Diabetologia, maj 2014

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W maju na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Sun Q., Wedick N.M., Pan A. i wsp.: „Gut microbiota metabolites of dietary lignans and rosk of type 2 diabetes: a prospective investigation in two cohorts of U.S. women”, Diabetes Care, 2014, 37, 1287-1295.
2. Adler A., Casula A., Steenkamp R. i wsp.: „Association between glycemia and mortality in diabetic individuals on renal replacement therapy in the U.K.”, Diabetes Care, 2014, 37, 1304-1311.
3. Liang H., Vallarino C., Joseph G. i wsp.: „Increased risk of subsequent myocardial infraction in patients with type 2 diabetes: A retrospective cohort study using the U.K. General Practice Rsearch Database”, Diabetes Care, 2014, 37, 1329-1337.
4. Zhang Y., McCoy G., Mason J.E. i wsp.: „Second-line agents for glycemic control for type 2 diabetes: are newer agents better?”, Diabetes Care, 2014, 37, 1338-1345.
5. Blomster J.I., Zoungas S., Chalmers J. i wsp.: „The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 1353-1359.
6. Herder C., Peltonen M., Svensson P.A i wsp.: „Adiponectin and bariatric surgery: associations with diabetes and cardiovascular disease in the Swedish Obese Subjects Study”, Diabetes Care 2014, 37, 1401-1409.
7. Di Pino A., Scicali R., Calanna S. i wsp.: „Cardiovascular risk profile in subjects with prediabetes and new-onset type 2 diabetes identified by HbA1c according to American Diabetes Association criteria”, Diabetes Care, 2014, 37, 1447-1453.
8. Perkins B.A., Cherney D.Z.I., Patridge H. i wsp.: „Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open – label proof-of-concept trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 1480-1483.
9. Althouse A.D., Abbott J.D., Forker A.D.i wsp.: „Risk factors for incident peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Intervention in Type 2 Diabetes (BARI 2D) Trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 1346-1352.

Ad. 1. Lignany to grupa związków chemicznych wbudowanych w ściany komórek znajdujących się na powierzchni łodyg roślin. Kilka z tych związków (takich jak: lariciresinol, pinoresinol, secoisolariciresol, matairesinol) stwierdza się w produktach spożywczych. Produkty bogate we włókna tego typu to: ziarna zbóż, nasiona, warzywa i niektóre napoje zawierające kofeinę oraz wino zawierające mierzalne ilości lignanów. Najwięcej lignanów zawierają ziarna lnu.

W badaniach przeprowadzonych u ludzi i zwierząt wykazano korzystny wpływ lignanów na zdrowie. Natomiast wyniki badań epidemiologicznych nad wpływem lignanów na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych są rozbieżne. Stosowane w diecie lignany ulegają metabolizmowi w jelitach przez mikroflorę tworząc bardziej aktywne lignany.

Autorzy Sun Q., Wedick N.M., Pan A. i wsp. w doniesieniu pt.: „Gut microbiota metabolites of dietary lignans and rosk of type 2 diabetes: a prospective investigation in two cohorts of U.S. women”, które ukazało się w Diabetes Care, 2014, 37, 1287-1295 przeanalizowali zawartość enterolaktonów i enterodioli w moczu – metabolitów jelitowych w zależności od ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zawartość metabolitów lignanów w moczu określano stosując metodę spektrometrii masowej u 1107 chorych na cukrzycę typu 2 oraz u 1107 osób zdrowych. Wszyscy badani nie cierpieli na cukrzycę w latach 1995 – 2001.

Autorzy wykazali, że u chorych na cukrzycę typu 2 zawartość w moczu enterolaktonów i enterodioli była niższa niż u osób z grupy kontrolnej. Dowiedli również, że większa zawartość enterolaktonów w moczu wiązała się z mniejszym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 (OR=0,62, 95% CI  0,44-0,88, p=0,003). Wysokiemu stężeniu enterodioli w moczu towarzyszyło istotnie niższe ryzyko rozwoju typu 2 cukrzycy.

