Diabetologia, marzec 2014

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W marcu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

  1. M.L.Marcovecchio, J. Woodside, T. Jones i wsp.: „Adolescent type 1 Diabetes Cardio-Renal intervention Trial (AdDIT): Urinary screening and baseline biochemical and cardiovascular assessments”, Diabetes Care, 2014, 37, 805-813.
  2. K.Marinou, L. Hodson, S.K.Vasan i wsp.:P „Structural and functional properities of deep abdominal subcutaneous adipose tissue explain its association with insulin resistance and cardiovascular risk in men”, Diabetes Care, 2014, 37, 821-829.
  3. R.R. Kalyani, M. Lazo, P. Ouyang i wsp.: „Sex difference in diabetes and risk of incident coronary artery disease in healthy young and middle-aged adults”, Diabetes Care, 2014, 37, 830-838.
  4. S.A. Jabbour, E. Hardy, J. Sugg i wsp.: „Dapagliflozin is effective as add-on theraphy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-control study”, Diabetes Care, 2014, 37, 740-750.
  5. K. Zhou, L.A. Donnelly, A.D. Morris i wsp.: „Clinical and genetic determinants of progression of type 2 diabetes: A DIRECT Study”, Diabetes Care, 2014, 37, 718-724.
  6. R. Lithovius, V. Harjutsalo, C. Forblom i wsp.: „Antihypertensive treatment and resistant hypertension in patients with type 1 diabetes by stages of diabetic nephropathy”, Diabetes Care, 2014, 37, 709-717.
  7. M.E. Miller, J.D. Williamson, H.C. Gerstein i wsp.: „Effects of randomization to intensive glucose control on adverse events, cardiovascular disease, and mortality in older versus younger adults in the ACCORD Trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 634-643.
  8. P. Underwood, R. Askari, SW. Hurwitz i wsp.: „Preoperative A1c and clinical outcomes in patients with diabetes undergoing major noncardiac surgical procedures”, Diabetes Care, 2014, 37, 611-616.
  9. A. Tsuda, E. Ishimura, Y. Ohno i wsp.: „Poor glycemic control is a major factor in the overestimation of glomerular filtration rate in diabetic patients”, Diabetes Care, 2014, 37, 596-603.

 

Ad.1. Mikroalbuminuria to wczesny marker uszkodzenia nerek u chorych z cukrzycą typu 1, a jednocześnie niezależny czynnik ryzyka rozwoju nefropatii oraz powikłań sercowo-naczyniowych. U młodych osób dotkniętych cukrzycą typu 1 rozwiniętą w dzieciństwie mikroalbuminurii towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju dyslipidemii, nadciśnienia, subklinicznie przebytego stanu zapalnego, hiperfiltracji oraz pogorszenia czynności nerek. Ponadto, mikroalbuminuria jest markerem subklinicznej miażdżycy polegającej na zaburzeniach czynności endotelinum i wzroście grubości intima-media. Mikroalbuminuria jest więc nie tylko markerem uszkodzenia nerek, ale również uogólnionego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego.

U chorych na typ 1 cukrzycy wzrost wydalania albumin z moczem (jeszcze w granicach normy) w pierwszych latach trwania choroby jest czynnikiem ryzyka rozwoju mikroalbuminurii. U dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 wzrostowi wydalania albumin w granicach normy towarzyszy z kolei wzrost ryzyka wystąpienia incydentów sercowo – naczyniowych.

Autorzy M.L.Marcovecchio, J. Woodside, T. Jones i wsp. W pracy pt.: „Adolescent type 1 Diabetes Cardio-Renal intervention Trial (AdDIT): Urinary screening and baseline biochemical and cardiovascular assessments” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 805-813 poszukiwali zależności pomiędzy wydalaniem albumin , a markerami nerkowymi w dużej kohorcie młodych chorych na cukrzycę typu 2. N

Autorzy badaniem objęli 3353 chorych na cukrzycę typu 1 w wieku 10 – 16 lat z badania AdDIT. Z grupy tej wyodrębnili grupę 400 osób, u których wydalanie albumin z moczem mieściło się w górnym tertylu. U badanych określono parametry naczyniowe m.in. grubość intima-media, PWN, parametry nerkowe (symetryczną dimetyloargininę, cystatynę C, kreatyninę) oraz markery powikłań sercowo-naczyniowych (lipidy, apolipoproteiny A1, B, C reaktywne białko oraz asymetryczną dimetyloargininę).

Najważniejsze wyniki badań przedstawiam w tabeli.

