Zastępcze punkty końcowe a akceptacja FDA – opowieść o dwóch lekach hipolipemizujących

Bruce M. Psaty i Thomas Lumley – Surrogate end points and FDA approval. A tale of 2 lipid-altering drugs LINK: JAMA 2008;299:1474
W JAMA Bruce Psaty i Thomas Lumley przedstawiają swój punkt widzenia na rejestrację leków stosowanych w kardiologii przez FDA (Food and Drug Administration). Aby kolejny lek do stosowania w chorobach układu krążenia mógł zostać zarejestrowany, trzeba udowodnić, że, na przykład, korzystnie wpływa on na jeden z ważnych czynników ryzyka choroby wieńcowej.

Wpływ na czynniki ryzyka traktowany jest jako akceptowalny zastępczy punkt końcowy tam, gdzie badania nie mają dostatecznej mocy statystycznej, by wykazać zmiany w zakresie klinicznie istotnych punktów końcowych, takich jak śmiertelność, częstość występowania zawałów serca, udarów mózgu i tym podobnych powikłań. Takie podejście przyspiesza i ogranicza koszty wprowadzenia nowych leków na rynek.

FDA podkreśla, że leki akceptowane na podstawie zastępczych punktów końcowych powinny wyróżniać się niską częstością występowania działań niepożądanych. Jak się okazuje nie po raz pierwszy, akceptacja leku przez FDA w oparciu o badania z zastępczymi punktami końcowymi może budzić kontrowersje. Dwa ostatnie przykłady to nowe leki hipolipemizujące – ezetimib i torcetrapib.

Ezetimib, lek wybiórczo hamujący wchłanianie cholesterolu w jelicie cienkim i w tym mechanizmie obniżający stężenie LDL, wprowadzono do lecznictwa już w 2002 roku. Badania fazy 3 potwierdziły jego skuteczność hipolipemizującą i przyniosły dowody na synergizm działania ze statynami. Ezetimib nie wykazywał przy tym istotnych działań niepożądanych. Dane dotyczące rzeczywistej skuteczności klinicznej ezetimibu pojawiały się jednak znacznie wolniej niż rosła jego sprzedaż. Znaczącym krokiem na tej drodze jest badanie ENHANCE. Nie wykazano w nim korzyści ze stosowania ezetimibu w zakresie redukcji grubości kompleksu intima-media. Oczywiście, punkt końcowy tego badania to też zastępczy punkt końcowy. Wpływ leczenia ezetimibem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych jest obecnie oceniany w dużym badaniu klinicznym u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (IMPROVE-IT), jednak jego zakończenie nie nastąpi przed rokiem 2011.

Kolejną nową interwencją farmakologiczną miało być zwiększenie stężenia HDL za pomocą torcetrapibu. Rzeczywiście, torcetrapib podwyższa stężenie cholesterolu HDL, jednocześnie jednak podwyższa też ciśnienie tętnicze. Badanie ILLUMINATE przerwano, gdy zaobserwowano więcej zdarzeń sercowo-naczyniowych i większą śmiertelność pacjentów w grupie leczonej torcetrapibem. Lek nie został wprowadzony na rynek.

Jakie zatem, zdaniem autorów artykułu, wnioski płyną z tych dwóch, różnych lekcji? Ezetimib został wprowadzony do lecznictwa bez klinicznych dowodów skuteczności w zakresie twardych punktów końcowych. Dopiero później rozpoczęto próby kliniczne mogące tę skuteczność potwierdzić. W przypadku torcetrapibu duże badanie z klinicznie istotnymi punktami końcowymi było w toku jeszcze przed akceptacją leku.

Opracowane na podstawie: JAMA / 2008-03-26