Jak interpretować badania nad bezpieczeństwem kardiologicznym nowych leków przeciwcukrzycowych

Chawla H, Tandon N. Interpreting Cardiovascular Endpoints in Trials of Antihyperglycemic Drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2017 Epub ahead of print

Agencja FDA wprowadziła w 2008 r.  wymóg oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego dla nowo rejestrowanych leków przeciwcukrzycowych. Wytyczne FDA zalecają przeprowadzenie badania o charakterze non-inferiority vs placebo dla wykluczenia nieakceptowalnego ryzyka sercowo-naczyniowego badanego leku.

Wymóg motywowany był doniesieniami o działaniach niepożądanych leków przeciwcukrzycowych, przede wszystkim rozyglitazonu. Brano również pod uwagę fakt, że choroby sercowo-naczyniowe stanowią około 70% przyczyn zgonów chorych na cukrzycę, a także wzrost śmiertelności przy leczeniu intensywnym zaobserwowany w badaniu ACCORD.

W piśmie American Journal od Cardiovascular Drugs dokonano przeglądu dotychczas opublikowanych 7 prac z udziałem około 60 000 badanych. 11 kolejnych badań jest w trakcie.

Ogółem wykazano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe inhibitorów DPP-4 (saksagliptyna, alogliptyna, sitagliptyna), analogów GLP-1 (liraglutyd, liksysenatyd, semaglutyd) oraz inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) (empagliflozyna). Ponieważ w dwóch badaniach zaobserwowano sygnał wzrostu szczególnego  ryzyka (SAVOR-TIMI 53 i EXAMINE),  w maju 2016 r. FDA wydała alert dotyczący ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca przy stosowaniu saksagliptyny i alogliptyny i  zostały dodane ostrzeżenia do charakterystyk produktów zawierających te substancje lecznicze.

W przypadku trzech leków (empagliflozyna w badaniu EMPA-REG, liraglutyd w badaniu LEADER, semaglutyd w badaniu SUSTAIN-6) analizy wykazały przewagę nad placebo w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych.

Jednakże, badania te zostały zaprojektowane jako próby kliniczne o charakterze non-inferiority, w celu wykluczenia nieakceptowalnego ryzyka sercowo-naczyniowego w możliwie najkrótszym czasie i przy ograniczeniu kosztów badań. Tak więc   podstawowym celem tych badań nie była ocena korzyści w porównaniu z placebo.

Ponadto, we wszystkich omawianych badaniach długość obserwacji była ograniczona do 1,5-3 lat a uczestnikami byli pacjenci  ze stosunkowo długim czasem trwania cukrzycy, zaawansowaną miażdżycą i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Taka charakterystyka badań nie pozwala na odnoszenie ich wyników  do „typowych” pacjentów, zwłaszcza z niedawnym rozpoznaniem cukrzycy i niewystępowaniem powikłań/chorób towarzyszących. Możliwość poprawy rokowania sercowo-naczyniowego powinna być oceniona w badaniach z dłuższą obserwacją i z udziałem pacjentów w różnych stadiach cukrzycy i jej powikłań sercowo-naczyniowych.

Opracowano na podstawie: American Journal od Cardiovascular Drugs, 14 lutego 2017

Marcin Kargul