Analogi GLP – 1 – dlaczego wciąż czekamy na dane dotyczące ich wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe?

Sheila A Doggrell. Are we waiting too long for the cardiovascular outcome trials with the glucagon-like peptide-1
receptor agonists? Expert Opin. Drug Saf. (2015); 14(6):801

Skuteczne obniżanie poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) nie zawsze jest jednoznaczne z obniżeniem ryzyka kardiologicznego. W badaniu ACCORD wykazano, że intensywne leczenie i obniżenie HbA1c do 6,4% z bardziej intensywnym użyciem metforminy, pochodnych sulfonylomocznika oraz glitazonów i insuliny pogarsza rokowanie sercowo-naczyniowe chorych, w porównaniu do standardowej terapii z wyższym celem terapeutycznym (HbA1c 7,5%). Agencja Kontroli Leków (Food and Drug Administration; FDA) zdecydowała w 2008r o konieczności badania wpływu nowo wprowadzanych leków na ryzyko kardiologiczne. Na fali tych zmian, wykazano, że np. rosiglitazon pomimo obniżania HbA1c może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

W piśmie Expert Opinion on Drug Safety ukazał się komentarz dr Sheili Doggrell dotyczący bezpieczeństwa stosowania syntetycznych analogów glukagonopodobnego petydu-1 (agonisty GLP-1) w cukrzycy. Leki te imitują działanie GLP-1, naturalnego peptydu uwalnianego w odpowiedzi na posiłek. Analogi GLP-1 wzmagają glukozo-zależne wydzielanie insuliny, hamują wydzielanie glukagonu, spowalniają opróżnianie żołądka oraz redukują apetyt. Po początkowych dobrych efektach po użyciu analogów krótkodziałających, trwają obecnie badania nad ich formami o powolnym uwalnianiu, a także nad  analogami o długodziałającymi (albiglutide, dulaglutide)

Autorka zwraca uwagę, że choć leki te zostały użyte po raz pierwszy 10 lat temu, wciąż brak jasnych danych dotyczących ich wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe, szczególnie u chorych wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dotychczasowe prace nie poddają w wątpliwość bezpieczeństwa stosowania preparatów, jednak opierały się one głównie na analizie wśród chorych niskiego ryzyka.

Pierwsze badanie analizujące wpływ eksenatydu na ryzyko sercowo-naczyniowe przeprowadzono w 2012r (w trakcie wprowadzania na rynek eksenatydu o przedłużonym działaniu), jednak opierało się ono na retrospektywnej analizie a jego ograniczeniem było włączenie do badania chorych niskiego ryzyka kardiologicznego, oraz obserwowana bardzo niska liczba zdarzeń sercowo – naczyniowych wśród tych chorych, co limitowało ocenę wpływy leku na ryzyko takich zdarzeń w całej populacji chorych na cukrzycę. Podobne, retrospektywne badania przeprowadzono nad liraglutydem i albiglutydem, lecz cechowały się one takimi samymi ograniczeniami jak badania nad eksenatydem. FDA zarządziło przeprowadzenie poszerzonych badań które się toczą (m.in. EXCEL – Exenatide study of cardiovascular event lowering trial, LEADER – Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results — a long-term evaluation).

Autorka zwraca uwagę, że chorzy na cukrzycę bardzo często są pacjentami wysokiego ryzyka kardiologicznego. Jej zdaniem brak określenia wpływu analogów GLP-1 na to ryzyko pomimo 10-letniego okresu stosowania tych preparatów jest  niedopatrzeniem. Autorka zwraca uwagę, że również inhibitory SGLT2 oraz DPP4 nie zostały zbadane pod kątem wpływu na to ryzyko, a wpływ stosowanych od ponad 40lat pochodnych sulfonylomocznika na ryzyko sercowo-naczyniowe wciąż pozostaje dyskusyjny.

W podsumowaniu autorka postuluje wprowadzenie obowiązku dokładniejszych badań preparatów p/cukrzycowych pod katem wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe jeszcze przed rejestracją tych preparatów.

Opracowane na podstawie: Expert Opinion on Drug Safety, Czerwiec 2015

Łukasz Jankowski