Diabetologia, październik 2014

Prof. zw. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak

Katedra Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

W październiku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

1. Philips L.S., Tatner R.E., Buse J.B., Kahn S.E.: „We can change the natural history of the type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 2668-2676.

2. Tuttle K.R., Bakris G.L., Bilous R.W. i wsp.|: Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference”, Diabetes Care, 2014, 37, 2864-2883.

3. Driskell O.J., Holland D., Waldron J.L.: „Reduced testing frequency for glycated hemoglobin, HbA1c is associated with deteriorating  diabetes control”, Diabetes Care, 2014, 37, 2731-2737.

4. Yang G.K., Har R.L.H., Lytvy Y. i wsp.: „Renal hyperfiltration is associated with glucose-dependent changes in fractional excretion of sodium in patients with uncomplicated type 1 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 2774-2781.

5. Anderson R.J., BahnG.D., Emsnurlr N.V.: „Blood pressure and pulse pressure effects on renal outcomes in the veterans affairs diabetes trial (VADT)”, Diabetes Care, 2014, 37, 2782-2788.

6. Lipkin E.W., Schwartz A.V., Anderson A.M. i wsp.: „Rhe Look AHEAD Trial: Bone loss at 4-year follow-up in type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 2822-2829.

7. Hu H., Sun W., Yu S. i wsp.: „Increased circulating levels of betatrophin in newly diagnosed type 2 diabetic patients”, Diabetes Care 2014, 37, 2718-2722.

 

Ad.1. Cukrzyca to plaga naszych czasów. W roku 1995 z jej powodu na świecie cierpiało około 135 mln osób. Obecnie ilość chorych dotkniętych cukrzycą sięga 340 mln. Przewiduje się, iż w roku 2030 na cukrzycę chorowało będzie około 550 mln osób. Główną postacią cukrzycy jest typ 2 choroby. Cukrzycą typu 2 dotkniętych jest 85 -90% wszystkich chorych z cukrzycą. Niestety cukrzyca jest chorobą powodującą  bardzo istotne pogorszenie jakości życia i istotne jego skrócenie. Wielu naukowców na świecie zadaje sobie pytanie, czy możliwa jest zmiana naturalnego przebiegu tej choroby?

Również autorzy Philips L.S., Tatner R.E., Buse J.B., Kahn S.E. w swojej pracy: „We can change the natural history of the type 2 diabetes”, która ukazała się w Diabetes Care, 2014, 37, 2668-2676 usiłowali znaleźć na nie odpowiedź. Chciałbym zaprezentować konkretne wniosku do jakich doszli.

Autorzy udzielili odpowiedzi na pytanie co możemy uczynić sprawując opiekę nad chorym z cukrzycą, aby zmienić jej naturalny przebieg. Uwagi autorów w tym względzie prezentuje tabela 1.

Tabela 1. Co w opiece nad chorym na cukrzycę możemy zrobić, aby zmienić naturalny przebieg choroby.

  1. Prowadzić badania przesiewowe w celu wykrycia, w sposób rutynowy, cukrzycy oraz stanów prediabetes
    1. przeprowadzanie doustnych testów obciążenia  glukozą – bardziej czuły sposób
    2. określanie glikemii na czczo  – sposób tani, wygodny jednakże mniej czuły
    3. określenie HbA1c – bardzo wygodny jednak mniej czuły sposób
    4. U chorych w grupie ryzyka rozwoju cukrzycy utrzymywać stężenie glukozy na poziomie zbliżonym do normy, jednak bez wywoływania incydentów hipoglikemii poprzez:
      1. zmianę stylu życia
      2. odpowiednie leczenie – zaczynane od metforminy
      3. podawanie metforminy należy rozpocząć w stanach przedcukrzycowych (IGF i IGT), u chorych u których występuje co najmniej jedne z czynników ryzyka progresji do cukrzycy, a mianowicie:
– wiek < 60 lat- BMI ≥ 35 kg/m2

– występowanie cukrzycy w rodzinie

– podwyższony poziom triglicerydów

– obniżony poziom cholesterolu HDL

– występowanie nadciśnienia

– HbA1c > 6%

  1. inne leki należy zastosować w sytuacji, gdy powyższe postępowanie nie przynosi efektów. Do grupy innych leków należą:

– blokery DPP-4

– blokery SGLT-2

– analogi GLP-1

– blokery alfa-glukozydazy

– pioglitazon

– insulina bazalna

 

Autorzy opisują jaka powinna być wstępna strategia postępowania. Dane na ten z kolei temat prezentuje tabela 2.

