Zgony i powikłania sercowo-naczyniowe cukrzycy a stosowane leki doustne – rejestr wszystkich mieszkańców Danii, u których rozpoczęto leczenie w latach 1997-2006

Schramm TK et al – Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study LINK: Eur Heart J first published online

Obok  modyfikacji stylu życia, monoterapia z zastosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych  stanowi  podstawową strategię terapeutyczną w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2.  Badanie UKPDS potwierdziło korzyści kliniczne stosowania metforminy jako leku pierwszego rzutu. W przypadku leków zwiększających wydzielanie insuliny  dane na temat ich długoterminowego bezpieczeństwa i  skuteczności w odniesieniu do prewencji powikłań  sercowo-naczyniowych cukrzycy nie są tak jednoznaczne.

Dotychczas nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących długoterminowe rokowanie przy zastosowaniu metforminy i leków zwiększających wydzielanie insuliny. Biorąc pod uwagę potencjalny bardzo wysoki koszt prospektywnej, randomizowanej próby klinicznej  o wystarczającej mocy statystycznej, trudno się takiego badania spodziewać w najbliższej przyszłości.

Mając na względzie wspomniane uwarunkowania, badacze z Danii stworzyli ogólnokrajowy rejestr wszystkich pacjentów, u których rozpoczęto leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Celem badania było porównanie monoterapii metforminą i różnymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, pod katem wskaźników śmiertelności oraz częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych  w długoterminowej perspektywie. Badaniem objęto chorych zarówno z wyjściowo  niskim, jak i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Do rejestru włączono wszystkich mieszkańców Danii powyżej 20 roku życia, u których w latach 1997-2006 rozpoczęto leczenie metforminą lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Okres obserwacji wyniósł do 9 lat (mediana 3,3 roku). Jako punkty końcowe oceniano śmiertelność całkowitą, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgony sercowo-naczyniowe, zawały serca i udary mózgu. Analiza danych była możliwa dzięki istniejącym w Danii systemom informatycznym, które  gromadzą dane o wszystkich zgonach, hospitalizacjach oraz zrealizowanych w aptekach receptach.

Łącznie w analizie uwzględniono  dane 107 806 osób, z których 9607 miało wyjściowo zawał serca w wywiadzie. W  grupach bez zawału w wywiadzie, w porównaniu z metforminą, istotnie statystycznie zwiększone ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn stwierdzono dla glimepirydu: hazard względny (HR) 1.32;  95% przedział ufności 1.24-1.40; glibenklamidu:1.19 (1.11-1.28); glipizydu: 1.27 (1.17-1.38) oraz tolbutamidu: 1.28 (1.17-1.39).  Podobne wyniki stwierdzono również  w  grupach z przebytym zawałem serca.

U osób stosujących gliklazyd ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn nie różniło się od  metforminy: hazard względny w grupach bez zawału i  z zawałem w wywiadzie wyniósł odpowiednio 1.05 (0.94-1.16) i  0.90 (0.68-1.20).  Ryzyko zgonu przy stosowaniu gliklazydu było istotnie statystycznie mniejsze niż przy innych pochodnych sulfonylomocznika (p<0.001 dla wszystkich porównań). Istotnej  statystyczne różnicy w zakresie śmiertelności ogólnej nie stwierdzono także pomiędzy metforminą i repaglinidem.

Wyniki dla pozostałych punktów końcowych: śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz złożonego punktu końcowego, były analogiczne jak w przypadku śmiertelności ogólnej – w porównaniu z metforminą stwierdzono zwiększenie ryzyka przy stosowaniu glimepirydu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu, nie stwierdzono zwiększenia ryzyka przy stosowaniu gliklazydu i repaglinidu.

W dyskusji nad możliwymi przyczynami korzystniejszego działania gliklazydu w porównaniu z innymi pochodnymi sulfonylomocznika autorzy nawiązują do wyników badań ADVANCE i ACCORD. W badaniu ADVANCE, w którym w grupie intensywnego leczenia pacjenci z założenia przyjmowali gliklazyd, wykazano zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego przy leczeniu intensywnym, w przeciwieństwie do badania ACCORD, gdzie dominowały inne leki przeciwcukrzycowe.

W opinii autorów do atutów omawianego badania należy jego ogólnokrajowy zasięg, pozwalający uniknąć tzw. błędu selekcji (selection bias), polegającego na nierównomiernym włączeniu  osób  ze względu na wiek, płeć, chęć partycypowania w badaniu i inne czynniki. Ponadto, dla zniwelowania potencjalnego błędu wynikającego z różnego rozkładu zmiennych, takich jak choroby współistniejące, dokonano wtórnej analizy typu propensity matching, która potwierdziła wyniki badania. Analiza propensity matching stanowi surogat randomizacji w badaniach o charakterze obserwacyjnym, w których badane grupy wyjściowo nie są identyczne pod względem wszystkich czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

W konkluzji autorzy stwierdzają, iż stosowanie niektórych leków zwiększających wydzielanie insuliny wiąże się ze wzrostem śmiertelności i ryzyka. powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy w porównaniu z metforminą. Związku takiego nie obserwowano w przypadku gliklazydu oraz repaglinidu. Obserwacja ta powinna stanowić podstawę do dalszych badań.>

Opracowane na podstawie: European Heart Journal / 6 kwietnia 2011
Marcin Sokołowski

Dodaj komentarz