Choroby telomerów – współczesny stan wiedzy

Rodrigo T. Calado, Neal S. Young – Telomere Diseases LINK: N Eng J Med 2009;361:2353
Elizabeth Blackburn, Jack Szostak oraz Carol Greider otrzymali ostatnio nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny, za wyjaśnienie struktury i zachowania telomerów (zakończeń chromosomów). Badacze ci odkryli, że telomery są sekwencjami DNA, które chronią chromosomy przed niszczeniem oraz, że specyficzny enzym, telomeraza, jest zaangażowany w ich naprawę w okresie pomitotycznym.

W artykule przeglądowym Calado i Young omawiają kliniczne implikacje tych odkryć. Telomery powiązano przyczynowo z chorobami występującymi u ludzi, gdy stwierdzono mutację w genie DKC1, występującą w rzadkiej, dziedzicznej formie niewydolności szpiku kostnego. Gen DKC1 jest genem kodującym białko kompleksu telomerazy. Dysfunkcja hematopoetyczna szpiku spowodowana defektem struktury telomerów ma szerokie spektrum kliniczne i może manifestować się już przy urodzeniu lub dopiero w późnym wieku dorosłym. Również stopień ciężkości choroby jest różny i waha się od braku lub niewielkich objawów hematologicznych aż do postaci skrajnej pancytopenii. Nieprawidłowościom funkcjonowania szpiku może towarzyszyć wrodzona dyskeratoza, będąca formą dysplazji ektodermalnej, która charakteryzuje się triadą objawów: dystrofią paznokci, hiperpigmentacją skóry oraz leukoplakią w obrębie jamy ustnej.

Skrócenie telomerów obserwuje się także u pacjentów z wrodzoną lub nabytą anemią aplastyczną, a mutacje w genach telomerazy (innych niż DKC1) wyjaśniają to zjawisko u około 10% pacjentów z anemią aplastyczną. Ponadto, u ok. 20% chorych z dyskeratozą wrodzoną rozwija się włóknienie płuc (charakteryzujące się kaszlem, dusznością, upośledzoną wymianą gazową oraz zmniejszeniem pojemności płuc), często też w wywiadzie rodzinnym u tych chorych występują śródmiąższowe zapalenia płuc.

Przedstawione powiązania doprowadziły do odkrycia mutacji genów dla telomerazy u 15% pacjentów z rodzinnym, idiopatycznym włóknieniem płuc. Pacjenci z dyskeratozą cierpią także na zaburzenia funkcji wątroby (w tym na kryptogenną marskość wątroby) oraz śmiertelne powikłania spowodowane niewydolnością wątroby po przeszczepieniu szpiku kostnego, co również jest związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem telomerazy i telomerów.

Autorzy artykułu zwracają uwagę, że niestabilność chromosomalna jest także fundamentalnym zjawiskiem biorącym udział w powstawaniu guzów, a skracanie telomerów wiąże się z większym ryzykiem powstawania nowotworów. W niektórych badaniach wykazano również, że zjawisko skracania telomerów zwiększa ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Podsumowując, autorzy stwierdzają, że zrozumienie roli telomerów ma istotny wpływ na rozpoznawanie chorób, poradnictwo genetyczne oraz opiekę nad chorymi.

Opracowane na podstawie: NEJM / 2010-12-10

Dodaj komentarz