Tabela 2. Strategia leczenia – stopnie intensyfikacji

  1. Leczenie insuliną należy rozpoczynać stosunkowo późno
  2. Monitorowanie glikemii w domu również powinno być wprowadzone stosunkowo wcześnie
  3. U wszystkich chorych z prediabetes i diabetes należy monitorować czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
  4. Monitorowanie zmian w oczach i w nerkach oraz prowadzenie edukacji
  5. Jeżeli zmiana stylu życia nie doprowadzi di osiągnięcia poziomu zbliżonego do normoglikemii należy rozpocząć postępowanie farmakologiczne
  6. Jeżeli metformina nie przynosi efektów należy dodać inny lek hipoglikemizujący typu:
– pochodna sulfonylomocznika – relatywnie niedrogi lek, ale wiążący się z ryzykiem wystąpienia incydentu hipoglikemii,- inny lek o mniejszym ryzyku wywołania hipoglikemii: analog GLP1, bloker DPP-4, pioglitazon, bloker SGLT2, bloker alfa-glukozydazy, kolesevelam, brandypina, glinid
  1. Jeżeli nie uzyskamy celu terapeutycznego po zastosowaniu dwóch lub trzech leków hipoglikemizujących należy rozpocząć leczenie insuliną (insulina bazalna, insulina bazalna+ insulina do posiłków lub mieszanki insulinowe).

 

Wreszcie autorzy w swojej pracy prezentują przykładowe zasady postępowania, które przedstawiam w kolejnej tabeli.

Tabela 3. Przykłady zasad postępowania.

  1. Wczesne rozpoczynanie monitorowania glikemii w domu
  2. Rozpoczynanie leczenia insuliną bez zwlekania w czasie
  3. Cele, do osiągnięcia których należy zmierzać:
– HbA1c < 5,7% – w postępowaniu zalecać zmianę stylu życia + metforminę- jeśli chory wymaga również innych leków monitorować stężenie glukozy na czczo (FPG) i 2 godziny po posiłku (PPG)

– FPG powinno być mniejsze aniżeli 100 mg/dl, zaś PPG mniejsze od 140 mg/dl

  1. W celu osiągniecia FPG < 100 mg/dl w leczeniu należy zastosować:

– metforminę

– insulinę bazalną wieczorem

– insulina glargina przed kolacją

– insulina detemir przed snem

– glipizyd (1,5 – 5,0) przed snem

  1. W celu osiągnięcia PPG < 140mg/dl zastosować należy:

– blokery DPP-4

– analogi GLP-1

– pioglitazon

– blokery SGLT 2

– blokery alfa – glukozydazy

– glinidy przed posiłkiem

– krótkodziałające insuliny przed posiłkiem

  1. Jeżeli istnieją trudności z osiągnięciem normoglikemii zastosować należy:

– insulinę doposiłkowo

– długodziałające pochodne sulfonylomocznika

– mieszanki insulinowe

 

W podsumowaniu autorzy wyrażają pogląd, iż odpowiednim postępowaniem można zmienić naturalny przebieg cukrzycy. Postępowanie takie powinno przyczynić się do istotnego obniżenia kosztów leczenia tej choroby.

Ad. 2. W październikowym numerze Diabetes Care opublikowany został raport z konferencji ADA na temat konsensusu w zakresie rozpoznawania, zapobiegania oraz leczenia cukrzycowej choroby nerek. W swoim opracowaniu chciałbym przedstawić najważniejsze informacje płynące z powyższego raportu.

