Diabetologia, marzec 2015

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W  marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

  1. P. Clifton: „Do dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure?”, Clinical Therapeutics, 2014, 36, 12, 2072-2079.
  2. A.E. Locke i wsp.: “Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology”, Nature, 2015, 518, 197-204.
  3. P.J.H.L. Peeters, M.T. Bazelier, H.G.M. Leufkens i wsp.: “The risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes: associations with treatment stage and obesity”, Diabetes Care, 2015, 38, 495-502.
  4. M. Herrmann, D.R. Sullivan, A-S. Veillard i wsp.: “Serum 25-hydroxyvitamin D: A predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2015, 38, 521-528.
  5. Z. Shan, H. Ma, M. Xie i wsp.: „Sleep duration and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective study”, Diabetes Care, 2015, 38, 529-537.
  6. T.M. Abraham, K.M. Pencina, M.J. Pencina i wsp.: „Trends in diabetes incidence: The Framingham Heart Study”, Diabetes Care, 2015, 38, 482-487.
  7. J. Rosenstock, W.T. Cefalu, P. Lapuerta i wsp.: “Greater dose-ranging effects on A1c levels than on glucosuria with LX4211, a dual inhibitor of SGLT1 and SGLT2 in patients with type 2 diabetes on metformin monotherapy”, Diabetes Care 2015, 38, 431-438.

 

Ad.1. Przed pojawieniem się kontrowersji na temat tiazolidinedionów stosowanych w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 (zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych) agendy parlamentarne nie wymagały od firm farmaceutycznych wprowadzających na rynek nowe leki hipoglikemizujące przeprowadzania badań określających poziom tegoż ryzyka w danej grupie leków. Jednakże od 2008 roku sytuacja się zmieniła. Wprowadzono wymóg aby nowowprowadzane leki przeciwcukrzycowe  były przebadane pod kątem powikłań sercowo-naczyniowych w celu ich wyeliminowania.

Blokery DPP-IV (gliptyny) to nowa grupa leków przeciwcukrzycowych, których stosowanie powoduje obniżenie glikemii poprzez wzrost poziomu stężenia insuliny (zwiększenie wydzielania insuliny). Pierwszą wprowadzoną na rynek gliptyną była sitagliptyna (2006 rok). Pomimo, iż blokery DPP – IV mają różny profil metaboliczny charakteryzują się podobnym profilem bezpieczeństwa, w tym również bezpieczeństwa w zakresie powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego. De facto blokery DPP-IV nie powodują efektów ubocznych dla  układu sercowo-naczyniowego. Prowadzą natomiast do niewielkiego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

W 2009 roku na rynek wprowadzona została saksagliptyna. FDA postawiła producentowi wymóg przeprowadzenia, przed wprowadzeniem leku na rynek,  badań nad ryzykiem sercowo-naczyniowym, które może spowodować jej stosowanie. Firma Astra Zeneca w świetle powyższego wymogu przeprowadziła badanie SAVOR-TIMI 53. Było to porejestracyjne, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy IV. Miało ono udzielić odpowiedzi na pytanie, jakie jest bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe u chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych dużym ryzykiem tego typu powikłań, u których zastosowano saksagliptynę.

W badaniu SAVOR-TIMI 53 po zastosowaniu saksagliptyny wykazano 27% wzrost ilości hospitalizacji spowodowanych wystąpieniem niewydolności sercowej.

W roku 2013 na rynek wprowadzono natomiast alogliptynę. Producent przeprowadził badanie EXAMINE, w którym za cel obrano sobie ustalenie, czy alogliptyna nie jest lekiem gorszym od placebo pod względem pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych u chorych hospitalizowanych z powodu niewydolności sercowej. Autorzy wykazali, że pod względem wszystkich punktów końcowych po zastosowaniu alogliptyny oraz placebo nie wykazuje się różnic.

