Diabetologia, styczeń 2015

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W styczniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia

  1. M.J. Abrahamson: „Should sulphonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? Yes, they continue to serve us well!”, Diabetes Care, 2015, 38, 166-169.
  2. B. Kowall, W. Rathmann, K. Kostev: “Are sulfonylurea and insulin therapies associated with a larger risk of cancer than metformin therapy? A Retrospective database analysis”, Diabetes Care, 2015, 38, 59-65.
  3. A.P. Carson, M.W. Steffes, J.J. Carr i wsp.: “Hemoglobin A1c and the progression of coronary artery calcification among adults without diabetes”, Diabetes Care, 2015, 38, 66-71.
  4. P. Bjornstad, M.Cree-Green, A. Baumgarter i wsp.: “Renal function is associated with peak exercise capacity in adolescents with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2015, 38, 126-131.
  5. The ORIGIN Trial Investigators: “Predictors of nonsevere and severe hypoglycemia during glucose-lowering treatment with insulin glargine or standard drugs in the ORIGIN Trial”, Diabetes Care, 2015, 38, 22-28.
  6. Diabetes Prevention Program Research Group: “HbA1c as a predictor of diabetes and as an outcome in the Diabetes Prevention Program: A randomized clinical trial”, Diabetes Care, 2015, 38, 51-58.

 

Ad.1. Wiele towarzystw cukrzycowych proponuje metforminę jako lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2. Z kolei ADA i AACE pod uwagę wzięły również koszty leczenia. I tak AACE proponuje rozpoczynanie leczenia u chorych z HbA1c > 7,5% od terapii złożonej z dwóch leków: metforminy i innego leku przeciwcukrzycowego.

M.J. Abrahamson w pracy pt.: „Should sulphonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? Yes, they continue to serve us well!” opublikowanej w Diabetes Care, 2015, 38, 166-169 podsumowali wyniki badań w powyższym względzie. Rezultaty ich obserwacji prezentuje poniższa tabela.

Tabela. Wyniki badań porównujących efektywność stosowania leków przeciwcukrzycowych

SU

TZD

DPP-4

GLP-1

SGLT2

AGI

Insulina
Skuteczność

Wysoka

Wysoka

Umiarkowana

Wysoka

Wysoka

Umiarkowana

wysoka
Duże objawy uboczne

Dobrze tolerowane

Obrzęki, niewydolność serca

Zapalenia

trzustki

Nudności, wymioty, zapalenia trzustki

Zapalenia dróg moczowych, zapalenia dróg rodnych

Wzdęcia, biegunki

brak
Ryzyko hipoglikemii

Umiarkowane

Niskie

Niskie

Niskie

Niskie

Niskie

Wysokie
Zmiana

Brak

Brak

Brak

Utrata

Utrata

Brak

przyrost
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Obojętne

Obojętne

Obojętne

Obojętne

Nieznane

Możliwe Obniżenie

Obojętne

koszt

Niski

Niski

Wysoki

Wysoki

Wysoki

Umiarkowany

Różny

 

Autorzy doszli do wniosku, iż uwzględniając różne aspekty pochodne sulfonylomocznika okazują się bardzo dobrą kontynuacją leczenia u chorych na cukrzycę typu 2, leczonych początkowo metforminą.

Ad. 2. Jak wynika z przeprowadzonych metaanaliz u chorych na cukrzycę typu 2 częściej dochodzi do rozwoju schorzeń nowotworowych. Stosowane leczenie przeciwcukrzycowe w znaczny sposób modyfikuje ryzyko rozwoju nowotworu. W wielu przeprowadzonych badaniach wykazano, że u chorych leczonych metforminą ryzyko to z kolei maleje o 1/3. W jednej z ostatnich metaanaliz dowiedziono, iż u leczonych metforminą ryzyko rozwoju nowotworu zmniejsza się o 34% zaś ryzyko śmiertelności o 33%. Nie wszystkie przeprowadzone badania są zgodne w tym względzie.

W przeprowadzonym obecnie badaniu, które zostało opisane w pracy autorstwa: B. Kowall, W. Rathmann, K. Kostev: “Are sulfonylurea and insulin therapies associated with a larger risk of cancer than metformin therapy? A Retrospective database analysis”(Diabetes Care, 2015, 38, 59-65) analizowano czy stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 pochodnych sulfonylomocznika, insuliny, czy też innych leków przeciwcukrzycowych wpływa na ryzyko rozwoju nowotworu.

Autorzy obserwacją objęli 22556 chorych z typem 2 cukrzycy, których obserwowali przez 4,8 lat. W tym czasie 1446 (6,4%) chorych rozwinęło nowotwór. Najważniejsze wyniki płynące z powyższej pracy w tabeli.

Tabela. Ryzyko rozwoju nowotworu w zależności od zastosowanego leczenia.

A. Pochodne sulfonylomocznika jako pierwsza terapiavs

B. Metformina jako pierwsza terapia

A. Insulina  jako pierwsza terapia 

vs

B. Metformina jako pierwsza terapia

A. Inny lek przeciwcukrzycowy jako pierwsza terapiavs

B. Metformina jako pierwsza terapia

Ilość chorych, którzy rozwinęli nowotwór

274

79

101

Ryzyko rozwoju nowotworu w grupie A

0,0273

0,0267

0,0218

Ryzyko rozwoju nowotworu w grupie B

0,0225

0,0225

0,0225

HR bez dostosowania

1,20(1,05-1,38)

1,19 (0,94-1,49)

0,97 (0,79-1,19)

HR po dostosowaniu do wieku i płci

1,01 (0,88-1,16)

1,07 (0,85-1,35)

0,94 (0,77-1,16)

HR po dostosowaniu do wieku, płci i czasu leczenia

1,01 (0,88-1,16)

1,07 (0,85-1,34)

0,95 (0,77-1,17)

HR po dostosowaniu do wieku, płci, czasu leczenia, otyłości, nadciśnienia i hiperlipidemii

1,02 (0,89-1,17)

1,10 (0,87-1,39)

0,96 (0,78-1,18)

HR po dopasowaniu do wieku, płci, czasu leczenia, otyłości, nadciśnienia i hiperlipidemii, stosowania leków obniżających ciśnienie, leków przeciwlipemicznych oraz przeciwzlepnych

1,01 (0,88-1,17)

1,09 (0,86-1,38)

0,95 (0,78-1,17)

 

Autorzy doszli do wniosku, że ryzyko rozwoju raka u chorych z typem 2 cukrzycy leczonych metforminą nie jest mniejsze, aniżeli u osób leczonych pochodną sulfonylomocznika, insuliną, czy też innym lekiem przeciwcukrzycowym. Zagadnienie wymaga jednak dalszych badań.

Ad. 3. U chorych na cukrzycę typu 2 wyższemu poziomowi HbA1c towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, oraz wzrost ryzyka zgonu z powodu tychże powikłań. Wydaje się, że przyczyną takiego wzrostu jest wzrost ryzyka rozwoju miażdżycy w tej grupie chorych. Zmiany miażdżycowe u tych chorych pojawiają się wcześniej i są bardziej zaawansowane aniżeli u chorych bez cukrzycy. Markerem, który określa stopień zaawansowania zmian miażdżycowych jest ocena stopnia zwapnienia naczyń wieńcowych.

Autorzy A.P. Carson, M.W. Steffes, J.J. Carr i wsp. W artykule: “Hemoglobin A1c and the progression of coronary artery calcification among adults without diabetes”, który ukazał się w Diabetes Care, 2015, 38, 66-71 za cel postawili sobie znalezienie zależności pomiędzy progresją zwapnienia naczyń wieńcowych (CAC), a stężeniem HbA1c.

Autorzy do badania włączyli 2076 chorych na cukrzycę typu 2, u których określili HbA1c oraz wykonali tomografię komputerową naczyń wieńcowych w latach 2005-2006 a następnie 2010-2011. Za progresję CAC uważano: 1. Pojawienie się CAC > 0 jednostek Agaston u chorych wyjściowo bez CAC 2. Jakąkolwiek progresję CAC (>10 jednostek Agaston), 3. Progresywny wzrost CAC (>100 jednostek Agaston).

Poniższa tabela prezentuje najistotniejsze wyniki badań.

Tabela. Wzrost ryzyka zwapnienia tętnic wieńcowych u chorych na cukrzycę typu 2.

Ryzyko rozwoju powikłań

  1. Pojawienie się CAC

1,55 (1,12-2,14)

  1. Jakakolwiek progresja CAC

1,57 (1,24-1,99)

  1. Progresywny wzrost CAC

2,69 (1,76-4,13)

 

Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy doszli do wniosku, że wartość HbA1c jest niezależnym czynnikiem rozwoju i progresji zwapnienia tętnic wieńcowych u chorych na typ 2 cukrzycy.

Ad. 4. Powikłania sercowo-naczyniowe oraz nefropatia cukrzycowa to główna przyczyna przedwczesnej śmiertelności w grupie chorych na cukrzycę typu 1. W dotychczasowych badaniach wykazano zależność pomiędzy ryzykiem rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, a zaburzeniami czynności nerek u chorych na cukrzycę. Dowiedziono, iż zwiększeniu objętości  matriks mezangialnego towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych.

Autorzy P. Bjornstad, M.Cree-Green, A. Baumgarter i wsp. w pracy: “Renal function is associated with peak exercise capacity in adolescents with type 1 diabetes” (Diabetes Care, 2015, 38, 126-131) badali związek pomiędzy wysiłkiem fizycznym, a wydalaniem albumin z moczem I z GFR u chorych na cukrzycę typu 1. Badaniem objęto 69 chorych na cukrzycę typu 1 i 13 osób zdrowych  w podobnym wieku i z podobnym BMI.

Autorzy wykazali, że chorzy z typem 1 cukrzycy mieli istotnie obniżone VO2 peak (odpowiednio 31,5 ± 6,3 i 36,2 ± 7,9 ml/kg * min, p=0,046) i VO2 peak/lean (odpowiednio 43,7 ± 7,0 o 51,0 ± 8,6 ml/lean kg *min, p=0,007) w porównaniu do kontroli. Autorzy wykazali ponadto, że eGFR był ujemnie skorelowany z VO2 peak i VO2 peak/lean kg.

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że chorzy na cukrzycę typu 1 mają ograniczone możliwości wysiłkowe, które ściśle wiążą się z ich czynnością nerek.

Ad. 5. Hipoglikemia to bardzo poważny objaw występujący po zastosowaniu leków przeciwcukrzycowych takich jak: insulina, czy tez pochodne sulfonylomocznika. Uzyskany efekt terapeutyczny zależy w znacznym stopniu od umiejętnego stosowania tych leków. Wykazano że u chorych, u których występują  polegające na obniżeniu poziomu cukru we krwi ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, nowotworu i nagłego zgonu jest istotnie wyższe.

Autorzy The ORIGIN Trial Investigators w pracy“Predictors of nonsevere and severe hypoglycemia during glucose-lowering treatment with insulin glargine or standard drugs in the ORIGIN Trial”, która ukazała się na łamach Diabetes Care, 2015, 38, 22-28  analizowali częstość występowania hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych glarginą w porównaniu do innej insuliny.

Badaniem objęto 12537 chorych na cukrzycę typu 2 o dużym ryzyku powikłań sercowo-naczyniowych leczonych jednym lub większą ilością leków obniżających glikemię po dodaniu do glarginy. Uznawano incydent spadku glikemii do wartości < 54 mg/dl.

Najistotniejsze wyniki badania w tabeli.

Tabela. Ilość incydentów hipoglikemii w badanych grupach.

Razem

Chorzy leczeni glarginą

Chorzy leczeni standardowo

Znamienność

statystyczna

Liczba

12537

6264

6273

NS

Łagodne incydenty hipoglikemii ilość.osobę/rok)

1,2 ±2,1

1,3±2,3

0,8±1,2

p<0,001

Cieżkie hipoglikemie (ilość/osobę/rok ±SD)

0,2 ±0,3

0,3±0,3

0,2±0,2

NS

 

Autorzy wnioskują że hipoglikemia jest stosunkowo rzadkim powikłaniem wśród chorych leczonych przeciwcukrzycowo, jednak istotnie częstszym u leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną.

Ad. 6. Cukrzyca to plaga XXI wieku. Wiele programów cukrzycowych wskazuje jak zapobiegać cukrzycy. Wśród wspomnianych programów  wymienić należy program DPP (Dabetes Prevention Program)  i DPPOS (DPP Outcomes Study). Według ADA stan przedcukrzycowy rozpoznawany jest w chwili gdy HbA1c kształtuje się na poziomie 6,0-6,5%.

Autorzy Diabetes Prevention Program Research Group w pracy: “HbA1c as a predictor of diabetes and as an outcome in the Diabetes Prevention Program: A randomized clinical trial” (Diabetes Care, 2015, 38, 51-58) analizowali  kiedy HbA1c mieści się w granicach 6,0 – 6,5%.

Autorzy wyizolowali grupę 3234 osób z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy. U 2765 zastosowano terapię przeciwcukrzycową metforminą.

Na podstawie obserwacji stwierdzono, że w badaniu DPP metformina zmniejszyła ryzyko cukrzycy o 44%  a zmiana stylu życia o 49%. W przedłużonej obserwacji  (DPPOS) wskaźniki redukcji ryzyka wyniosły odpowiednio  38% i 29%.

Autorzy doszli zatem do wniosku, iż zmiana stylu życia oraz stosowanie metforminy przyczyniają się do zapobiegania cukrzycy.