I tak, w zakresie albuminurii jako biomarkera najistotniejsze informacje prezentuje poniższa tabela.

Tabela 1. Albuminuria jako biomarker i ograniczenia w tym względzie

 

Albuminuria jako biomarker

Albuminuria – ograniczenia

w diagnostyce i leczeniu

  1. Cukrzycowa choroba nerek

– wyższej albuminurii towarzyszy szybsze obniżenie eGFR

– dysonans pomiędzy obniżeniem albuminurii po leczeniu, a incydentami klinicznymi

2. Powikłania sercowo-naczyniowe

– obecność znamiennej albuminurii jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelnych.

l.  Niska czułość- niskiemu eGFR w połowie przypadków nie towarzyszy wzrost albuminurii.

2. niewystandaryzowane pomiary

– pomiary różnią się o 40%

– określenie jako stężenie, stosunek albuminurii do kreatyniny, wydalanie w określonym czasie.

3. Indywidualne różnice

– różnice w wydalaniu albumin pomiędzy dniami sięgają 40%

– wzrost albuminurii obserwujemy w czasie:

* stanów gorączkowych, infekcji w drogach moczowych

* przy niewydolności sercowej

*w nadciśnieniu

*przy hiperglikemii

*w trakcie stosowania diety wysokobiałkowej

4. Przedstawione wyniki wydalania albumin są określane tylko w sposób skokowy nie ciągły

– mikroalbuminuria

– makroalbuminuria

 

 

W dalszej części autorzy prezentują ewentualne inne niż cukrzyca przyczyny progresji przewlekłej choroby nerek  u chorych na cukrzycę. Tabela 2 prezentuje wątpliwości jakie mają lekarze przy rozpoznawaniu przyczyn pogorszenia czynności nerek niezależnych od cukrzycy u osób z cukrzycą.

Tabela 2. Przyczyny, prawdopodobnie niezależne od cukrzycy, przewlekłej choroby nerek u chorych na cukrzycę.

  1. Brak obecności retinopatii cukrzycowej
  2. Bardzo wolne lub bardzo szybkie zmniejszanie się eGFR
  3. Szybkie narastanie białkomoczu do zespołu nerczycowego
  4. Oporne w leczeniu nadciśnienie
  5. Obecność aktywnego osadu moczu
  6. Objawy innych chorób układowych
  7. Spadek GFR > 30% po 2 – 3 miesiącach leczenia ACE lub ARB blokerami

Ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę z cukrzycową chorobą nerek jest wysokie. Należy w pierwszej kolejności wyrównać w tej grupie chorych  zaburzenia lipidowe. Lekami z wyboru powinny być statyny. Wykazano również, że stosowanie fibratów przynosi korzystny efekt w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowych u chorych z GFR 30 – 59 ml/min/1,73m2.

U chorych tych należy dążyć również do wyrównania ciśnienia tętniczego. Celem takiego postępowania powinny być wartości ciśnienia <140/< 90. Wykazano, że u chorych z cukrzycową chorobą nerek ciśnieniu rozkurczowemu < 60 mm Hg towarzyszy większe ryzyko rozwoju ESRD. Z kolei ciśnieniu rozkurczowemu < 65 mm Hg towarzyszy gorsze rokowanie w zakresie występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Lekami z wyboru w leczeniu nadciśnienia w tej grupie chorych są: ACE i ARB blokery oraz blokery aldosteronu.U chorych z cukrzycową chorobą nerek istotne jest także wyrównanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej. U osób z ESRD najmniejsze ryzyko zgonu występuje w przypadku utrzymywania HbA1c na poziomie 7,0 – 7,9. Wartością niższym i wyższym od podanego przedziału towarzyszy wzrost ryzyka zgonu. Autorzy opracowania wymieniają również listę leków przeciwwskazanych u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek. Dane te prezentuje tabela 3.

Tabela 3. Dawkowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

Grupa leków

Chorzy z upośledzoną czynnością nerek

Chorzy dializowani

  1. Biguanidy – metformina
W USA nie stosowana u chorych mężczyzn z kreatyniną ≥ 1,5 mg/dl i u kobiet z kreatyniną ≥ 1,4 mg/dl.W Anglii – zaprzestać leczenie przy GFR < 30 ml/min/1,73m2 Przeciwwskazana
  1. Pochodne sulfonylomocznika:

 

glipizyd

 

glimepiryd

 

 

glibenklamid

 

 

Nie wymaga zmiany dawki leku.

 

Podawanie rozpoczynać od 1 mg/d.

 

 

Nie stosować.

 

 

Nie wymaga zmiany dawki leku.

 

Pododawanie rozpoczynać od 1mg/d.

 

Nie stosować

  1. Tiazolidinediony: pioglitazon
Nie wymaga zmiany dawki leku. 15-30mg/d
  1. Blokery alfaglukozydazy: akarboza
Unikać przy GFR < 30 ml/min/1,73m2 Nie stosować
  1. Agoniści GLP-1: eksenatyd, siroglutyd
Unikać przy GFR < 30 ml/min1,73m2 Nie stosować
  1. Blokery DPP-4: sitagliptyna,

 

 

saksagliptyna,

 

 

linogliptyna

100mg/d przy GFR >50 ml/min/1,73m2

50mg/d przy GFR 30–50 ml/min/1,73m2

25mg/d przy GFR < 30 ml/min/1,73m2

5mg/d przy GFR >50 ml/min/1,73m2

2,5 mg/d przy GFR ≤ 50 ml/min/1,73m2

 

Nie wymaga zmiany dawki leku.

25 mg/d

 

 

2,5 mg/d

 

 

Nie wymaga zmiany dawki leku.

  1. Blokery SGLT2: dapogliflozyna,

 

kanagliflozyna

Nie stosować przy GFR < 60 ml/min/1,73m2

 

Pełna dawka przy GFR≥ 60ml/min/1,73m2

100 mg/d przy GFR 45-59 ml/min/1,73m2

Przy GFR < 45 ml/min/1,73m2 nie stosować

Nie stosować

 

Nie stosować

 

Autorzy w opracowaniu prezentują również szczegółowe zasady stosowania metforminy zgodne z zaleceniami ADA. Pragnę nadmienić, iż w tym względzie zalecenia PTD są takie same. Informacje w tym zakresie prezentuje tabela 4.

Tabela 4. Rekomendacje dotyczące stosowania metforminy w zależności od GFR

eGFR (ml/min/1,73m2)

Proponowane leczenie

≥ 60 Brak przeciwwskazań. Należy jednak monitorować czynność nerek.
< 60 do ≥ 45 Kontynuować leczenie kontrolując czynność nerek co 3 – 6 miesięcy
< 45 do ≥ 30 Leczyć z uwagą. Zmniejszyć dawkę leku. Monitorować czynność erek co 3 miesiące. Nie rozpoczynać leczenia u nowych chorych.
< 30 Zaprzestać stosowania metforminy.

 

Zgodnie z zaleceniami KDIGO z 2012 u chorych z DKD i GFR < 30 ml/min/1,73m2 należy ponadto zalecać ograniczenie spożycia białka w diecie do0,8 g/kg m.c./d. Należy także unikać spożywania białka w ilości > 1,3 g/kg m.c/d. W rekomendacjach nie pojawiają się natomiast zalecenia dotyczące spożycia węglowodanów i tłuszczy. KDIGO zaleca natomiast spożycie sodu w dawce do < 2,0 g/dobę.

Polecam lekturze.

Ad. 3.  Dla odpowiedniej kontroli wyrównania cukrzycy niezbędne jest określenie HbA1c. Dowiedziono, iż pogorszenie kontroli glikemii powoduje wzrost ryzyka rozwoju powikłań.

Autorzy Driskell O.J., Holland D., Waldron J.L. w artykule pt.: „Reduced testing frequency for glycated hemoglobin, HbA1c is associated with deteriorating  diabetes control” (Diabetes Care, 2014, 37, 2731-2737) badali, czy zmniejszeniu częstości określania HbA1c towarzyszy wzrost ryzyka pogorszenia wyrównania cukrzycy.

