Krytyczna analiza punktów końcowych w badaniach klinicznych

Staffan Svensson i wsp – Surrogate Outcomes in Clinical Trials LINK: JAMA Int Med. 2013;173:611

Na łamach JAMA Internal Medicine ukazał się  komentarz poświęcony zastępczym celom końcowym w badaniach klinicznych (ang. surrogate end-points).

Jak piszą jego autorzy, te ostatnie stosowane są często zamiast twardych punktów końcowych, ponieważ umożliwiają  prowadzenie mniejszych, krótszych i tańszych prób klinicznych a, jak argumentują często wytwórcy, tym samym pozwalają na szybsze wprowadzenie  działających korzystnie leków na rynek. Główną wadą jest jednak to, że zastępcze punkty końcowe nie przekładają się automatycznie na korzyści zdrowotne. Możliwość kontroli nad zastępczym punktem końcowym może sprawiać wrażenie, że proces chorobowy jest opanowany.

U podłoża takiego przekonania leży założenie, że reakcje biologiczne są przewidywalne i rozumowanie mechanistyczne pozwala wierzyć, że terapia będzie skuteczna. Przykładem takiego właśnie błędnego rozumowania jest historia milrinonu. Leki stymulujące cAMP (takie jak milrinon), uznawane były za “szczególnie racjonalne podejście do leczenia niewydolności serca” poprzez poprawę funkcji skurczowej.   Później jednak stwierdzono, że milrinon zwiększa śmiertelność o 28% w porównaniu z placebo.

Podobna historia dotyczyła co najmniej 3 innych leków dopuszczonych do stosowania w niewydolności serca na podstawie obiecującego wpływu na zastępcze punkty końcowe.  Można mieć nadzieję, że sytuacja  ulegnie poprawie. Lekcja z rosiglitazonem przyczyniła sie do tego, że US Food and Drug Administration w przypadku nowych leków hipoglikemizujących wymaga prowadzenia badań z twardymi punktami końcowymi.  Z drugiej strony nowe leki – “gliptyny”  są nadal rejestrowane w oparciu o zastępcze punkty końcowe.

Autorzy komentarza zadają zatem pytanie, czy ponieważ dokładne mechanizmy zależności biologicznych ukryte są przed nami w “czarnej skrzynce,” kiedykolwiek może być uzasadnione zalecanie leku na podstawie jego wpływu na zastępcze punkty końcowe? I odpowiadają: nawet w przypadku, gdy lek należy do już poznanej klasy preparatów, nie można zakładać w pełni bezpieczeństwa jego stosowania, czego ilustracją jest historia ceriwastatyny. W przypadku  dronedaronu skuteczność w jednym ze wskazań (nieutrwalone migotanie przedsionków) nie oznacza skuteczności w innym (utrwalone AF).

Zastępcze punkty końcowe należy jednak wykorzystywać, na przykład w relatywnie rzadkich chorobach o złym rokowaniu ale bardzo wolnym przebiegu, w których brak jest dostępnych skutecznych interwencji. Z podobną sytuacją mamy do czynienia w przypadku chorób bardzo rzadkich oraz chorób, w których badania kliniczne są etycznie niedopuszczalne (tak jak ma to miejsce w przypadku leków zwalczających działanie broni chemicznej lub biologicznej. W pozostałych przypadkach, o ile nie zostaną poczynione fundamentalne zmiany w sposobie rejestracji leków, historia będzie się powtarzać, przypominają autorzy.

Opracowane na podstawie: JAMA / 25 marca 2013
Magdalena Lipczyńska