Z kolei Autorzy P. Clifton w swojej pracy: „Do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure?” (Clinical Therapeutics, 2014, 36, 12, 2072-2079) analizowali jakie jest ryzyko rozwoju niewydolności sercowej u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych blokerami DPP-IV. Autorzy do analizy włączyli wszystkie prace opublikowane, jak również streszczenia zawierające informacje na temat stosowania inhibitorów DPP-IV opublikowane przed rokiem 2013. Dane uzyskane od firm ubezpieczeniowych oraz z rejestrów szpitalnych były porównywane z danymi z badań wieloośrodkowych takich jak SAVOR TIMI 53, EXAMINE i VIVIDD.  Ogólnie do analizy włączono 9 badań. Charakterystykę włączonych badań prezentuje tabela 1.

Tabela1. Charakterystyka przeprowadzonych badań

Badanie

Ilość badanych

Czas trwania badania

Ilość hospitalizacji z powodu niewydolności serca

Lek czynny

placebo

Lek czynny

placebo

Evans i wsp. (wildagliptyna)

9595

7847

41

32

EXAMINE (alogliptyna)

2701

2679

18 miesięcy

106

89

Kannan i wsp.

1487

13777

56

472

Kim i wsp.

4854

3970

287

232

SAVOR TIMI 53 (saksagliptyna)

8280

8212

2,1 roku

289

228

Schernthaner i wsp. (linagliptyna)

5488

3290

< 12 miesięcy

25

8

VIVIDD (wildagliptyna)

128

124

12 miesięcy

13

10

Weir i wsp. (sitagliptyna)

200

8862

11

446

Yu i wsp.

57737

2, 4 roku

54

1064

 

W tabeli 2 przedstawiono typ przeprowadzonego badania, współczynnik ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej (OR) oraz wartość p dla poszczególnych badań  i dla całej grupy badanej.

Tabela 2

Lp.

Badanie

Typ badania

OR

Wartość p

1 Evans i wsp. (wildagliptyna)

Badanie randomizowane

1,014

0,955

2 EXAMINE (alogliptyna)

Badanie randomizowane

1,189

0,238

3 Kannan i wsp.

Badanie kohortowe

1,103

0,496

4 Kim i wsp.

Badanie kohortowe

0,933

0,472

5 SAVOR TIMI 53 (saksagliptyna)

Badanie randomizowane

1,266

0,009

6 Schernthaner i wsp. (linagliptyna)

Badanie randomizowane

1,877

0,122

7 VIVIDD (wildagliptyna)

Badanie randomizowane

1,314

0,536

8 Weir i wsp. (sitagliptyna)

Badanie kohortowe

1,448

0,012

9 Yu i wsp.

Badanie kohortowe

1,056

0.703

10 Badania randomizowane

1,229

0,002

11 Badania kohortowe

1,099

0,317

RAZEM

1,148

0,017

Wyniki badania ukazały się miesiąc po opublikowaniu badań Monami i wsp. (Dipeptidul peptidase – 4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials, Natr Metab Cardiovasc Dis. 2014, 24, 689-697). W badaniu tym wykazano  u osób stosujących DPP-IV blokery wzrost ryzyka rozwoju niewydolności sercowej o 19% (p=0,015). Wyniki obu prac zdominowane były wynikami badania SAVOR TOIMI 53 i EXAMINE (88% wszystkich uczestników. W dwóch powyższych badaniach stwierdzono łącznie 712 hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej w porównaniu do 99 hospitalizacji z tego samego powodu wynikających z pozostałych 80 badań.

Autorzy Monami i wsp. nie wykazali wpływu wieku, czasu trwania cukrzycy, wyjściowego HbA1c i BMI na ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności sercowej.

W całym dostępnym piśmiennictwie nie istnieją dowody na istnienie zależności pomiędzy wiekiem, niewydolnością nerek i występującą wyjściowo niewydolnością sercową, a wzrostem ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej. W badaniu SAVOR TIMI 53 wykazano, że chorzy z wyjściowo wysokim NT-ProBNP biorący saksagliptynę mają większe ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej (10,9% vs 8,9%, p=0,02). Autorzy wykazali także, że u młodszych chorych (< 65 lat) bez niewydolności sercowej i z czasem trwania cukrzycy < 5 lat ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej jest niskie.