Autorzy przeprowadzili w UK w latach 2008 – 2011 400 497 testów HbA1c u 79 409 chorych.

Autorzy wykazali, że u chorych na cukrzycę z wyjściowym HbA1c ≥ 7%  parametr ten należy kontrolować 4 razy w roku. Daje to szansę na obniżenie HbA1c o 3,5%. Przy kontroli HbA1c jeden raz w roku udaje się uzyskać obniżenie HbA1c jedynie o 1,5%.

Autorzy sugerują zatem, że należy dążyć do prowadzenia kontroli wyrównania glikemii poprzez określanie HbA1c co 3 miesiące.

Ad. 4. Rozwojowi nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju hiperfiltracji nerkowej. W badaniach przeprowadzonych u zwierząt z cukrzycą wykazano, że przy hiperglikemii dochodzi do zwiększonej reabsorpcji sodu w cewce proksymalnej oraz do zmniejszenia reabsopcji sodu w cewce dystalnej. Prowadzi to do rozszerzenia światła naczyń doprowadzających krew do kłębuszka i do hiperfiltracji.

Autorzy Yang G.K., Har R.L.H., Lytvy Y. i wsp. w pracy pt.: „Renal hyperfiltration is associated with glucose-dependent changes in fractional excretion of sodium in patients with uncomplicated type 1 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 2774-2781 porównali frakcjonowane wydalanie sodu (FENa) u chorych na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją (T1D-H), z chorymi na cukrzycę typu 1 bez hiperfiltracji (TD1-N) i u osób zdrowych (HC).

Autorzy do badania włączyli 28 chorych z T1D-H (GFR > 135 ml/min/1,73m2), 30 chorych z T1D-N i u 35 osób zdrowych.

Autorzy wykazali, że u T1D-H wartość FENa jest niższe niż u T1D-N i HC odpowiednio 0,64 ± 0,06% i 0,91 ± 0,10%, p<0,05. W trakcie clamp testu doszło do wzrostu FENa tylko u T1D-H.

Autorzy po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że chorzy na cukrzycę typu 1 z hiperfiltracją mają istotnie obniżone frakcjonowane wydalanie sodu.

Ad. 5. U chorych na cukrzycę typu 2 dobre wyrównanie ciśnienia tętniczego daje szansę na zmniejszenie ryzyka rozwoju nefropatii cukrzycowej oraz prowadzi do zmniejszenia ryzyka chorobowości i śmiertelności.

Autorzy Anderson R.J., BahnG.D., Emsnurlr N.V. w doniesieniu: „Blood pressure and pulse pressure effects on renal outcomes in the veterans affairs diabetes trial (VADT)” (Diabetes Care, 2014, 37, 2782-2788) badali wpływ ciśnienia skurczowego, rozkurczowego i ciśnienia tętna na czynność nerek (określając wartość współczynnika albumina/kreatynina i GFR).

Do badania prospektywnego, randomizowanego włączono 1791 chorych na cukrzycę typu 2 (uczestnicy badania VADT).

Najważniejsze wyniki płynące z powyższego badania prezentuje tabela.

Tabela. Ryzyko pogorszenia się czynności nerek w zależności od ciśnienia tętniczego badanych.

Ciśnienie tętnicze

Ryzyko pogorszenia(stosunek albumina/kreatynina)

SBP 105-129

1,0

SBP 130 – 139

1,88, CI 1,28-2,27, p<0,001

SBP ≥ 140

2,51, CI 1,66-3,78, p<0,0001

Ciśnienie tętna 40 – 49

1,0

Ciśnienie tętna < 40

0,36, CI 0,15-0,87, p<0,022

Ciśnienie tętna ≥ 60

2,38, CI 1,58-3,59, p<0,0001

 

Po przeprowadzeniu badania autorzy wnioskują, że ciśnieniu skurczowemu > 130 mm Hg i ciśnieniu tętna ≥ 60 mm Hg towarzyszy ryzyko wzrostu wydalania albumin z moczem.

