W listopadzie odbył się zdalnie kongres Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Przedstawiono na nim wiele interesujących badań klinicznych, których wyniki będą miały wpływ na nowe wytyczne i codzienną praktykę kliniczną. Należy do nich zaliczyć: GALACTIC-HF, AFFIRM-AHF, ALPHEUS, SAMSON, STRENGTH, OMEMI, VITAL Rhythm trial
W badaniu GALACTIC-HF wykazano, że omekantiw mekarbilu dodany do standardowej terapii skurczowej niewydolności serca (HFrEF) istotnie zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (Teerlink JR, et al. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 13. doi: 10.1056/NEJMoa2025797. Online ahead of print). Omekantiw mekarbilu to selektywny aktywator sercowej miozyny. Mechanizm działania leku polega na zwiększeniu kurczliwości mięśnia sercowego poprzez wydłużenie fazy skurczu, bez zużywania przy tym większej ilości energii, tlenu oraz niezależnie od zmiany stężenia wapnia w kardiomiocycie. Przed kilku laty w badaniu ATOMIC-AHF wykazano korzystny wpływ leku na normalizację stanu klinicznego pacjentów z ostrą niewydolnością serca. Do badania GALACTIC-HF włączono prawie 8.5 tysiąca chorych z objawową HFrEF (EF ≤ 35%) otrzymujących standardową terapię HFrEF, ktorzy zostali zrandomizowani do omekantiwu mekarbilu lub placebo. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym było zaostrzenie niewydolności serca wymagające hospitalizacji lub pilnej wizyty ambulatoryjnej oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Po 22 miesiącach obserwacji stwierdzono istotne zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego (37% vs 39%; P=0.03). Niestety, nie było różnicy w zakresie zgonów sercowo-naczyniowych oraz jakości życia ocenianej na podstawie kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Uzyskana istotność statystyczna w zakresie występowania złożonego punktu końcowego była wynikiem zmniejszenia częstości ponownych hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Dobrą wiadomością jest to, że lek poprawiający kurczliwość mięśnia sercowego nie zwiększał ryzyka występowania arytmii w HFrEF. Wydaje się, że lek może stanowić opcję terapeutyczną u pacjentów z HFrEF i częstymi zaostrzeniami niewydolności serca oraz tendencją do niskich wartości ciśnienia tętniczego. Czekamy na dalsze analizy badania GALACTIC-HF, które pozwolą na określenie profilu klinicznego chorych z HFrEF, którzy najbardziej skorzystają z leczenia omekantiwem mekarbilu.
W badaniu AFFIRM-AHF (Study to Compare Ferric Carboxymaltose With Placebo in Patients With Acute Heart Failure and Iron Deficiency) z mocnym polskim akcentem (prowadzone przez prof. Piotra Ponikowskiego i licznym udziałem polskich ośrodków) wykazano, że dożylne żelazo zmniejsza ryzyko ponownych hospitalizacji u pacjentów po ostrej niewydolności serca (Ponikowski P, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet November 13, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-67). Do badania włączono 1100 pacjentów, którzy byli hospitalizowani z powodu ostrej/zaostrzenia niewydolności serca przy współistniejącym niedoborze żelaza (osoczowa ferrytyna <100 ng/mL lub ferrytyna 100 ng/mL ≤ 299 ng/mL przy saturacji ferrytyny <20%) oraz LVEF < 50%. Przed wypisem ze szpitala uczestnicy mieli losowo podawaną dożylnie karboksymaltozę żelazową lub placebo. Średni czas obserwacji wynosił 12 miesięcy. Po tym okresie stwierdzono zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zgonu sercowo-naczyniowego o 21% w grupie, którzy otrzymali dożylnie żelazo porównaniu do placebo, które jednak nie osiągnęło znamienności statystycznej (293 vs 372 zdarzeń; RR 0.79; 95% CI, 0.62 – 1.01). Natomiast różnica stawała się znamienna w odniesieniu do hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (RR: 0.74, 0.58-0.94; P=.013). To pierwsze badanie randomizowane udowadniające korzystny wpływ dożylnego żelaza na zmniejszenie ponownych hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca i niedoborem żelaza. Na ile wyniki AFFIRM-AHF zostaną uwzględnione w nowych wytycznych ESC dotyczących niewydolności serca, które zostaną ogłoszone w 2021 roku? Przypomnę, że w aktualnych wytycznych ESC należy rozważyć dożylne podawanie żelaza (klasa IIa) u objawowych pacjentów z HFrEF i niedoborem żelaza (osoczowa ferrytyna < 100 μg/l lub ferrytyna 100–299 μg/l przy saturacji transferryny < 20%) w celu zmniejszenia objawów, poprawy wydolności wysiłkowej i jakości życia.