Autorzy wnioskują zatem, iż wysoka zawartość metabolitów lignanów, głownie enterolaktonów w moczu wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u kobiet. Należy jednak prowadzić dalsze badania w tym względzie dla potwierdzenia powyższych obserwacji.

Ad. 2. U chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD) jest istotnie wyższe niż u osób bez cukrzycy. Angielskie Towarzystwo Cukrzycowe rekomenduje dla chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo utrzymywanie wyrównania glikemii na poziomie HbA1c pomiędzy 6,5 a 7,5%. Niestety utrzymanie HbA1c w tych granicach zwiększa istotnie ryzyko wystąpienia incydentów hipoglikemii, a to z kolei wiąże się  ze wzrostem ryzyka pojawienia się powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego jak również z wystąpieniem nagłego zgonu i powikłań sercowo-nacyzniowych.

Nie przeprowadzono dotychczas randomizowanych badań klinicznych na temat znaczenia wyrównania glikemii u chorych z ESRD. W tym względzie są dostępne jedynie badania obserwacyjne i to bardzo nieliczne.

Autorzy Adler A., Casula A., Steenkamp R. w pracy: „Association between glycemia and mortality in diabetic individuals on renal replacement therapy in the U.K.” (Diabetes Care, 2014, 37, 1304-1311) postanowili zatem zbadać jakie jest optymalne wyrównanie glikemii u chorych leczonych nerkozastępczo.

Do badania włączono 7814 chorych na cukrzycę, którzy leczenie hemodializami bądź dializą otrzewnową rozpoczęli w latach 1997 – 2006 i byli leczeni przynajmniej 6 miesięcy. Badani zostali podzieleni na 4 grupy w zależności od poziomu HbA1c po 6 miesiącach leczenia nerkozastępczego (HbA1c < 6,5, HbA1c 6,5-7,4, HbA1c 7,6-8,4, HbA1c ≥ 8,5%). W kolejnym etapie badania chorzy dodatkowo zostali podzielni na dwie grupy w zależności od wieku (< 60 lat i ≥ 60 lat). Uzyskane wyniki prezentuję w poniższej tabeli.

Śmiertelność/1000 osobolat

Po przeprowadzeniu badań i analiz autorzy wyciągnęli wniosek, iż u osób młodszych z cukrzycą (w wieku < 60 lat) dobre wyrównanie glikemii poprawia istotnie rokowanie i prowadzi do wydłużenia czasu przeżycia. Z kolei u osób  z cukrzycą leczonych nerkozastępczo,  w wieku ≥ 60 lat wyrównanie glikemii, zdaniem autorów, nie ma istotnego znaczenia.

Ad. 3.  Wystąpieniu ponownego zawału mięśnia sercowego towarzyszy wzrost ryzyka powikłań oraz zgonu. Około 35% osób hospitalizowanych z powodu zawału serca to osoby z kolejnym zawałem. Cukrzyca zwiększa ryzyko zgonu w takich przypadkach dodatkowo 2 – 4 –krotnie. Przeprowadzono nieliczne badania mające na celu znalezienie powiązań pomiędzy cukrzycą, a ryzykiem wystąpienia ponownego zawału serca. Wyniki tych niewielu badań sugerują, że ryzyko to jest znacznie większe.

Autorzy Liang H., Vallarino C., Joseph G. w pracy: „Increased risk of subsequent myocardial infraction in patients with type 2 diabetes: A retrospective cohort study using the U.K. General Practice Research Database” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 1329-1337 analizowali, jakie jest ryzyko wystąpienia ponownego zawału serca u chorych na cukrzycę oraz u osób bez cukrzycy. W tym celu przeprowadzili retrospektywne badanie do którego włączyli dane z UK General Practice 1997 – 2008. Na podstawie zgromadzonych danych wyciągnęli informacje na temat ponownego wystąpienia zawału serca.

Do grupy badanej włączono 7411 chorych na cukrzycę typu 2 i 48726 osób bez cukrzycy.

Uzyskane wyniki prezentuje tabela.