DPP-IV blokery zwiększają poziom GLP-1. Z przeprowadzonych badań jasno wynika, że GLP-1 poprawiają czynność serca. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że podanie sitagliptyny poprawia frakcję wyrzutową lewej komory. U zwierząt z niewydolnością sercową zastosowanie DPP-IV blokerów poprawia przeżycie (nie wszystkie wyniki badań są pozytywne w tym względzie).

W badaniach przeprowadzonych u ludzi, u których zastosowano analogi GLP-1 uzyskano pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy (obniżenie ciśnienia tętniczego, obniżenie masy ciała). Nie należy jednak zapominać o tym, iż podanie agonistów GLP-1 powyższa poziom GLP-1 we krwi w stopniu stukrotnie większym aniżeli podanie blokerów DPP-IV. Blokery DPP-IV podwyższają z kolei poziom BNP czemu towarzyszy poprawa czynności serca. Jest to jednak efekt ostry. Nie znany jest efekt przewlekły podwyższonego poziomu BNP. Wiadomo, że DPP-IV blokery wywierają bezpośredni wpływ na metabolizm BNP poprzez wzrost stężenia aktywnej formy BNP.

Autorzy po przeprowadzeniu powyższej metaanalizy wnioskują, że:

– Stosowaniu sitagliptyny, saksagliptyny i alogliptyny towarzyszy wzrost ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności sercowej.

– Do potwierdzenia bądź wykluczenia powyższego efektu stosowania DPP-IV niezbędne jest przeprowadzenie dalszych, dobrze zaplanowanych badań w tym względzie.

Ad. 2. Ryzyko rozwoju cukrzycy u osób otyłych jest znacznie wyższe. Rośnie ono wraz ze wzrostem stopnia otyłości, która stanowi plagę XXI wieku. Towarzyszy jej wzrost chorobowości i śmiertelności co istotnie wpływa na pogorszenie jakości życia pojedynczych osób jak również całej populacji. Wykazano, że 40-70% pomiarów zmienności BMI stosowanych w ocenie stopnia otyłości zależnych jest od czynników genetycznych. Dotychczas opisano 77 miejsc w genomie wiążących się ze wzrostem ryzyka rozwoju otyłości. Należy jednak podkreślić, iż nadal większość miejsc w genomie zwiększających ryzyko rozwoju otyłości nie zostało poznanych.

Autorzy A.E. Locke i wsp. W artykule: “Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology”, który ukazał się w Nature, 2015, 518, 197-204 za cel postawili sobie zbadanie jaki jeszcze mogą mieć wpływ na zwiększone ryzyko otyłości loci w genomie. Autorzy przeprowadzili poszerzone badanie GWAS (genome-wide association studies). Do badania nad genotypami  powodującymi wzrost BMI włączyli 339224 osoby ze 125 badań, w tym 85 badań typu GWAS (n=236231) i 43 badania Metabochip (n=103047).

Po przeprowadzeniu badania autorzy zidentyfikowali 97 BMI zależnych loci (p < 5 x 10-8). Aż 56 z nich to nowe loci. Najciekawsze z nowopoznanych loci odpowiedzialnych za rozwój otyłości przedstawia tabela 3.

Tabela 3. Nowe BMI-zależne loci w genomie

SNP

Chromosom

Gen

Allele

Wartość p

rs 657452

1:49,362,434

AGBL4(N)

A/G

5,48×10-3

rs12286929

11:114,527,614

CADM1(N)

G/A

1,31×10-12

rs7903146

10:114,748,339

TCF7L2 (B,N)

C/T

1,11×10-11

rs10132280

14:24,298,019

STXBP6 (N)

C/A

1,14×10-11

rs17094222

10:102,385,430

HIF1AN (N)

C/T

5,94×10-11

rs7599312

2:213,121,476

ERRB4 (D,N)

G/A

1,17×10-10

Ad.3. Rak jelita grubego to trzeci pod względem częstości występowania nowotwór dotykający mężczyzn, oraz drugi pod względem częstości występowania nowotwór dotykający kobiety. Chorzy na cukrzycę stanowią grupę zwiększonego ryzyka zachorowania na ten typ nowotworu.