Ad.6. Cukrzyca typu 2 to plaga początku XXI wieku. Choroba ta często występuje u osób otyłych zatem utracie masy ciała towarzyszy zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Redukcji masy ciała towarzyszy jednak redukcja masy kostnej.

Autorzy Lipkin E.W., Schwartz A.V., Anderson A.M. i wsp. w pracy pt.: „Rhe Look AHEAD Trial: Bone loss at 4-year follow-up in type 2 diabetes” opublikowanej w  Diabetes Care, 2014, 37, 2822-2829 za cel postawili sobie zbadanie w trakcie 4-letniej obserwacji, czy utrata masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2 powoduje również redukcję masy kostnej.

Do badania włączono 1309 otyłych bądź z nadwagą chorych na cukrzycę typu 2 (badanie Look AHEAD), którzy w skutek edukacji zmienili styl życia na prozdrowotny. Gęstość kostną określano wyjściowo, po roku i po 4 latach obserwacji.

Najważniejsze wyniki przedstawiam w poniższej tabeli.

Zmiana masy ciała Utrata masy kostnej
– 5,3% po zmianie stylu życia- 1,8% po edukacji – 1,66% po zmianie stylu życia- 0,09% po edukacji

 

Autorzy sugerują, iż utrata masy ciała na skutek zmiany stylu życia prowadzi również do utraty masy kostnej (w głowie kości udowej). Dotyczy to głównie mężczyzn.

Ad.7. Dokładna regulacja czynności komórek beta trzustki zapewnia utrzymywanie się właściwej glikemii. U chorych na cukrzycę typu 2 insulinooporność zmusza komórki beta do zwiększonej syntezy i uwalniania insuliny, a poprzez to, przy istniejącej glukotoksyczności, prowadzi do upośledzenia czynności tychże komórek. Niestety ani leczenie farmakologiczne, ani iniekcje insuliny nie są w stanie zahamować rozwijającej się niewydolności komórek beta. Farmakologia oraz iniekcje insuliny nie są również w stanie powstrzymać w tej sytuacji wpływu hiperglikemii na rozwój powikłań mikronaczyniowych, neurologicznych czy makronaczyniowych.

Betatrofina jest nowym hormonem, którego działanie polega na pobudzaniu syntezy i uwalniania insuliny przez komórki beta u myszy. Działanie fizjologiczne betatrofiny jest jednak słabo poznane.

Autorzy Hu H., Sun W., Yu S. i wsp. e pracy pt. „Increased circulating levels of betatrophin in newly diagnosed type 2 diabetic patients”, która ukazała się w Diabetes Care 2014, 37, 2718-2722 po raz pierwszy oznaczyli stężenie betatrofiny u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 oraz określili zależności pomiędzy stężeniem betatrofiny, a różnymi zaburzeniami metabolicznymi u tych chorych.

Autorzy badaniem objęli 166 osób. Badanych podzielili na dwie grupy, z której 83 osoby to chorzy ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, oraz 83 osoby zdrowe. U badanych określono parametry antropometryczne, wykonano doustny test obciążenia glukozą, określono HbA1c, stężenie lipidów oraz insulinowrażliwość.

Autorzy wykazali, iż stężenie betatrofiny jest istotnie wyższe u chorych na cukrzycę typu 2 aniżeli u osób z grupy kontrolnej, odpowiednio: 613,08 (422,19-813,08) i 296,57 (196,53-509,46) pg/ml, p<0,01. Stężenie betatrofiny pozytywnie korelowało z wiekiem chorych, ze stężeniem glukozy po 120 minutach testu oraz z insulinemią poposiłkową. Stężenie betatrofiny ujemnie korelowało natomiast z 1/HOMA-IR i z współczynnikiem Matsuda.  U osób zdrowych betatrofina dodatnio korelowała z wiekiem.

Autorzy wnioskują zatem, iż stężenie betatrofiny jest istotnie wyższe u osób chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy sugerują, że betatrofina może brać czynny udział w patogenezie cukrzycy typu 2.