Autorzy reasumując stwierdzają, że:

1. Chorzy z cukrzycą typu 2 mają większe ryzyko wystąpienia ponownego zawału serca, zgonu oraz zgonu i zawału serca łącznie w porównaniu do osób bez cukrzycy;
2. Ryzyko wystąpienia ponownego zawału i zgonu jest większe u kobiet aniżeli u mężczyzn i to zarówno u chorych z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.

Ad. 4. Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga naszych czasów. Powoduje ona istotne pogorszenie jakości życia oraz prowadzi do jego skrócenia. Jednocześnie to choroba, której leczenie wiąże się z ogromnymi kosztami. Leki obniżające poziom cukru, które stosujemy w leczeniu cukrzycy prowadzą do zmniejszenia ryzyka rozwoju powikłań i zgonów. W wielu wieloośrodkowych randomizowanych badaniach wykazano, że poprawie wyrównania glikemii towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań mikronaczyniowych. Niestety powiązanie pomiędzy wyrównaniem glikemii, a zmniejszeniem ryzyka powikłań makronaczyniowych jest bardziej złożone.

Obecnie 11 klas leków jest zakwalifikowanych do leczenia chorych na cukrzycę. 58% osób dorosłych jest leczonych tylko lekami doustnymi, 12% insuliną, zaś 14% lekami doustnymi i insuliną. Zasadniczo leczenie chorych z cukrzycą typu 2 polega na rozpoczęciu leczenia od metforminy. Brak efektów w leczeniu zmusza nas z czasem do włączenia kolejnego leku.

Autorzy Zhang Y., McCoy G., Mason J.E. w artykule: „Second-line agents for glycemic control for type 2 diabetes: are newer agents better?” (Diabetes Care, 2014, 37, 1338-1345) za cel postawili sobie wyjaśnienie, czy dodanie do terapii nowego leku jest lepsze aniżeli dodanie leku starego.

Autorzy porównali wyniki uzyskane po dodaniu do metforminy: sulfonylomocznika, blokera DPP-4, agonisty GLP-1 lub insuliny. Ocenili jakość życia chorych, czas jaki upłynął do rozpoczęcia insulinoterapii oraz przewidywany koszt jednego QALY od rozpoznania cukrzycy do rozwoju powikłań (choroby wieńcowej, zawału, niewydolności serca, udaru, ślepoty, niewydolności nerek) lub zgonu.

Autorzy wykazali, że dodanie jako drugiego leku pochodnej sulfonylomocznika powoduje obniżenie kosztu QALY oraz wydłuża czas do rozpoczęcia insulinoterapii. Autorzy sugerują także, że dodanie jako drugiego leku pochodnej sulfonylomocznika powoduje, iż wyrównanie glikemii jest podobne jak po dodaniu nowego leku, jednakże koszt QALY jest istotnie niższy.

Ad. 5. Chorobowość wywołana cukrzycą wzrasta bardzo szybko, co zależne jest w dużej mierze od nieprawidłowości dietetycznych (dieta o dużej zawartości kalorii) oraz siedzącego trybu życia. Alkohol stanowi kolejny istotny czynnik. W USA regularnie spożywa go 51% społeczeństwa, podczas gdy w krajach azjatyckich jedynie około 10%. U osób populacji ogólnej wykreślono krzywą typu U pomiędzy spożyciem alkoholu, a ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej. U chorych na cukrzycę typu 2 mniej wiemy na ten temat. Okazuje się, iż umiarkowana konsumpcja alkoholu ma korzystny wpływ na czynniki ryzyka miażdżycy, stanu zapalnego, zaburzeń lipidowych czy też na insulinooporność. W przeprowadzonych badaniach wykazano, że istnieje korelacja pomiędzy spożyciem alkoholu, a zmniejszeniem ryzyka rozwoju zawału serca w przebiegu choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę.

Autorzy Blomster J.I., Zoungas S., Chalmers J. i wsp. w pracy pt.: „The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes” (Diabetes Care, 2014, 37, 1353-1359) określili wpływ spożywanego alkoholu na wyniki badania ADVANCE. Do badania włączono osoby biorące udział w badaniu ADVANCE. Jako punkt końcowy uznano incydent sercowo-naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał, udar) lub powikłania mikronaczyniowe (nowe lub pogorszenie już istniejącej retinopatii lub nefropatii), a także zgon z przyczyn ogólnych.