W badaniach obserwacyjnych wykazano, że ryzyko rozwoju raka jelita grubego jest większe u chorych z zaburzeniami metabolicznymi. Wydaje się, że przyczyna tego jest obniżona wrażliwość na insulinę, prowadząca do hiperinsulinemii. Insulina zwiększa ryzyko karcinogenne poprzez stymulację uwalniania IGF – 1. W wielu badaniach dowiedziono związek pomiędzy wzrostem stężenia insuliny, a ryzykiem rozwoju raka jelita grubego.

Autorzy P.J.H.L. Peeters, M.T. Bazelier, H.G.M. Leufkens i wsp. w pracy pt.: “The risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes: associations with treatment stage and obesity” (Diabetes Care, 2015, 38, 495-502)  analizowali powiązania między ryzykiem rozwoju raka jelita grubego u chorych na cukrzycę typy 2, a rodzajem stosowanego leczenia. Do badania włączono 300019 osób w wieku > 18 lat. Autorzy obserwację prowadzili 4,5 roku wśród 2759 chorych z cukrzycą typu 2. Występowaniu cukrzycy typu 2 towarzyszył wzrost o 30% ryzyka rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy  (OR=1,26 (95% CI  1,18-1,33)). Najistotniejsze wyniki badań przestawia tabela 4.

Tabela4. Ryzyko rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy u chorych z typem 2 cukrzycy w porównaniu do osób bez cukrzycy.

Ryzyko zależne od wieku

Ryzyko dopasowane

Rak jelita grubego i odbytnicy

1,32 (1,25-1,40)

1,26 (1,18-1,33)

Rak jelita grubego

1,36 (1,27-1,45)

1,26 (1,17-1,35)

Rak wstępnicy

1,42 (1,21-1,68)

1,29 (1,08-1,54)

Rak zstępnicy

1,42 (1,18-1,70)

1,31 (1,07-1,60)

Nieznane miejsce

1,34 (1,23-1,44)

1,25 (1,15-1,36)

Rak odbytnicy

1,25 (1,13-1,38)

1,24 (1,12-1,38)

 

Ryzyko rozwoju raka wzrasta u chorych z otyłością trwającą 4 – 8 lat (HR=1,19 (1,06-1,34)) i u osób z otyłością trwająca > 8 lat (HR=1,28 (1,11-1,49)). Nie wykazano natomiast różnic w zakresie ryzyka rozwoju nowotworu w zależności od typu stosowanego leczenia.

Autorzy wnioskują, iż u chorych na cukrzycę dochodzi do umiarkowanego wzrostu ryzyka rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy. Ryzyko to jest zwiększone natomiast u osób z cukrzycą i otyłością trwającą > 4 lata.

Ad. 4. Cukrzyca typu 2 jest wiodąca przyczyną nadumieralności. Wykazano ponadto 50.% wzrost zachorowalności z powodu cukrzycy w ciągu ostatnich 10 lat. Cukrzyca jest również siódmą najczęstszą przyczyną zgonów. Większość powikłań przez nią wywoływanych dotyczy małych i dużych naczyń krwionośnych.

Obecnie postuluje się związek między występowaniem powikłań naczyniowych u chorych na cukrzycę, a niedoborem witaminy D. W wielu badaniach wykazano powiązania między niskim poziomem witaminy D, a ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

W badaniu FIELD analizowano związek między stężeniem witaminy D, a obecnością powikłań mikro- i makronaczyniowych u chorych na cukrzycę.

Autorzy M. Herrmann, D.R. Sullivan, A-S. Veillard i wsp. W artykule: “Serum 25-hydroxyvitamin D: A predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes”, który ukazał się w Diabetes Care, 2015, 38, 521-52 badali zależność pomiędzy poziomem witaminy D, a ryzykiem rozwoju powikłań naczyniowych u chorych z cukrzycą. Konkretnie autorzy badali zależność pomiędzy wyjściowym 25OHD, a ryzykiem wystąpienia incydentu dotyczącego dużych naczyń (zawał, udar) i małych naczyń (retionopatia, nefropatia, neuropatia, amputacja) w porównaniu do grupy badanej. Badanie prowadzono przez 5 lat trwania badania FIELD.