Parametr

Grupa badana

Grupa kontrolna

Znamienność statystyczna różnic

PWN m/s

5,00±0,84

4,86±0,70

p=0,21

non-HDL-cholesterol mmol/l

2,95±0,83

2,81±0,78

p=0,02

ApoB/ApoA1

0,50±0,14

0,47±0,11

p=0,04

Cysteina C mg/l

0,88±0,13

0,90±0,13

p=0,04

Kreatynina µmol/l

51,81±10,45

55,35±11,05

p<0,001

eGFR ml/min/1,73m2

137,05±23,89

129,05±22,41

p<0,001

 

Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że u chorych na cukrzycę typu 1 z wydalaniem albumin z moczem mieszczącym się w górnym tercylu występują już wczesne zaburzenia czynności nerek oraz wczesne stadia chorób układu sercowo-naczyniowego.

Ad.2. Otyłości brzusznej towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju insulinooporności, cukrzycy typu 2 oraz choroby wieńcowej. Tkanka tłuszczowa brzuszna dzieli się na dwa rodzaje: tkankę podskórną i tkankę trzewną. Tkanka podskórna z kolei dzieli się na dwie części tzw. powierzchniową tkankę podskórnej (sSAT) i głęboką tkankę podskórną (dSAT). Czynnikiem dzielącym je jest powięź Scarpa. W kilku badaniach wykazano, że wzrostowi ilości dSAT towarzyszy wzrost insulinooporności. Wykazano również, że sSAT jest protekcyjnym tłuszczem u chorych na cukrzycę typu 2.

Autorzy K.Marinou, L. Hodson, S.K.Vasan i wsp. w pracy zatytułowanej: „Structural and functional properities of deep abdominal subcutaneous adipose tissue explain its association with insulin resistance and cardiovascular risk in men” (Diabetes Care, 2014, 37, 821-829) za cel postawili sobie określenie różnic czynnościowych pomiędzy sSAT i dSAT.

Autorzy do badania włączyli 371 osób rasy kaukaskiej oraz 25 Azjatów. U badanych, za pomocą badań ultrasonograficznych,  określono grubość SAT, wykonano również pomiar ilości trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT).

Autorzy wykazali, że:

– u mężczyzn zdecydowanie dominuje ilość dSAT,

– ilość dSAT ściśle koreluje z ilością VAT,

– dSAT jest silnym predyktorem insulinooporności,

– dSAT charakteryzuje się większą ekspresją prozapalnych, lipogennych i lipolitycznych genów,

– dSAT ma większą zawartość nasyconych kwasów tłuszczowych, oraz

– w dSAT jest większa ilość małych adipocytów.

Autorzy wnioskują zatem, że SAT jest heterogenna. Wzrostowi dSAT towarzyszy wzrost ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych jak również wzrost insulinooporności.

Ad. 3. Cukrzyca typu 2 jest potencjalnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wieńcowej. Raport ekspertów na temat wykrywania i leczenia zaburzeń lipidowych u ludzi wskazuje, że cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej 2 – 3 krotnie u kobiet i mężczyzn. Ryzyko to jest takie same u chorych cukrzycy po przebytym zawale serca.

We wcześniejszych badaniach sugerowano, że cukrzyca typu 2 zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej w większym stopniu u kobiet aniżeli u mężczyzn (o 50%). Przyczyną tego jest prawdopodobnie większy wpływ cukrzycy na zdrowie kobiet. Inne badania nie potwierdziły jednak tego typu informacji.

Autorzy R.R. Kalyani, M. Lazo, P. Ouyang i wsp. w artykule: „Gender difference in diabetes and risk of incident coronary artery disease in healthy young and middle-aged adults”, który ukazał się w Diabetes Care, 2014, 37, 830-838 określili względne i bezwzględne ryzyko rozwoju choroby wieńcowej u osób młodych oraz u osób w wieku średnim chorych na cukrzycę w trzech grupach o różnym stopniu ryzyka rozwoju chorób serca.

Autorzy do badania włączyli grupę wysokiego ryzyka GeneSTAR (1448 badanych przez 12 lat), Multi-Ethnic Study of Atherosclerosisc (MESA) (3072 badanych przez 7 lat) oraz 6997 badanych przez 15 lat z badania NHANES III. Autorzy analizowali przypadki incydentów wieńcowych w trakcie obserwacji.

