serca występuje 2 – 4 razy częściej niż w populacji ogólnej. Z drugiej strony wykazano częstsze występowanie dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej serca u chorych na cukrzycę. Wszyscy poszukują nieinwazyjnych badań przesiewowych dla chorych na cukrzycę niezbędnych w diagnostyce dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej serca. W/w autorzy wykonali oznaczenia stężenia BNP ( czynnik natriuretyczny typu B). Wykazali , że stężenie BNP było wyższe u chorych z dysfunkcją skurczową i/lub rozkurczową lewej komory. Wydaje się , że oznaczanie stężenia BNP będzie miało znaczenie diagnostyczne u chorych z dysfunkcją skurczową i/lub rozkurczową lewej komory. Wymaga to jednak przeprowadzenia badań u chorych na cukrzycę.

6.T.P. Monsod i wsp. : „Urządzenia do ciągłego pomiaru glukozy – czy są wiarygodne” ( Diabetes Care 2002, 25, 889 – 893).

Systemy ciągłego minitorowania glikemii , z elektrodą w tkance podskórnej weszły do użytku klinicznego. Dzięki nim wykrywa się epizody hipoglikemii nocnej oraz zwyżki glikemii po posiłkach. Autorzy za cel pracy postawili sobie znalezienie odpowiedzi na pytanie o przydatność tego urządzenia do pomiaru stężenia glukozy w stanach normoglikemii, hipoglikemii i hiperglikemii. Badaniu poddali 11 ochotników. Autorzy badania podkreślają , że elektroda podskórna odzwierciedla dynamikę zmian stężeń glukozy dość precyzyjnie. Kalibracja urządzenia w szerokim zakresie stężeń glukozy i insuliny poprawia precyzyjność pomiaru. Uważam , że już w niedługim czasie urządzenia te w szerszym zakresie będą dostępne na rynku. Przyczyni się to do m.i. lepszego poznania znaczenia hiperglikemii poposiłkowej w patogenezie powikłań cukrzycy oraz do lepszego wyrównania cukrzycy.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak