Diabetologia, wrzesień 2014

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

We wrześniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Zoungas S., Chaimers J., Neal B. i wsp.: „Follow-up of blood – pressure lowering

and glucose control in type 2 diabetes”, N Engl J Med. 2014, DOI: 10.1056/NEHM oa1407963.

2. Raz I., Bhatt D.L., Hirshberg B. i wsp.: „Incidence of pancreatitis and panreatic

cancer in a randomized controlled multicenter trial (SAVOR-TIMI 53) of the dipeptidyl peptidase – 4 inhibitor saxagliptin”, Diabetes Care, 2014, 37, 2435-2441.

3. Gudipaty L., Rosenfeld N.K., Fuller C.S. i wsp.: „Effect of exenatide, sitagliptin, or

glimepiride on β-cell secretory capacity in early type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 2451-2458.

4. Tsilidis K.K., Capothanassi D., Allen N.E. i wsp.: „Metformin does not affect cancer

risk: A Cohort Study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink Analyzed Like an Intention – to – Treat Trial”, Diabetes Care, 2014, 37 2522-2532.

5. Gordin D., Forsblam C., Panduru N.M. i wsp.: „Osteopontin is a strong predictor of

incipient diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 2593-2600.

 

 

Ad. 1. We  wrześniu skupię się głownie na omówieniu niezwykle ciekawego artykułu autorów Zoungas S., Chaimers J., Neal B. i wsp. pt.: „Follow-up of blood – pressure lowering  and glucose control in type 2 diabetes”, który ukazał się na łamach N Engl J Med. (2014, DOI: 10.1056/NEHM oa1407963).

W badaniu obserwacyjnym, będącym kontynuacją badania UKPDS wykazano, że dobre wyrównanie glikemii osiągnięte wkrótce po rozpoznaniu cukrzycy doprowadza do zmniejszenia ryzyka chorobowości i śmiertelności oraz ogranicza wystąpienie powikłań makronaczyniowych wiele lat później, pomimo gorszego już wówczas wyrównania glikemii. Ponadto, dowiedziono,  że podobnych zmian nie obserwuje się w kontekście ciśnienia tętniczego. Początkowe dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego nie przekłada się na lepsze rokowanie w okresie  późniejszym przy mniej rygorystycznym wyrównywaniu ciśnienia.

W badaniu Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC), będącym z kolei kontynuacją badania DCCT prowadzonego wśród osób młodych z cukrzycą typu 1 wykazano mniejsze ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych w późniejszym czasie w okresie mniej intensywnego leczenia przeciwcukrzycowego.

Z kolei w badaniu Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamiction Modified Release  Controlled Evaluation (ADVANCE) określono znaczenie obniżenia ciśnienia tętniczego oraz wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu rozwojowi powikłań, chorobowości i śmiertelności. Stosowanie w leczeniu pojedynczej tabletki  zawierającej perindopril i indepamid prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędnych punktów końcowych dotyczących dużych i małych naczyń krwionośnych. U badanych obserwowano również zmniejszenie ryzyka zgonu  z przyczyn ogólnych, z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z powodu nefropatii. W zakresie korzyści dotyczących nefropatii zmniejszała się ilość incydentów krańcowej niewydolności nerek. Zmniejszeniu nie ulegała natomiast ilość zgonów z przyczyn nerkowych.

W obecnej pracy, wymienieni autorzy prezentują wyniki badania obserwacyjnego chorych z typem 2 cukrzycy, którzy wzięli udział w badaniu ADVANCE. Badanie to nazwano ADVANCE – OBSERVATIONAL STUDY (ADVANCE-ON).

Do badania ADVANCE włączono 11140 chorych na cukrzycą typu 2 (pomiędzy rokiem 2001 – 2003 z 215 ośrodków, z 20 krajów) w wieku 55 lat lub starszych, u których stwierdzono przynajmniej jeden czynnik ryzyka pojawienia się powikłań sercowo-naczyniowych. Badanie przeprowadzono w systemie 2×2. W grupie intensywnego leczenia nadciśnienia podawano perindopril w dawce 4 mg z indapamidem w dawce 1,25 mg. Z kolei w grupie intensywnie leczonych glikemizująco stosowano terapię opartą o gliklazyd MR. Badanie zakończono w lipcu 2007 roku (po średnio 4,4 latach). Chorzy po tym czasie wrócili do dalszego leczenia prowadzonego przez lekarzy rodzinnych.

Do badania ADVANCE-ON włączono wszystkich chorych, którzy ukończyli badania ADVANCE. Ostatecznie do badania przystąpiło 80% poprzednio uczestniczących w badaniu ośrodków. W trakcie pierwszej wizyty po zakończeniu badania ADVANCE uczestnicy wyrazili zgodę na udział w  kontynuacji badania oraz wypełnili standardowy protokół. U badanych określono HbA1c, FPG, ciśnienie, masę ciała, kreatyninę, oraz stosunek albuminy/kreatynina w moczu. Wizyty obserwacyjne odbywały się raz w roku. Badanie zakończono w lutym 2014 roku.

Do badania ADVANCE-ON włączono 8494 osoby. Pierwsza wizyta odbyła się średnio 3,5 roku po zakończeniu badania ADVANCE w przypadku osób leczonych intensywnie z powodu towarzyszącego nadciśnienia tętniczego, oraz średnio 2,9 lat po zakończeniu badania ADVANCE w przypadku leczonych intensywnie hipoglikemizująco.

Wyniki wyjściowe badań uczestników ADVANCE-ON prezentuje tabela 1.

 

Porównanie leczenia nadciśnienia

Porównanie leczenia hipoglikemizującego

Czynny lek

Placebo

Intensywne leczenie

Standardowe leczenie

N

4278

4216

4283

4211

Wiek rozpoznania cukrzycy

58±9

58±9

58±9

58±9

HBA1c

7,5±1,5

7,5±1,5

7,5±1,5

7,5±1,5

FPG

8,5±2,7

8,5±2,7

8,5±2,7

8,5±2,7

SBP

144±21

144±21

144±21

144±21

DBP

80±11

80±11

80±11

80±11

LDL-C

3,1±1,0

3,0±1,0

3,1±1,0

3,1±1,0

Stosunek albuminy/kreatynina

49±107

48±108

48±103

49±111

Kreatynina

85±22

85±23

84±22

85±22

BMI

28±5

28±5

28±5

28±5

% palących

14,0

15,1

14,7

14,4

W tabeli 2 prezentuję najciekawsze wyniki badania ADVANCE-ON.

 

Czynny lek

Placebo

MR

p

Analiza grupy leczonych przeciwnadciśnieniowo 

Zgon z jakiejkolwiek przyczyny (%)

7,3

8,5

0,86

0,03

Powikłania makronaczyniowe- Zgon z przyczyn       sercowo-naczyniowych

 

– Zawał serca

 

– Udar

8,6

3,8

 

 

2,9

3,8

9,3

4,6

3,0

3,9

0,92

0,82

0,95

0,97

NS

0,03

NS

NS

Powikłania mikronaczyniowe- ESRD

 

– zgon z przyczyn nerkowych

 

– ślepota bądź przeprowadzenie fotokoagulacji

 

– duże incydenty hipoglikemii

3,8

0,2

0,3

3,5

2,0

3,4

0,1

0,2

3,1

1,6

1,12

1,61

1,14

1,11

1,26

NS

NS

NS

NS

NS

 

 

 

 

Intensywne leczenie hipoglikemizujące

Standardowe leczenie hipoglikemizujące

MR

p

Analiza grupy leczonych hipoglikemizująco 

Zgon z jakiejkolwiek przyczyny (%)

8,9

9,6

0,93

NS

Powikłania makronaczyniowe- Zgon z przyczyn       sercowo-naczyniowych

 

– Zawał serca

 

– Udar

10

4,5

 

 

3,4

11,2

10,6

5,2

3,4

4,4

0,94

0,88

1,01

0,86

NS

NS

NS

NS

NS

Powikłania mikronaczyniowe- ESRD

 

– zgon z przyczyn nerkowych

 

– ślepota bądź przeprowadzenie fotokoagulacji

 

– duże incydenty hipoglikemii

3,8

0,1

0,3

3,5

2,7

4,4

0,4

0,4

3,9

1,5

0,86

0,35

0,85

0,90

1,85

NS

NS

NS

NS

p<0,001

 

Po przeprowadzeniu badań autorzy doszli do następujących wniosków:

1. U leczonych aktywnie przeciwnadciśnieniowo nadal utrzymywało się mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych w porównaniu do nie leczonych aktywnie przeciwnadciśnieniowo.

2. Autorzy nie znaleźli dowodów na to, iż długotrwała, intensywna kontrola stężenia glukozy doprowadza do poprawy rokowania (brak redukcji śmiertelności i powikłań makronaczyniowych) u chorych na cukrzycę typu 2.

Ad. 2. W wielu badaniach klinicznych prowadzonych wśród chorych na cukrzycę typu 2 i z otyłością wykazano zwiększone ryzyko ostrego zapalenia trzustki. Zasugerowano również, że wzrost ryzyka rozwoju ostrego zapalenia trzustki może być efektem stosowania w leczeniu inkretyn. W badaniach tych twierdzono, że podawanie inkretyn może być mechanizmem cynglowym dla rozwoju nie tylko ostrego zapalenia trzustki, ale także przewlekłego zapalenia trzustki i raka trzustki. W niektórych badaniach wysunięto również sugestię, iż stosowanie DPP-4 blokerów powoduje wzrost ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. Jednakże w innych badaniach nie potwierdzono tego.

Autorzy Raz I., Bhatt D.L., Hirshberg B. i wsp. w pracy: „Incidence of pancreatitis and panreatic cancer in a randomized controlled multicenter trial (SAVOR-TIMI 53) of the dipeptidyl peptidase – 4 inhibitor saxagliptin” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 2435-2441 poszukiwali powiązań pomiędzy stosowaniem saksagliptyny, a ryzykiem rozwoju raka trzustki. Obserwacje swoje oparli na badaniu SAVOR-TIMI.

Do badania włączono 1649 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku > 40 lat z czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych lub po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym. Badanych podzielono w stosunku 2:1 na dwie grupy: leczonych saksagliptyną i placebo.

W grupie leczonych saksagliptyną stwierdzono u 0,40% badanych incydent ostrego zapalenia trzustki, zaś u w grupie osób, którym podawano placebo u 0,37% badanych (HR=1,09, 95% CI   0,66-1,79, p=0,80). Ostatecznie rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki potwierdzono u 0,2% leczonych saksagliptyną i u 0,1% leczonych placebo (HR=1,36, 95% CI  0,72 – 2,64, p=0,42)/ Przewlekłe zapalenie trzustki stwierdzono natomiast odpowiednio u 2 i 6 badanych (HR=0,33, 95% CI  0,05 – 1,44, p=0,18).

Autorzy badania doszli do wniosku, iż chorzy na cukrzycę typu 2 leczeni saksagliptyną nie są dotknięci podwyższonym ryzykiem rozwoju ostrego i przewlekłego zapalenia trzustki.

Ad.3. Zaburzenia wrażliwości na insulinę (insulinooporność) oraz zaburzenia czynności komórek beta stanowią główne zaburzenia metaboliczne u osób z cukrzyca typu 2. U chorych, u których dochodzi do redukcji komórek beta o 40% dochodzi do rozwoju nieprawidłowej tolerancji glukozy, z kolei u chorych, u których ilość komórek beta maleje o 60% rozwija się jawna cukrzyca. Przyczyną zmniejszenia ilości komórek beta jest apoptoza tychże komórek.

Działanie analogów GLP-1 polega na zahamowaniu apoptozy komórek beta u chorych na cukrzycę typu 2. GLP-1 jest bowiem syntetyzowany przez komórki L w jelicie w odpowiedzi na spożywany posiłek. GLP-1 zwiększa syntezę insuliny i hamuje uwalnianie glukagonu. Biologicznie aktywny GLP-1 (7-36 GLP-1) jest szybko inaktywowany przez DPP-4.

Autorzy Gudipaty L., Rosenfeld N.K., Fuller C.S. i wsp. w artykule: „” opublikowanym w Diabetes Care, 2014, 37, 2451-2458 za cel postawili sobie zbadanie wpływu GLP-1 na możliwości wydalnicze komórek beta trzustki, oraz próbowali ustalić jak zachowuje się całkowita masa komórek beta we wczesnym okresie cukrzycy typu 2.

Badaniem objęto 40 chorych we wczesnym okresie cukrzycy typu 2. Chorzy ci otrzymywali w leczeniu aktywny analog GLP-1 (14 chorych), blokery DPP-4 (12 chorych) i pochodne sulfonylomocznika (14 chorych). U badanych zaburzenia odpowiedzi na argininę mierzono wyjściowo i po 6 miesiącach.

Autorzy wykazali większą odpowiedź komórek beta na glimepiryd aniżeli na eksenatyd (p<0,05). Wzrost odpowiedzi na argininę był większy po glimepirydzie. Wydzielanie glukagonu wzrastało również po glimepirydzie.