W tabeli przedstawiam najciekawsze wyniki badań

Badanie

Ilość incydentów/1000 pacjentolat

Znamienność statystyczna różnic

GeneSTAR Mężczyźni bez cukrzycyMężczyźni z cukrzycą

11,22

12,86

p=0,038

Kobiety bez cukrzycyKobiety z cukrzycą

4,27

17,65

p=0,006

MESA Mężczyźni bez cukrzycyMężczyźni z cukrzycą

5,64

9,71

p<0,05

Kobiety bez cukrzycyKobiety z cukrzycą

1,66

7,34

p<0,05

NHANES III Mężczyźni bez cukrzycyMężczyźni z cukrzycą

0,88

1,83

p<0,01

Kobiety bez cukrzycyKobiety z cukrzycą

0,40

2,37

p<0,01

 

U chorych bez cukrzycy ryzyko pojawienia się incydentu wieńcowego było istotnie niższe w przypadku kobiet. Z kolei ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę było takie same u kobiet i u mężczyzn.

Autorzy sugerują więc, że u chorych z cukrzycą ryzyko wystąpienia incydentu wieńcowego jest istotnie większe w przypadku kobiet. Należy zatem prowadzić odpowiednią prewencję w tym względzie.

Ad. 4. U chorych na cukrzycę typu 2 niezbędne jest stosowanie różnych leków w celu wyrównania glikemii. Większość stosowanych leków to leki pobudzające wydzielanie insuliny przez niewydolne komórki beta trzustki, lub poprzez zmniejszenie insulinooporności. Ze względu na malejącą wydolność komórek beta wielu chorych w celu wyrównania zaburzeń metabolicznych towarzyszących cukrzycy wymaga stosowania kilku leków. Przy tego typu postępowaniu ryzyko rozwoju hipoglikemii oraz wzrostu masy ciała niestety ulega wzrostowi choć wiele z nowych leków pozbawionych jest tych skutków ubocznych.

W badaniach genetycznych wykazano, że ekspresja SGLT2 jest największa w nerkach (100 razy większa niż w innych tkankach). Dapagliflozyna jest selektywnym blokerem SGLT2. Lek ten prowadzi do obniżenia glikemii niezależnie od wydzielania insuliny. W randomizowanych badaniach wykazano, że dapagliflozyna obniża HbA1c po dodaniu jej do metforminy, pochodnej sulfonylomocznika lub pioglitazonu a także w przypadku dodania do insuliny. Efekt stosowania dapagliflozyny jest podobny do efektu jaki wywołuje metformina XR i glipizyd.

Autorzy S.A. Jabbour, E. Hardy, J. Sugg i wsp. w pracy: „Dapagliflozin is effective as add-on theraphy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-control study” (Diabetes Care, 2014, 37, 740-750) poszukiwali odpowiedzi na pytanie, czy dapagliflozyna poprawia wyrównanie cukrzycy u chorych na cukrzycę typu 2  niewyrównaną blokerem DPP-4 lub bez metforminy.

Badaniem objęto 432 chorych, u których do leczenia sitagliptyną (100mg/d) z lub bez metforminy (≥1,50 g/d) dodano dapagliflozynę w dawce 10mg/d. Najważniejsze wyniki badań przed i po upływie 24 tygodni przedstawiam w tabeli.

Grupa

Wyjściowe HbA1c

Wyjściowe FPG

Zmiana HbA1c po 24 tygodniach

Miana masy ciała (kg)

Grupa stosująca dapagliflozynę

7,9%

162,2

– 0,5%

– 2,1

Grupa stosująca placebo

8,0%

163

0,0%

– 0,3

 

We wniosku autorzy sugerują, że u chorych na cukrzycę typu 2 nieadekwatnie leczonych sitagliptyną z lub bez metforminy dodanie dapagliflozyny istotnie korzystnie wpływa na wyrównanie metaboliczne.

Ad. 5. Leczenie cukrzycy nie jest proste. U niektórych chorych w terapii konieczne jest stosowanie insuliny, zaś u innych możliwe jest leczenie doustnymi lekami nawet przez ponad 20lat. Bardzo ważne jest poznanie procesów, które mają na to wpływ.

Autorzy K. Zhou, L.A. Donnelly, A.D. Morris i wsp. w artykule: „Clinical and genetic determinants of progression of type 2 diabetes: A DIRECT Study” (Diabetes Care, 2014, 37, 718-724) poszukiwali klinicznych i genetycznych czynników, które wpływają na szybszą progresję cukrzycy.

Autorzy badaniem objęli 5250 chorych na cukrzycę typu 2. Porównali parametry kliniczne, biochemiczne i genetyczne z szybkością progresji cukrzycy typu 2 od chwili rozpoznania do rozpoczęcia leczenia insuliną lub do chwili wystąpienia HbA1c ≥ 8,5% przy leczeniu dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Najważniejsze wyniki przedstawiono poniżej.

Parametr

Średnia

HR

Znamienność statystyczna

Wiek

61,8

0,96

< 0,001

BMI

31,3

NS

NS

Wyjściowe HbA1c

7,96

NS

NS

Wyjściowy HDL-C

1,2

0,39

< 0,001

Wyjściowy LDL-C

2,35

1,34

0,02

Wyjściowe TG

2,77

1,77

<0,001

Wyjściowy AlAT

32,3

1,41

< 0,001

Autorzy wnioskują, że TG i HDL-C są niezależnymi czynnikami ryzyka progresji cukrzycy. Czynniki genetyczne predysponujące do rozwoju cukrzycy są natomiast różne i nie wpływają na szybkość progresji.

Ad. 6. Wyrównanie ciśnienia tętniczego jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, niewydolności sercowej, udaru oraz przewlekłej choroby nerek. Nadciśnienie tętnicze stwierdza się u około 30% chorych z typem 1 cukrzycy. Doprowadza ono  w tej grupie chorych do pogorszenia czynności nerek. Zarówno PTD jak i ADA zalecają agresywne leczenie nadciśnienia u chorych z cukrzycą.

Agresywne leczenie nadciśnienia prowadzi do redukcji ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jak również do zmniejszenia ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii. Tego typu poprawa jest szczególnie zauważalna u chorych leczonych blokerami ACE lub blokerami AT1. Należy pamiętać, iż w przypadku wielu chorych wymagane jest stosowanie wielu leków w celu osiągnięcia wyrównania ciśnienia tętniczego. U części chorych mimo to dochodzi do rozwoju nadciśnienia opornego.  Uważa się, że nadciśnienie jest oporne jeżeli po zastosowaniu 3 leków z różnych grup w maksymalnych dawkach nie udaje się go wyrównać. Nadciśnienie oporne występuje u 10 – 30% leczonych.

Autorzy R. Lithovius, V. Harjutsalo, C. Forblom i wsp. w doniesieniu: „Antihypertensive treatment and resistant hypertension in patients with type 1 diabetes by stages of diabetic nephropathy”, które ukazało się w Diabetes Care, 2014, 37, 709-717 analizowali, jaka jest częstość występowania nadciśnienia opornego u chorych na cukrzycę typu 1 oraz od czego ono zależy. Autorzy badaniem objęli 3698 chorych na cukrzycę typu 1. Wykazali, że wśród chorych z typem 1 cukrzycy z normoalbuminurią ciśnienie źle kontrolowane występowało u 74,6%. Wśród chorych z mikroalbuminuria nadciśnienie miało 60,6% osób, zaś źle kontrolowane ciśnienie 71,2%z nich, odpowiednio u chorych z makroalbuminurią 88,6% i 88,1%., zaś u chorych po transplantacji 91,2% i 90,4%. Występowanie nadciśnienia opornego stwierdzono u 1,2% chorych z normoalbuminuria, 4,7% chorych z mikroalbuminurią, 28,1% chorych z makroalbuminuria, 36,6% chorych hemodializowanych i 26,3% chorych po transplantacji.

Czynnikami ryzyka rozwoju nadciśnienia opornego okazały się: wiek (HR=1,04), eGFR (HR=0,97), TG (HR=1,19), mikroalbuminuria (HR=2,58) i makroalbuminuria (HR=5,61). Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że ryzyko rozwoju nadciśnienia opornego wzrasta wraz z rozwojem kolejnych stadiów nefropatii cukrzycowej.

Ad. 7. Sugeruje się, że u osób w wieku > 65 lat cukrzyca występuje u 15-25% osób. Szczególnie duży wzrost zachorowalności na cukrzycę stwierdza się jednak u osób w wieku > 75 lat. W stosunku do osób bez cukrzycy u chorych z cukrzycą skrócenie czasu przeżycia sięga około 10 lat. U chorych tych występuje bowiem zwiększone ryzyko chorobowości i śmiertelności z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych, powikłań mózgowych i powikłań nerkowych oraz tych związanych z wiekiem, tj. zaburzeń pamięci, fizycznych dysfunkcji, depresji czy osłabienia.

Autorzy M.E. Miller, J.D. Williamson, H.C. Gerstein i wsp. w pracy pt.: „Effects of randomization to intensive glucose control on adverse events, cardiovascular disease, and mortality in older versus younger adults in the ACCORD Trial” Diabetes Care, 2014, 37, 634-643.

w randomizowanym badaniu przebadali wpływ intensywnego leczenia hipoglikemizującego na ryzyko rozwoju późnych powikłań cukrzycy, zgonu i ciężkich zaburzeń czynności narządów porównując w tym względzie osoby starsze i młodsze (badanie ACCORD).

Do badania włączono 10251 chorych w średnim wieku 62 lata ze średnim czasem trwania cukrzycy 10 lat i średnim HbA1c 8,1%. Autorzy porównali ze sobą chorych w wieku < 65 i > 65 lat.

U chorych leczonych intensywnie zarówno w wieku < 65 lat i > 65 lat nie stwierdzono różnic w poziomie HbA1c. U osób w wieku > 65 lat nie stwierdzono z kolei różnic również w ryzyku rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w odniesieniu do grupy leczonych standardowo oraz leczonych intensywnie. U osób młodszych leczonych intensywnie stwierdzono natomiast zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. U osób starszych wykazano istotnie wyższe ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Autorzy sugerują, iż  intensywne leczenie hipoglikemizujące zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelność u młodszych chorych (< 65 lat). Leczenie intensywne u osób starszych wywierało neutralny wpływ na w/w zaburzenia u osób starszych (> 65 lat). U leczonych intensywnie ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii było większe w przypadku osób starszych.

Ad. 8.U chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju powikłań jest istotnie większe m.in. za sprawą zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń. Występująca hiperglikemia w okresie pooperacyjnym również się do tego przyczynia. Wykazano, że wlew insuliny w pierwszych 48 godzinach po zabiegu operacyjnym istotnie zmniejsza to ryzyko. U chorych z cukrzycą leczonych zabiegami kardiochirurgicznymi ryzyko powikłań wzrasta dodatkowo wraz z niewyrównaniem cukrzycy.

Autorzy P. Underwood, R. Askari, SW. Hurwitz i wsp. w pracy: „Preoperative A1c and clinical outcomes in patients with diabetes undergoing major noncardiac surgical procedures” (Diabetes Care, 2014, 37, 611-616) poszukiwali zależności pomiędzy przedoperacyjnym HbA1c a powikłaniami klinicznymi po operacji.

Badaniem objęto 1775 chorych na cukrzycę. U 622 miało określone HbA1c w okresie 3 miesięcy przed operacją. Badani zostali podzielenie na następujące grupy: z HbA1c < 6,5%, z HbA1c > 6,5 – 8,6%, z HbA1c > 8,0 – 10,0% oraz z HbA1c > 10,0%, które porównano z osobami bez cukrzycy.

Autorzy wykazali, że hospitalizacja chorych z HbA1c < 6,5% i > 8,0% była istotnie dłuższa (P<0,05). Wyższemu wyjściowemu HbA1c towarzyszył dłuższy czas hospitalizacji niezależnie od wieku, płci, BMI, rasy oraz typu zabiegu operacyjnego.

Autorzy we wnioskach sugerują, że przewlekła hiperglikemia (HbA1c > 8,0%) wiąże się z gorszym rokowaniem po zabiegu operacyjnym.

Ad.9. Cukrzyca typu 2 jest przyczyną m.in. krańcowej niewydolności nerek. Ścisłe jej monitorowanie i leczenie nadciśnienia tętniczego jest zatem kluczowe dla diabetologów.

Autorzy A. Tsuda, E. Ishimura, Y. Ohno i wsp. w artukule pt.: „Poor glycemic control is a major factor in the overestimation of glomerular filtration rate in diabetic patients” opublikowanym w Diabetes Care, 2014, 37, 596-603 badali, jakie czynniki wpływają na to, iż eGFR u chorych na cukrzycę jest sztucznie podwyższony.

Badaniem objęto 40 chorych na cukrzycę i 40 chorych bez cukrzycy. GFR określono na podstawie klirensu inuliny a eGRF na podstawie stężenia kreatyniny i cystatyny C.

Autorzy wykazali, że GFR określony na podstawie klirensu inuliny nie różnił się pomiędzy badanymi grupami. Z kolei eGFR było istotnie wyższy u chorych na cukrzycę aniżeli u chorych bez cukrzycy. Stwierdzono istotną zależność pomiędzy eGFR, a HbA1c i wydalaniem albumin z moczem.

Autorzy na podstawie przeprowadzonych badań i analiz doszli do wniosku, że eGFR jest istotnie wyższy aniżeli GFR inuliny szczególnie u chorych ze źle wyrównaną cukrzyca. Zatem eGFR przeszacowuje wartość przesączania kłębkowego i jego wyliczenie powinno być korygowane o HbA1c.