Autorzy obserwację prowadzili przez 5 lat. W jej trakcie 9% badanych zmarło, u 10% wystąpił incydent sercowo-naczyniowy, zaś u kolejnych 10% pojawiły się powikłania mikronaczyniowe.

Uzyskane wyniki prezentuje tabela.

Porównanie wyników badań uzyskanych w poszczególnych grupach.

Autorzy wnioskują, że chorzy z cukrzycą typu 2 spożywający alkohol w umiarkowany sposób, głownie w postaci wina, obciążone są mniejszym ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelnych ogólnych.

Ad. 6. Adiponektyna jest cytokiną działająca przeciwzapalnie zwiększającą wrażliwość na insulinę i działającą przeciwmiażdżycowo. Ponadto, adiponektyna zmniejsza nadwagę i otyłość. Istnieje związek pomiędzy stężeniem adiponektyny, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Z kolei zależność pomiędzy stężeniem adiponektyny a ryzykiem rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych nie jest do końca potwierdzona. Wykazano natomiast, iż poziom adiponektyny rośnie w chwili utraty masy ciała zależnego od zmian w stylu życia od chwili przeprowadzenia operacji bariatrycznej.

Autorzy Herder C., Peltonen M., Svensson P.A. w pracy pt.: „Adiponectin and bariatric surgery: associations with diabetes and cardiovascular disease in the Swedish Obese Subjects Study” (Diabetes Care 2014, 37, 1401-1409) poszukiwali zależności pomiędzy zmianą stężenia adiponektyny u chorych z ciężką otyłością i z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy i powikłań sercowo-naczyniowych, a zmianami po operacji bariatrycznej.

Do badania włączono 3299 osób z Swedish Obese Subjects Study. Operacjom bariatrycznym poddano 1570 osób, zaś leczonych zachowawczo było 1729 osób. Okres obserwacji wynosił 10 do 13 lat.

Autorzy wykazali, że wzrost adiponektyny wiązał się ze spadkiem ryzyka rozwoju cukrzycy i zawału serca u osób z grupy kontrolnej. U chorych po operacjach bariatrycznych stwierdzono znamienną zależność pomiędzy spadkiem masy ciała, a wzrostem stężenia adiponektyny. Jednocześnie w tej grupie wzrostowi stężenia adiponektyny nie towarzyszył spadek ryzyka wystąpienia pierwszego zawału serca i rozwoju cukrzycy.

Autorzy reasumując stwierdzają, że wyjściowo, jak również po 2 latach leczenia stężenie adiponektyny ma wpływ na ryzyko rozwoju cukrzycy i zawału serca. Dotyczy to jednak grupy kontrolnej, a nie osób leczonych bariatrycznie.

Ad.7. W 2011 roku ADA rekomendowała HbA1c na poziomie ≥ 6,5% celem użyteczności w testach diagnostycznych dla rozpoznania cukrzycy. Wartość HbA1c pomiędzy 5,7 a 6,4% amerykańskie towarzystwo rekomendowało jako podstawę do rozpoznania prediabetes (IFG, IGT). Swoje rekomendacje ADA oparło na wynikach badań, w których stwierdzono, iż ryzyko rozwoju powikłań mikronaczyniowych wzrasta wraz ze wzrostem HbA1c od poziomu ≥ 6,5%, czego nie obserwowano natomiast w badaniach dotyczących ryzyka rozwoju powikłań makronaczyniowych.

Glikacja białek w ścianach dużych naczyń prowadzi do usztywnienia tych naczyń, a co za tym idzie do progresji schorzeń typu: cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, czy zespół metaboliczny. W dużych naczyniach dochodzi do zmniejszenia obrotu kolagenu i elastyny oraz do wzrostu zawartości AGEP, na skutek czego elastyczne włókna ulegają lizie. We wcześniejszych badaniach wykazano, że AGEP i RAGE odgrywają ważna rolę w rozwoju i progresji miażdżycy.