Klopidogrel powinien pozostać podstawowym lekiem przeciwpłytkowym u chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym, u których ma być wykonany planowy zabieg PCI, zwłaszcza jeśli zakłada się wypis pacjenta ze szpitala tego samego dnia (Silvain J, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in elective percutaneous coronary intervention (ALPHEUS): a randomized, open-label, phase 3b trial. Lancet 2020;Epub ahead of print.). We francuskim badaniu ALPHEUS włączono ponad 1 900 pacjentów, u których wykonano planowy zabieg PCI z założeniem stentu. Przed zabiegiem pacjenci byli zrandomizowani do tikagrelolu lub klopidogrelu. Warunkiem włączenia było prawidłowe stężenie troponin i co najmniej jeden czynnik wysokiego ryzyka, taki jak złożona zmiana miażdżycowa, choroba wielonaczyniowa, konieczność założenia długiego stentu. Cukrzyca występowała u 1/3 chorych. W grupie tikagrelolu pacjenci otrzymywali dawkę 180 mg leku przed a następnie 2 x dziennie 90mg, a w grupie klopidogrelu 300-600 mg, a następnie 75 mg jeden raz dziennie. Punktem końcowym był zawał serca związany z wykonanym PCI lub istotne uszkodzenie mięśnia sercowego na podstawie Tn. Złożony punkt końcowy wystąpił u 35.5% pacjentów z grupy tikagrelolu i 36% z grupy klopidorgrelu (P = 0.75). Jednocześnie z podobną częstością doszło do zawału serca okołozabiegowego (typ 4a) (8.5% vs 8.2%; P = 0.79), zakrzepicy w stencie (typ 4b) (0.3% vs 0.3%). Nie obserwowano różnic w zakresie dużych krwawień. Natomiast w grupie tikagrelolu częściej występowały małe krwawienia i siniaczenie (11% vs 8%; P = 0.007). Również częściej dochodziło do duszności. Wyniki badania ALPHEUS i wcześniejszego SASSICAIA z prasugrelem wskazują, że klopidogrel powinien pozostać podstawowym lekiem przeciwpłytkowym u chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym, u których ma być wykonany planowy zabieg PCI, zwłaszcza jeśli zakłada się wypis pacjenta ze szpitala tego samego dnia.
Badanie SAMSON to jedno z najczęściej cytowanych badań w mediach kardiologicznych i społecznościowych (Wood FA, et al. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383:2182. doi: 10.1056/NEJMc2031173. Epub 2020 Nov 15). Z rejestrów obserwacyjnych wiemy, że po 2 latach połowa pacjentów przerywa leczenie statynami. Większość z nich podaje jako przyczynę występowanie działań niepożądanych. Z badania SAMSON, dowiedzieliśmy się, że prawie tyle samo pacjentów przerywa leczenie otrzymując placebo, jeśli są przeświadczeni, że może to być statyna. Do badania SAMSON z podwójnie ślepą próbą włączono 60 pacjentów (średni wiek, 66 lat; 58% mężczyzn), którzy wcześniej przerwali stosowanie statyn z powodu działań niepożądanych. Celem badania było ustalenie czy objawy przypisywane przerwaniu leczenia były rzeczywiście spowodowane przez statynę. Pacjenci byli zrandomizowani do trzech grup: statyny (atorwastatyna 20 mg), placebo i nocebo (puste opakowanie). Uczestnicy badania otrzymywali 4 opakowania atorwastatyny po 20 mg, 4 opakowania placebo i 4 opakowania puste (bez leku). Kolejność przyjmowania poszczególnych opakowań przez uczestnika badania została dobrana losowo. Przez aplikację ze smartfona uczestnicy badania przekazywali codziennie samoocenę samopoczucia w skali od 0 (bez objawów) do 100 (najsilniejsze objawy). Autorzy założyli, że gdyby działania niepożądane były spowodowane przez statynę, to powinny one ustąpić w okresie przyjmowania placebo. Natomiast jeśli podobne objawy utrzymywały w trakcie stosowania placebo to znaczy, że mamy do czynienia z efektem nocebo. W badaniu stwierdzono, że różnica w częstości objawów zgłaszanych w grupie przyjmującej statynę w porównaniu do grupy placebo nie była istotna klinicznie (15% vs 16%, P < .388). Jednocześnie częstość ta była istotnie większa w grupie statyny i placebo w porównaniu do grupy nocebo, w której pacjenci wylosowali puste opakowanie i nie przyjmowali tabletek (15% i 16% vs 8%, P < .001). Wyniki badania SAMSON wskazują, że statyny rzadko dają działania niepożądane, z których aż 90% występuje również, jeśli pacjenci przyjmują placebo. Dlatego najważniejszym wnioskiem z badania SAMSON jest to, że występowanie działań niepożądanych przy przyjmowaniu tabletek statyny jest przede wszystkim związane z przyjmowaniem tabletek, a nie przez preparat statyny zawarty w tabletce. Warto podkreślić, że w 6 miesięcy od zakończenia badania połowa pacjentów, która zaniechała przyjmowania statyny z powodu działań niepożądanych powróciła do jej stosowania. Badanie SAMSON pozwala nam lepiej zrozumieć złożoność występowania działań niepożądanych leków nie tylko w kardiologii. Jednocześnie stanowi szansę na przekonanie pacjentów do powrotu do skutecznej terapii, która poprawia rokowanie i zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie SAMSON przypomina wcześniejsze badanie ORBITA, w którym po raz pierwszy porównano angioplastykę wieńcową z procedurą pozorowaną (wykonano jedynie diagnostykę inwazyjną) u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym. Przypomnę, że badanie ORBITA wykazało, że wprawdzie zabieg PCI zmniejszał obszar niedokrwienia, to poprawa jakości życia była podobna w grupie PCI i w grupie placebo (zabieg pozorowany).
