Wyniki badania ALLHAT – przełom czy niespełnione nadzieje? Doc. T Grodzicki

Dr hab. Tomasz Grodzicki –
Najbardziej oczekiwany z prowadzonych w ostatnich latach projektów badawczych w nadcisnieniu został zakończony. Badanie The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) miało udzielić odpowiedzi na pytanie czy wybór leku pierwszego rzutu ma znaczenie dla pacjenta z nadciśnieniem z grupy wysokiego ryzyka. Do badania zostały wybrane – antagonista wapnia (amlodypina), inhibitor konwertazy angiotensyny (lizynopryl) i alfa-bloker (doksazosyna), które porównywano z grupą chorych otrzymujących diuretyk (chlortalidon).

Część projektu porównująca doksazosynę z chlortalidonem została przerwana w roku 2000, gdy diuretyk okazał się zdecydowanie korzystniejszy. Ogromna liczba chorych włączonych do badania (ponad 42 tysiące) oraz bardzo długi okres obserwacji (4-8 lat) wyróżniające ten projekt od innych uprzednio prowadzonych dawały nadzieję, że wyniki będą znaczące dla optymalnego wyboru pierwszego rzutu leku.
W zakresie głównego punktu końcowego projektu – częstości zgonów z powodu choroby niedokrwiennej i zawałów serca – nie stwierdzono różnic, podobnie nie obserwowano różnic pomiędzy badanymi grupami analizując całkowitą śmiertelność. Różnice na korzyść chlortalidonu w stosunku do amlodypiny obserwowano analizując ryzyko niewydolności krążenia, a w stosunku do lizynoprylu pod względem częstości wszystkich powikłań sercowo-naczyniowych, udaru i niewydolności krążenia. Autorzy badania konkludują, że tiazydy są skuteczniejsze i tańsze od porównywanych leków i w związku z tym powinny być stosowane jako leki I rzutu w terapii nadciśnienia.
O ile nie wydaje się aby ktokolwiek mógł kwestionować drugą część wniosku o tyle pierwsza jest dyskusyjna. We wszystkich grupach leczonych w badaniu ALLHAT pacjenci otrzymywali średnio 2 leki hipotensyjne i wybór leku dodatkowego zależał od decyzji lekarza, który mógł wybierać pomiędzy atenololem, klonidyną lub rezerpiną. Jak z tego widać optymalne skojarzenie z punktu widzenia skuteczności było stosowane w grupie chlortalidonu (tzn. diuretyk + sympatykolityk) lub w drugiej kolejności amlodypiny (dihydropirydynowy antagonista wapnia + sympatykolityk). Z punktu widzenia patomechanizmu działania ACEI oraz dotychczasowych badań, jego połączenie z sympatykolitykiem nie wydaje się optymalne. To prawdopodobnie zdecydowało o istotnych statystycznie różnicach pomiędzy leczonymi pacjentami w uzyskanej wysokości ciśnienia, które po 5 latach było najniższe u leczonych diuretykiem (133.9/75,4 mm Hg), w grupie amlodypiny wynosiło 134,7/74.6 mm Hg, podczas gdy wśród otrzymujących lizinopril (plus ew. beta-bloker) 135.9/ 75.4mm Hg. Analiza różnic w ciśnieniu tętniczym powinna być analizowana w kontekście rezultatów ostatniej meta-analizy z 14 grudnia 2002 (Lancet 2002; 360 ;1903-1913), która wykazała że 2mm Hg różnicy w ciśnieniu skurczowym skutkuje w 10% różnicy w liczbie zgonów wywołanych udarami i 7 % w liczbie zgonów z powodu choroby niedokrwiennej lub innych przyczyn sercowo-naczyniowych.
Część wniosku dotycząca kosztów („leczenie diuretykiem jest najtańsze”) jest również kontrowersyjna, gdyż autorzy nie prowadzili analizy farmakoekonomicznej i nie uwzględniali innych kosztów terapii poza kosztem leku. Warto przypomnieć, że w projekcie ALLHAT pacjenci leczeni diuretykiem znacznie częściej wymagali suplementacji potasu, charakteryzowali się istotnie wyższymi wartościami glikemii i cholesterolu w stosunku do grupy otrzymującej ACEI, a także większą częstością nowych przypadków cukrzycy. Rozwój tych niekorzystnych zdarzeń wywarł niewątpliwy wpływ na koszty całkowite terapii (a w dłuższej tzn. 10-20 letniej obserwacji również na rokowanie), szczególnie w świetle innych danych wskazujących że udział ceny leku w całkowitych kosztach leczenia nadciśnienia wynosi od 10-20%. Przedstawiona publikacja nie odpowiada więc na pytanie, jakie były rzeczywiste (tzn. całkowite) koszty terapii, a wniosek jest oparty jedynie o cenę leku.
„Last but not least” – bez odpowiedzi pozostaje pytanie czy zastosowanie innego ACE inhibitora o dłuższym czasie działania i silniejszym tkankowym działaniu (jak np. peryndopryl lub ramipryl) nie przyniosło by lepszych wyników w zakresie z jednej strony kontroli ciśnienia a z drugiej prewencji powikłań sercowo-naczyniowych.
Podsumowując, pierwsza publikacja wyników projektu ALLHAT przyniosła moim zdaniem bardzo istotną obserwację, że możliwe jest obniżenie ciśnienia do wartości aktualnie zalecanych w terapii nadciśnienia u pacjentów wysokiego ryzyka, a różnice w osiąganym ciśnieniu prowadziły do różnic w prewencji powikłań. Można również powiedzieć, że kombinacja diuretyk+beta-bloker jest skuteczniejsza od pozostałych. Na pytanie będące celem badania, które leki są lepsze nie uda się moim zdaniem uzyskać odpowiedzi w tego typu jak ALLHAT badaniach, gdyż okres obserwacji będzie zawsze znacznie krótszy od rzeczywistej terapii chorego z nadciśnieniem (trwającej 20 i więcej lat), a ponadto w zdecydowanej większości będziemy musieli sięgać po kombinację leków.

Opracowane na podstawie: komentarz / 2002-12-20
Prof. Tomasz  Grodzicki