Próbując wykorzystać potencjał HDL – myślenie życzeniowe, czy właściwa strategia?

Fogelman A – Trying to harness the potential of HDL: wishful thinking or sound strategy? LINK: Eur Heart J online

Minęły już 4 dekady od czasu, gdy w badaniu Framingham udowodniono, że HDL wywiera korzystny – ochronny wpływ w chorobie wieńcowej. Ćwierć wieku temu Badimon i wsp. wykazali, że dożylna infuzja cząsteczek HDL powoduje u królików regresję blaszek miażdżycowych. Od czasu tych badań podejmowano liczne próby zastosowania infuzji z HDL u ludzi w terapii choroby wieńcowej.

Na łamach European Heart Journal ukazał się komentarz profesora Alana Fogelmana dotyczący wyników badania CHISQUARE, w którym analizowano wpływ infuzji HDL na blaszkę miażdżycową u pacjentów po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym.

W opisywanym badaniu pacjentom podawano dożylnie placebo lub otrzymaną w warunkach laboratoryjnych cząsteczkę imitującą pre-beta HDL i zawierającą w swoim składzie apolipoproteinę A-I (cząsteczkę tę nazwano CER-001). Iniekcje wykonywano raz w tygodniu przez sześć tygodni, a pacjentów przyjmujących CER-001 podzielono na grupy zależnie od otrzymywanej dawki (CER-001 3 mg/kg, 6 mg/kg i 12 mg/kg). Ocenianym pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana objętości blaszek miażdżycowych w ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS – badanie wykonywano przed i po wdrożeniu terapii). Ponadto oceniano procentowe zmniejszenie blaszek miażdżycowych, zmianę minimalnej średnicy pola przepływu w naczyniach wieńcowych oraz zaawansowanie choroby wieńcowej w angiografii.

Pomimo początkowego entuzjazmu, ostateczna analiza nie wykazała istotnych statystycznie różnic pomiędzy badanymi grupami. Wykazano, że wlew CER-001 w dawce 12mg/kg podnosił poziom wolnego cholesterolu we krwi badanych o 45% w 2h od początku infuzji, co może świadczyć, że cząsteczki HDL powodują mobilizację i uwolnienie cholesterolu tkankowego, jednak nie udowodniono wpływu tego mechanizmu na zmniejszenie blaszek miażdżycowych w IVUS i angiografii w porównaniu do grupy placebo.

W swoim komentarzu profesor Fogelman stara się tłumaczyć przyczynę uzyskanych wyników. Postuluje on, że podawana dawka była zbyt mała, a iniekcje zbyt rzadkie, aby wywołać efekt terapeutyczny. (Być może CER-001należałoby podawać raz dziennie, a nie raz w tygodniu). Możliwe, że cząsteczka apoA-I była inaktywowana przez istniejący u pacjentów z chorobą wieńcową stan zapalny w ścianach naczyń. Hipoteza ta znajduje wytłumaczenie w wynikach badań Hazena, który udowodnił, że Apo-I ekstrahowane z blaszki miażdżycowej jest dysfunkcyjne i inaktywowane przez mieloperoxydazę. Możliwe jest również, że zastosowane techniki oceny zmian w naczyniach (IVUS i angiografia) były zbyt mało dokładne aby uchwycić zachodzące subtelne zmiany w blaszce miażdżycowej. Możliwe jest także, że HDL jest tylko biomarkerem, a nie aktywną cząsteczką. Wreszcie, najnowsze badania na myszach udowadniają, że korzystny efekt cząsteczek z klasy peptydów apoA-I może być związany ze zmniejszeniem poziomów nienasyconych kwasów lizofosfatydowych w jelicie cienkim i osoczu krwi, a nie w ścianie naczynia wieńcowego.

W związku z wieloma możliwymi czynnikami mogącymi wpływać na wyniki badania, potrzebne są dalsze analizy, aby określić, czy można z korzyścią dla pacjentów wykorzystywać infuzje z protein HDL-podobnych w codziennej praktyce klinicznej.

Opracowane na podstawie: European Heart Journal / 12 maja 2014
Łukasz Jankowski