 

Zależność pomiędzy stężeniem 25OHD, a ryzykiem powikłań makro- i mikronaczyniowych prezentuje tabela 5.

Tabela 5. Ryzyko wystąpienia makro- i mikronaczyniowych powikłań u chorych na cukrzycę typu 2 w zależności od występującego stężenia 25OHD

 

Powikłanie

Model niedopasowany

Model dopasowany

Makronaczyniowe>63 µmol/l

50-63 µmol/l

36-50 µmol/l

< 36 µmol/l

1,00

0,99 (0,84-1,17)

1,07 (0,91,1,24)

1,19 (1,02-1,40)

1,00

1,00 (0,84-1,18)

1,10 (0,94-1,28)

1,21 (1,03-1,43)

Makronaczyniowe>63 µmol/l

50-63 µmol/l

36-50 µmol/l

< 36 µmol/l

1,00

0,98 (0,86-1,13)

1,07 (0,97-1,21)

1,18 (1,03-1,34)

1,00

0,95 (0,82-1,09)

1,02 (0,89-1,16)

1,10 (0,95-1,26)

 

Autorzy na zakończenie swojej pracy wnioskują, iż u chorych na cukrzycę typu 2 niskiemu stężeniu 25OHD towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań makro- i mikronaczyniowych.
Ad. 5. Sen jest procesem, który bierze udział w regulacji hormonalnych i neurohormonalnych procesów. W ostatnich latach stwierdzono, że u osób sypiających krócej dochodzi do rozwoju powikłań behawioralnych. W innych badaniach wykazano z kolei zależność typu U pomiędzy długością snu, a cukrzycą typu 2. Wykazano, że długiemu i krótkiemu okresowi snu towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

Autorzy Z. Shan, H. Ma, M. Xie  i wsp. w pracy : „Sleep duration and risk of type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective study” (Diabetes Care, 2015, 38, 529-537) za cel postawili sobie ocenę zależności pomiędzy długością snu, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Do badania włączono dwa badania z bazy PubMed i Embase przeprowadzone przed 20 marca 2014 roku. Ponadto włączono 11 dobrze udokumentowanych innych badań. Łącznie przebadano 18443 chorych z cukrzycą typu 2 spośród 482502 osób. Obserwowano ich od 2,5 – 6,0 lat.

Autorzy wykazali, że najmniejsze ryzyko rozwoju cukrzycy występuje u osób, u których sen trwa 7 – 8 godzin na dobę, przy czyn ryzyko to wzrasta o 9% na każdą godzinę skracającą sen (HR-1,09, 95% CI  1,04-1,15). i o 14% na każdą godzinę wydłużającą sen (HR=1,24, 95% CI 1,03-1,26).

Autorzy reasumując stwierdzają, iż istnieje zależność typu U między czasem trwania snu, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Ryzyko to jest najmniejsze u osób śpiących od 7 do 8 godzin na dobę.

Ad.6. Ilość osób cierpiących z powodu stanów przedcurzycowych i z powodu cukrzycy szybko wrasta. Wynika to z faktu wzrostu zachorowań, jak również z powodu wydłużenia przeżycia chorych z cukrzycą, a także z uwagi na wszystkie powyższe czynniki łącznie.  Wzrost chorobowości z powodu prediabetes i diabetes postępuje równolegle z ze wzrostem nadwagi i otyłości społeczeństwa. Ilość osób dotkniętych otyłością w szybkim tempie wzrosła w latach 1970-2000. Zgodnie z danymi National Health and Nutrition Examination Survey ilość osób z otyłością nie zmieniła się pomiędzy 2003-2004 rokiem a 2011 0 20012 rokiem.

