Genetyka a odpowiedź na leczenie farmakologiczne – perspektywy

Russell A. Wilke, M. Eileen Dolan – Genetics andGenetics and Variable Drug Response Variable Drug Response LINK: JAMA 2011;306:306

Roczne wydatki na opiekę zdrowotną w USA przekraczają obecnie 2,5 biliona dolarów, tj. ponad 8 tysięcy dolarów na osobę na rok. Metody terapii stworzone w celu optymalizacji skuteczności, tj. uniknięcia niepowodzenia terapii z jednoczasową minimalizacją toksyczności leczenia, mogą zredukować te koszty.

W przypadku wielu leków na zmienność odpowiedzi na leczenie wpływa jeden lub więcej czynników genetycznych. Zindywidualizowana terapia lekowa jest szczególnie pożądana w przypadku wąskiego indeksu terapeutycznego leków oraz ich toksyczności zagrażającej życiu (np. dla leków przeciwnowotworowych, przeciwkrzepliwych czy modulujących odpowiedź immunologiczną). Wiele spośród tych preparatów jest stosowanych w maksymalnych tolerowanych dawkach.

Ponieważ  dawkowanie ustalane jest na podstawie średniej dla populacji, nawet jedna trzecia chorych może być narażona na wystąpienie toksycznych powikłań, a z drugiej strony istotny odsetek chorych nie odpowie na stosowane leczenie. Sytuacja ta powoduje zwiększenie stosunku ryzyka do korzyści terapii dla poszczególnych preparatów i stanowi istotne obciążenie ekonomiczne systemu opieki zdrowotnej.

Autorzy komentarza stawiają zatem pytanie, czy genetyka może rozwiązać ten problem czy też generuje dodatkowe koszty dla opieki zdrowotnej przy względnie niewielkich korzyściach. Postęp w zakresie farmakogenetyki rozpoczął się od badań na genami kodującymi enzymy metabolizujące leki, które to geny charakteryzują się ograniczonym polimorfizmem nukleotydów.

Przykładowo polimorfizm genu kodującego białko metabolizujące 6-merkaptopurynę (stosowaną w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej) może prowadzić do skrajnej supresji szpiku i konieczne jest wówczas zastosowanie 10-krotnie mniejszej dawki leku. Leki wpływające na hemostazę, takie jak klopidogrel czy warfaryna, również cechują się wąskim oknem terapeutycznym, a na ich skuteczność kliniczną silnie wpływa zmienność genetyczna cytochromu p450.

W przypadku leków, które rzadko powodują poważne działania niepożądane, badania genetyczne koncentrują się na surogatach toksyczności (np. wzrost enzymów wątrobowych w przypadku nietolerancji statyn). Nie wiadomo jednak, na ile genetyczne determinanty pośredniej toksyczności są w stanie przewidzieć wystąpienie bardziej skrajnego fenotypu u pacjenta poddanego terapii.

Z całą pewnością rozszerzenie strategii wspomagających podejmowanie decyzji o informacje na temat interakcji gen-lek będzie kluczowe dla implementacji odkryć genetyki i umożliwi lekarzom indywidualizację farmakoterapii, maksymalizację prawdopodobieństwa uzyskania odpowiedzi na leczenie oraz zmniejszenie ryzyka zdarzeń niepożądanych.

Opracowane na podstawie: JAMA / 20 lipca 2011
Ewa Kowalik