Autorzy sugerują zatem, że po 6 miesiącach eksenatydem i sitagliptyną nie obserwuje się ich wpływu na czynność komórek beta, podczas gdy podanie glimepirydu zwiększa możliwości wydalnicze komórek beta i alfa wysp trzustkowych.

Ad. 4. Wpływ środków przeciwcukrzycowych na ryzyko nowotworowe jest nadal obiektem bardzo intensywnych badań. W przeprowadzonych dotychczas wykazano, iż metformina będąc lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworów. Niestety nie wszystkie badania potwierdziły taką sugestię.

Autorzy Tsilidis K.K., Capothanassi D., Allen N.E. i wsp. w pracy: „Metformin does not affect cancer  risk: A Cohort Study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink Analyzed Like an Intention – to – Treat Trial” (Diabetes Care, 2014, 37 2522-2532) analizowali w jaki sposób metformina stosowana u chorych na cukrzycę typu 2 wpływa na ryzyko rozwoju nowotworu.

Autorzy przeprowadzili retrospektywną analizę, do której włączyli 95820 chorych na cukrzycę typu 2. Byli to chorzy, u których rozpoczęto leczenie metforminą lub innym lekiem hipoglikemizującym do 12 miesięcy od rozpoznania cukrzycy. Do grupy leczonych metforminą autorzy włączyli 51454 chorych, zaś do grupy leczonych pochodnymi sulfonylomocznika 18264 chorych. U 3805 chorych rozpoznano nowotwór po 5,1 letniej obserwacji. Ryzyko rozwoju nowotworu było takie same u chorych lecoznych metforminą, czy też pochodną sulfonylomocznika (HR = 0,96, 95% CI  0,89 – 1,04, NS), Autorzy wykazali również, że ryzyko rozwoju poszczególnych nowotworów było podobne. Wyniki prezentuje tabela.

 

Tabela. Ryzyko rozwoju nowotworu ogólne oraz dotyczące poszczególnych narządów, metformina vs SU.

Ryzyko rozwoju nowotworu

HR

95% CI

p

Ogólne

0,96

0,89-1,04

NS

Jelita grubego

0,92

0,76-1,13

NS

Prostaty

1,02

0,83-1,20

NS

Płuca

0,85

0,68-1,07

NS

piersi

1,03

0,82-1,11

NS

 

Po przeprowadzeniu badania autorzy wnioskują, iż metformina stwarza podobne ryzyko rozwoju nowotworu jak pochodne sulfonylomocznika.

Ad. 5. Osteopoetyna jest białkiem produkowanym przez wiele komórek, jednakże kości są jej największym źródłem. Znaczenie tego białka nie zostało dotychczas do końca poznane i to zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych. W kościach osteopoetyna bierze czynny udział w tworzeniu i uwapnianiu tkanek kostnych. Stwierdzono również powiązania pomiędzy stężeniem osteopoetyny, a rozwojem retinopatii i nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy Gordin D., Forsblam C., Panduru N.M. i wsp. w doneisieniu: „Osteopontin is a strong predictor of incipient diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and all-cause mortality in patients with type 1 diabetes”, które ukazało się w Diabetes Care, 2014, 37, 2593-2600 poszukiwali powiązań pomiędzy stężeniem osteopoetyny, a ryzykiem rozwoju powikłań naczyniowych i śmiertelnością ogólną u chorych na cukrzycę typu 1.

Autorzy stężenie osteopoetyny określili u 2145 chorych na cukrzycę typu 1 bez krańcowej niewydolności nerek (FinnDiane).

Najciekawsze wyniki badań prezentuje tabela.

 

Tabela. Stężenie osteopoetyny w zależności od obecnej patologii u chorych na cukrzycę typu 1.

Stężenie osteopoetyny (µg/l)

Znamienność statystyczna w stosunku do osób bez powikłań (p<)

Cukrzyca typu 1 bez powikłań

14,1 ± 0,2

Cukrzyca typu 1 z mikroalbuminurią

16,0 ± 0,9

0,04

Progresja do ESRD

28,3 ± 1,7

0,001

Zgon

23,3 ± 1,4

0,001

 

Stężenie osteopoetyny koreluje z ryzykiem rozwoju mikroalbuminurii, incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu. Autorzy sugerują zatem, że stężenie osteopoetyny jest silnym predyktorem rozwoju nefropatii cukrzycowej, pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności ogólnej u chorych na cukrzycę typu 1. Wydaje się, że osteopoetyna może być klinicznie użytecznym parametrem w ocenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych z typem 1 cukrzycy.