Autorzy T.M. Abraham, K.M. Pencina, M.J. Pencina i wsp. W pracy pt.: „Trends in diabetes incidence: The Framingham Heart Study” (Diabetes Care, 2015, 38, 482-487) badali jaki był trend zachorowalności na cukrzycę w ciągu ostatnich 40 lat. W tym celu do badania włączono uczestników Framingham Heart Study. Do badania włączono 4795 osób w wieku 40-55 lat (średni wiek 45,3 lata)nie chorujących wyjściowo na cukrzycę. W badanej grupie kobiet było 51,6%, zaś mężczyzn 48,4%. U badanych przeprowadzono badania w kierunku cukrzycy w latach: 1970, 1980, 1990, 2000. Cukrzycę rozpoznawano w przypadku glikemii na czczo ≥ 126mg/dl lub na podstawie otrzymywania przez chorych leków przeciwcukrzycowych. Autorzy przeprowadzili badanie regresji ryzyka rozwoju cukrzycy w zależności od płci oraz obecności nadwagi i otyłości.

Najważniejsze wyniki badań przedstawia tabela 6.

Tabela 6. Roczne ryzyko rozwoju cukrzycy w grupie badanej.

Płeć

1970r.

1980r.

1990r.

2000r.

Kobiety- Wiek

–  BMI

– Roczne ryzyko     rozwoju cukrzycy (ilość/1000osób)

46(4)

25,0 (4,3)

2,6 (1,5-4,5)

47(5)

24,8 (4,5)

3,8 (2,5-5,7)

47(4)

25,6 (5,3)

4,7 (3,3-6,7)

46(4)

26,4 (6,0)

3,6 (2,3-5,6)

Mężczyźni- Wiek

–  BMI

– Roczne ryzyko     rozwoju cukrzycy (ilość/1000osób)

46(4)

26,9 (3,2)

3,4 (2,1-5,5)

47(5)

27,0 (3,4)

4,5 (3,1-6,6)

47(4)

27,8 (3,9)

7,4 (5,5-9,9)

46(4)

28,0 (4,3)

7,5 (5,4-10,5)

Cała grupa badana- Roczne ryzyko     rozwoju cukrzycy (ilość/1000osób)

3,0 (2,1-4,3)

4,1 (3,2-5,5)

6,0 (4,8-7,5)

5,5 (4,2-7,1)

Porównując pozostałe uzyskane wyniki z wynikami z roku 1970 okazuje się, iż ryzyko zachorowania na cukrzycę było istotnie wyższe w badanej grupie w latach 1990-2000 (odpowiednio 1,99 (1,3-3,03) i 1,81 (1,16-2,82). Ryzyko to było ponadto w roku 1990 – 2000 istotnie wyższe u mężczyzn (odpowiednio 21,6 (1,24-3,76) i 2,20 (1,24-3,92). Nie stwierdzono wyższego ryzyka u kobiet. Porównując natomiast wartości dopasowane do BMI de facto nie stwierdza się wzrostu ryzyka rozwoju cukrzycy.

Autorzy po przeprowadzeniu badania wnioskują, że ilość chorych na cukrzycę wzrosła znacząco pomiędzy rokiem 1990 a 2000. W ostatnim dziesięcioleciu XX wieku nie zaobserwowano natomiast wzrostu zachorowalności na cukrzycę pomimo wzrostu otyłości. Dlaczego? Autorzy sugerują, że wpływ na to mogły mieć następujące czynniki w poprzedniej dekadzie:- wyczulenie na wczesną diagnostykę cukrzycy,

– precyzyjne metody rozpoznawania.

Autorzy podkreślają jednakże bardzo wysoki odsetek osób z prediabetes, który wynosił odpowiednio: w latach 1999-2002 25,4%, w latach 2003-2006 24,6% i w latach 2007-2010 27,5%.

Ad.7. Wśród przyczyn rozwijającej się cukrzycy wymienić należy upośledzone wydzielanie insuliny, insulinooporność oraz upośledzone funkcjonowanie układu inkretynowego. Zastosowanie insuliny powoduje zmniejszenie wątrobowej syntezy glukozy oraz wywołuje zwiększone wchłanianie glukozy przez tkanki.