Wysokie dawki kwasów omega-3 są nieskuteczne w prewencji wtórnej u pacjentów po zawale serca (Kalstad A, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Elderly Patients after Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial. Circulation Originally published 15 Nov 2020https://doi.org/10.1161). W norweskim badaniu OMEMI (OMega-3 fatty acids in Elderly patients with Myocardial Infarction) oceniono wpływ dodania 1.8 grama kwasów omega-3 do standardowego leczenia na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów w podeszłym wieku po niedawno przebytym zawale serca. Do badania włączono prawie 1.4 tysiąca chorych w okresie 2- 8 tygodni od przebytego zawału serca, w wieku od 70 do 82 lat. którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej kapsułkę kwasów omega-3 lub placebo (olej kukurydziany) raz dziennie. Po 2 latach obserwacji nie stwierdzono różnicy w zakresie występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zawał serca, udar mózgu, hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgon. Dodatkowo w zakresie drugorzędowych punktów końcowych obserwowano 2-krotnie wyższe ryzyko pojawienie się migotania przedsionków (AF) w grupie kwasów omega-3 w porównaniu do placebo (7.2% vs. 4%), chociaż różnica nie była znamienna ze względu na liczbę incydentów AF.
W badaniu STRENGTH (Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia) oceniono, czy zastosowanie wysokich dawek kwasów omega-3 (kwasów dokozaheksaenowego – DHA i eikozapentaenowego – EPA) zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe (Nicholls SJ, et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk. The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(22):2268-2280. doi:10.1001). Do badania włączono ponad 6.5 tysiąca pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, hipertriglicerydemią i niskim stężeniem cholesterolu HDL. Średni wiek pacjentów wynosił 63 9 lat (35% kobiet). O wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym świadczyło to, że aż 70% miało rozpoznaną cukrzycę, średnie stężenie triglicerydów 240 mg/dL, a HDL-C 36 mg/dL. Wszystkie osoby otrzymywały statyny. Uczestnicy badania zostali zrandomizowani do kwasów omega-3 w dawce 4 g/24h lub do placebo, którym był olej kukurydziany. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym było wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostrego zespołu wieńcowego, udaru lub potrzeby rewaskularyzacji wieńcowej. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił z podobną 12% częstością w obu grupach. Zastosowanie kwasów omega-3 było związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z olejem kukurydzianym (25% vs. 15%). Głównym pytaniem jakie nasuwa się jest: jak można wytłumaczyć neutralny wynik badania STRENGTH w kontekście bardzo pozytywnego wyniku wcześniejszego badania REDUCE-IT, które wykazało imponujące 25% względne zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych przy stosowaniu kwasów omega-3. Czy odpowiedzialny jest za to różny skład i dawki stosowanych kwasów omega-3 (STRENGTH – DHA + EPA, REDUCE-IT – EPA)? A może wybór placebo, którym w badaniu REDUCE-IT był olej mineralny zwiększający stężenie LDL cholesterolu, apolipoproteinę B i hs-CRP faworyzując w ten sposób EPA? Nie bez znaczenia na różne wyniki były różnice w zakresie włączonych populacji pacjentów. W obu badaniach zgodnie obserwowano 19% redukcję triglicerydów oraz zwiększone ryzyko AF.
Badanie VITAL Rhythm stanowiło część badania VITAL, którego zasadnicza część została ogłoszona przed rokiem, nie wykazując istotnej korzyści z suplementacji kwasami omega-3 i witaminą D3 w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych i nowotworów. Celem badania VITAL Rhythm była ocena wpływu suplementacji kwasów omega 3 oraz witaminy D3 w prewencji pierwotnej AF (Albert C, et al. The VITAL Rhythm trial: omega-3 fatty acid and vitamin D supplementation in the primary prevention of atrial fibrillation. Presented at: AHA 2020. November 14, 2020). Do badania włączono mężczyzn w wieku 50 lat i więcej oraz kobiety w wieku 55 lat i starsze bez wywiadu choroby sercowo-naczyniowej, w tym AF. Uczestnicy w podwójnie zaślepionej próbie z placebo otrzymywali suplementację preparatem kwasów omega 3 w dawce 1 g/dobę (1 g oleju rybiego zawierającego 840 mg kwasów tłuszczowych, w tym 460 mg EPA oraz 380 mg DHA) oraz witaminę D3 w dawce 2000 IU dziennie. Do badania włączono ponad 25 tysięcy osób. Średni wiek wynosił 67 lat, z czego połowę stanowiły kobiety. W okresie 5-letniej obserwacji AF zarejestrowano u 3.6% osób. Zarówno suplementacja kwasami omega-3, jak i witaminą D3 nie zmniejszała ryzyka wystąpienia AF w porównaniu do placebo.
Prof. Grzegorz Opolski