Struktura i funkcje kanałów potasowych zależnych od ATP a leki przeciwcukrzycowe

F. M. Gribble i F. Reimann – Sulphonylurea action revisited: the post-cloning era Diabetologia 2003;46:875
W obszernym artykule przeglądowym F. M. Gribble i F. Reimann prezentują najnowsze dane na temat struktury i funkcji zależnych od ATP kanałów potasowych oraz ich inhibitorów.

Kanały te zbudowane są z dwóch funkcjonalnych części: podjednostek białka tworzącego właściwy kanał (w większości Kir6.2, a częściowo Kir6.1) oraz podjednostek regulacyjnych SUR zawierających miejsca receptorowe dla pochodnych sulfonylomocznika i glinidów, a także dla fizjologicznych regulatorów funkcji kanałów potasowych tj. ATP i ADP. Przyłączenie ADP otwiera kanał potasowy i hiperpolaryzuje komórkę, a przyłączenie ATP powoduje jego zamknięcie i depolaryzację komórki.

Receptory SUR1 występują w komórkach beta i strukturach głębokich mózgu. Receptory SUR2A stwierdzono w kardiomiocytach, natomiast SUR2B w komórkach mięśni gładkich oraz mięśni szkieletowych. W przypadku spadku stężenia glukozy w surowicy krwi dochodzi do zmniejszenia syntezy ATP w komórkach beta trzustki, wzrasta ilość ADP, który po przyłączeniu do składowej cytoplazmatycznej SUR1 otwiera kanał potasowy. W przypadku wzrostu stężenia glukozy, rośnie wewnątrzkomórkowa dostępność ATP, który wiążąc się z SUR1 zamyka kanał potasowy, co depolaryzuje komórkę, zwiększa napływ wapnia do komórki i powoduje wzrost wydzielania insuliny.

Pochodne sulfonylomocznika i glinidy, po przyłączeniu się do miejsc receptorowych na podjednostkach SUR powodują również zamknięcie kanałów potasowych, co wywołuje efekt terapeutyczny w postaci zwiększonego wydzielania insuliny. Blokada K ATP w tkankach pozatrzustkowych może wywołać niekorzystne konsekwencje kliniczne. W badaniach genetycznych wykazano, że część mutacji w zakresie SUR1 i Kir6.2 jest przyczyną ułatwionego zamykania kanałów potasowych i hiperinsulinizmu z objawowymi hipoglikemiami w dzieciństwie. W okresie dojrzewania jednak wyczerpuje się jednak funkcja komórek beta i dochodzi do rozwoju cukrzycy. Blokowanie aktywności podjednostek SUR 2A i zamknięcie kanałów potasowych w kardiomiocytach lub brak kanałów u genetycznie modyfikowanych myszy, powoduje zmiany w przebiegu potencjału czynnościowego, zmniejsza adaptację kardiomiocytów do stymulacji układu współczulnego. Efektem tego jest większa podatność na uszkodzenie wywołane niedokrwieniem oraz brak uniesienia odcinka ST w trakcie zawału mięśnia serca. Blokowanie SUR2B w naczyniach zwiększa napięcie mięśniówki gładkiej, może sprowokować skurcz naczyń wieńcowych, czego efektem są: niedokrwienie i zaburzenia rytmu serca.

Receptory SUR1 w istocie czarnej blokują uogólnianie się impulsu padaczkowego, a w jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza warunkują reakcje na hipoglikemię.

Z powyższych względów w terapii cukrzycy istotny jest wybór działającego selektywnie na receptory SUR1 leku hipoglikemizującego. Takie właściwości wykazują: gliklazyd, chlorpropamid i nateglinid. Brak selektywności wobec SUR 1 cechuje następujące leki: glimepiryd, glibenklamid, meglitinid, repaglinid. Nie ma jednak obecnie dowodów klinicznych wskazujących na różnice w profilu działań niepożądanych pomiędzy poszczególnymi lekami.

Opracowane na podstawie: Diabetologia / 2003-07-12