Autorzy Di Pino A., Scicali R., Calanna S. w doniesieniu: „Cardiovascular risk profile in subjects with prediabetes and new-onset type 2 diabetes identified by HbA1c according to American Diabetes Association criteria” opublikowanym w Diabetes Care, 2014, 37, 1447-1453 badali jakie jest ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z prediabetes i ze wcześnie rozpoznaną cukrzycą. W tym celu u 274 chorych określili sztywność naczyń, współczynnik intima-media, sRAGE i OGTT. Badanych podzielono na 3 grupy w zależności od wartości HbA1c.

Najistotniejsze wyniki przedstawia tabela.

Charakterystyka badanych podzielonych według HbA1c

Grubość intima-media była istotnie większa u chorych z prediabetes i diabetes aniżeli u osób zdrowych. Autorzy sugerują, że powyższe parametry w przyszłości będą przydatne w rozpoznawaniu cukrzycy.

Ad. 8.  Z dotychczasowych badań przeprowadzonych na zwierzętach, jak również ludziach (krótkotrwałe badania) wynika, że empagliflozyna- silny selektywny bloker kotrasportera SGLT2 zlokalizowanego w cewce proksymalnej – może być pomocniczym lekiem obok terapii insuliną u chorych na cukrzycę typu 1. Stosując go można również uzyskać poprawę glikemii.

Autorzy Perkins B.A., Cherney D.Z.I., Patridge H. i wsp. w pracy: „Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open – label proof-of-concept trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 1480-1483) badali efektywność dodanej do insuliny empagliflozyny u chorych na cukrzycę typu 1. Do badania włączono 40 chorych z typem 1 cukrzycy, którym podawano empagliflozynę w dawce 25mg przez 8 tygodni.

Najciekawsze wyniki prezentuje tabela.

Jak wskazuje powyższa tabela, wyniki badań są niezwykle ciekawe i , jak sugerują autorzy wymagają kontynuacji w formie badań randomizowanych.

Ad. 9. Najczęstszą przyczyną choroby naczyń obwodowych (PAD) jest miażdżyca. U chorych z chorobą naczyń obwodowych wzrasta ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z przyczyn ogólnych. Chorzy z PAD mają problemy z przemieszczaniem się, często przeprowadza się u nich zabiegi rewaskularyzacyjne. Niestety u części z nich finalnie dochodzi do amputacji. PAD szczególnie często występuje u chorych na cukrzycę typu 2. Wśród czynników ryzyka PAD wymienić należy: wiek, rasę, palenie tytoniu, nadciśnienie oraz zaburzenia lipidowe, jak również biomarkery: CRP, D-dimery fibrynogenu.

Autorzy Althouse A.D., Abbott J.D., Forker A.D.i wsp. w pracy : „Risk factors for incident peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Intervention in Type 2 Diabetes (BARI 2D) Trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 1346-1352) podjęli się określenia czynników ryzyka PAD w dużej kohorcie chorych na cukrzycę typu 2 z różnym wyrównaniem metabolicznym.

Badanie przeprowadzono w kohorcie BARI 2D. Do badania włączono 1479 chorych, u których określono współczynnik kostkowo-ramienny (ABI). PAD rozpoznano: 1. W przypadku ABI < 0,9 i jego obniżenia się w trakcie badania minimum o 0,1, 2. W przypadku przeprowadzenia rewaskularyzaji lub, 3. W przypadku, gdy chory był po amputacji kończyny dolnej.

Autorzy obserwowali badanych przez średnio 4,6 lat. U 303 (20,5%) stwierdzono rozwój PAD. Wśród czynników ryzyka wymienić należy: wiek, płeć, rasę oraz palenie tytoniu. Innymi zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka były: nadciśnienie tętnicze, HbA1c oraz stosunek albumin/kreatyniny.

Autorzy doszli do wniosku, iż u chorych z cukrzycą typu 2 tradycyjne czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego  są również czynnikami ryzyka rozwoju PAD.