W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych u psów i szczurów wykazano, że podanie pozajelitowe flozyny (bloker kotransportera sodowo-glukozowego SGLT1 jak również SGLT2) powodowało zahamowanie reabsorpcji glukozy w przewodzie pokarmowym, jak również w nerkach. Objawy uboczne po zastosowaniu tego leku oraz po zastosowaniu niespecyficznego blokera GLUT2 w postaci bardzo nasilonych biegunek uniemożliwiało jednak ich stosowanie.

SGLT2 powodują zwiększone wydalanie glukozy z moczem. W ten sposób ustrój traci wiele kalorii. Lek ten powoduje również pewną utratę sodu z moczem, a poprzez to obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Obecnie badaniom poddawany jest lek będący jednocześnie blokerem SGLT1 i SGLT2 o nazwie LX4211. Lek ten w pewnym stopniu blokuje SGLT2 jak depagliflozyna i kanagliflozyna. Jednocześnie lek ten  w 10-krotnie większym stopniu niż depagliflozyna i kanagliflozyna blokuje SGLT1. SGLT1 jest transporterem glukozy z przewodu pokarmowego do krwi. Można w tej sytuacji zasugerować, iż zastosowanie blokera SGLT1 spowoduje obniżenie glikemii poposiłkowej. Teza taka została potwierdzona u osób z mutacjami SGLT1 po zastosowaniu blokerów SGLT1.

W badaniach pilotażowych przeprowadzonych wśród chorych na cukrzycę wykazano, że zastosowanie blokera SGLT1 i SGLT2 jednocześnie (LX4211) powoduje obniżenie glikemii na czczo, glikemii poposiłkowej oraz HbA1c.

Autorzy J. Rosenstock, W.T. Cefalu, P. Lapuerta i wsp. W pracy pt.: “Greater dose-ranging effects on A1c levels than on glucosuria with LX4211, a dual inhibitor of SGLT1 and SGLT2 in patients with type 2 diabetes on metformin monotherapy”, która ukazała się w Diabetes Care 2015, 38, 431-438 badali bezpieczeństwo i efektywność działania LX4211 u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą (źle wyrównanych metabolicznie). Do badania włączono 299 chorych na cukrzycę typu 2. W leczeniu zastosowano u nich LX4211 w dawkach 75mg raz dziennie, 200mg raz dziennie, 200mg dwa razy dziennie i 400mg raz dziennie lub podawano placebo.

Po 12 tygodniach u leczonych, w zależności od dawki leku, uzyskano obniżenie HbA1c odpowiednio o: 0,42%, 0,52%, 0,80% i 0,92% w stosunku do placebo (spadek o 0,09%). pomimo podobnej utraty glukozy z moczem, lepszy efekt uzyskano u leczonych LX4211 w dawce 400mg, aniżeli u osób, u których zastosowano dawkę 200mg. Autorzy stwierdzili u leczonych LX4211 w dawce 400mg redukcję masy ciała po 12 tygodniach o 1,85kg (p<0,001) oraz spadek ciśnienia skurczowego o 5,7 mm Hg (p<0,001). Nie stwierdzili natomiast redukcji ciśnienia rozkurczowego.

Objawy uboczne po zastosowaniu LX4211 były łagodne bądź umiarkowane w ilości nie różniącej się od placebo (w tym zakażenia dróg moczowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego). Po zastosowaniu LX4211 ryzyko rozwoju zakażeń w drogach płciowych mieściło się w granicach 0-5%. Po zastosowaniu LX4211 nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia incydentów hipoglikemii.

Autorzy reasumując doszli do wniosku, że jednoczesny bloker SGLT1 i SGLT2 jakim jest LX4211 powoduje zależny od dawki leku efekt poprawy glikemii. Jednocześnie stosowaniu leku towarzyszy obniżenie masy ciała oraz zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. Jak sądzą autorzy, zmniejszenie masy ciała może być wynikiem zwiększonego wydalania glukozy z moczem oraz upośledzonego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Z kolei przyczyną spadku ciśnienia tętniczego może być diureza osmotyczna, redukcja masy ciała, łagodna natriureza, oraz uwalnianie tlenku azotu na skutek zmniejszenia stresu oksydacyjnego towarzyszącego hiperglikemii.