Inhibitory CETP zwiększające stężenie HDL – czego się nauczyliśmy?

Ulf Landmesser i wsp – Increasing high-density lipoprotein cholesterol by cholesteryl ester transfer protein-inhibition: arocky road and lessons learned? The early demise of the dal-HEART programme LINK: Eur Heart J 2012;33:1712 (dostępny pełen tekst)

W badaniach epidemiologicznych wykazano, że obniżony poziom cholesterolu HDL wiąże się ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Pierwsze badania wykazały, że HDL może mieć właściwości przeciwmiażdżycowe i uczestniczyć w odwrotnym transporcie cholesterolu ze ściany naczynia. W konsekwencji HDL został określony mianem „dobrego cholesterolu”.

W badaniu Treating to New Targets niski poziom HDL pozostał markerem podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego nawet u chorych z niskimi poziomami cholesterolu LDL (≤70 mg/dL). Do niedawna farmakologiczne możliwości wpływu na poziom cholesterolu HDL były niewielkie. Obecnie wiadomo, że jego znaczący wzrost można uzyskać hamując aktywność białka CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein).

W badaniu Copenhagen City Heart Study warianty genetyczne wiążące się z niższą aktywnością CETP wiązały się ze mniejszą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak w dużym badaniu ILLUMINATE inhibitor  CETP torcetrapib, pomimo spowodowania 72% wzrostu poziomu HDL, zwiększył chorobowość sercowo-naczyniową i śmiertelność całkowitą. Działanie niepożądane torcetrapibu przypisano przede wszystkim zwiększonemu wytwarzaniu aldosteronu i endoteliny.

Działania takiego nie wykazywał inny inhibitor CETP, dalcetrapib. Pomimo to program dal-HEART z jego udziałem niedawno przerwano, ponieważ w analizie pośredniej próby dal-OUTCOMES  z udziałem 15 600 chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi nie wykazano korzystnego wpływu  leku na zakładane punkty końcowe.Obecnie w badaniach klinicznych oceniane są kolejne inhibitory  CETP – anacetrapib (po zachęcających wynikach badania DEFINE) oraz evacetrapib.

Komentujący przyczyny niepowodzenia dal-Heart Ulf Landmesser i wsp. zauważają, że  prosty pomiar stężenia HDL niekoniecznie może pozwalać na przewidywanie jego wpływu na układ naczyniowy. W coraz większym stopniu zdajemy sobie sprawę z faktu, że cholesterol HDL może mieć odmienne działanie w  różnych warunkach klinicznych. Wiadomo, że u chorych na cukrzycę cholesterol HDL ma inny niż u osób zdrowych wpływ na aktywność makrofagów i czynność śródbłonka. Zjawisko to określa się mianem  „dysfunkcji HDL”. A zatem w szczególnych warunkach klinicznych zwiększenie stężenia dysfunkcjonalnych cząsteczek HDL może okazać się nawet szkodliwe.

Zdaniem autora komentarza interwencje terapeutyczne oparte na dążeniu do zwiększenia stężenia HDL to „wyboista droga” a warunkiem powodzenia jest lepsze poznanie funkcji cząsteczek HDL w różnych stanach klinicznych.

Opracowane na podstawie: European Heart Journal / 14 lipca 2012
Magdalena Lipczyńska