Diabetologia, grudzień 2014

W grudniu na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:

  1. The InterAct Consortium, Annemieke M.W. Spijkermann, D.L. van der A, P.M. Nilsson i wsp.: „Smoking and long – term risk of type 2 diabetes: The EPIC InterAct Study in European Populations”, Diabetes Care, 2014, 37, 3164-3171.
  2. A.J. Karter, S. Nundy, M.M. Parker i wsp.: „Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: The Diabetes & Aging Study”, Diabetes Care, 2014, 37, 3188-3195.
  3. W. Zhao, J. Guan, R. Horswell i wsp.: „HDL cholesterol and cancer risk among patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 2014, 37, 3196-3203.
  4. A.G. Pittas, B.Dawson-Hughes, P.R.Sheehan i wsp.: „Rationale and design of the vitamin D and type 2 diabetes (D2d) Study: A Diabetes Prevention Trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 3227-3234.
  5. R. Bedenis, A.H. Proce, C.M. Robertson i wsp.: „Association between severe hypoglycemia, adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes Study”, Diabetes Care, 2014, 37, 3301-3308.
  6. Z. Zhang, J. Lovato, H. Battapady i wsp.: „Effect of hypoglycemia on brain structure in people with type 2 diabetes: Epidemiological Analysis of the ACCORD-MIND MRI Trial”, Diabetes Care, 2014, 37, 3279-3285.

Ad.1. Paleniu papierosów towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. W badaniu prospektywnym przeprowadzonym w 2007 roku dowiedziono, że ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u palaczy wzrasta o około 44% (OR=51,44, 95% CI 1,31-1,58). W badaniach prospektywnych prowadzonych z kolei w roku 2014 wykazano wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 u palaczy o 37% (OR=1,37 95% CI 1,31-1,44). Ryzyko to jest nieco wyższe u palących mężczyzn w porównaniu do palących kobiet. Przyczyna tego stanu nie jest jednak dotychczas poznana. W badanach naukowych wykazano, iż palenie tytoniu zwiększa stężenie glukozy w trakcie OGTT i zaburza wrażliwość na insulinę. Ponadto, palenie zwiększa zużycie energii i obniża apetyt co powoduje spadek masy ciała. Palacze mają mniejsze BMI aniżeli niepalący, mają natomiast większą kumulację tłuszczu trzewnego. Wydaje się w tej sytuacji prawdopodobnym, że u palaczy występuje zwiększona insulinooporność na skutek większej ilości tłuszczu trzewnego. Pociąga to za sobą również zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2.

Palacze często wykazują mniejszą aktywność fizyczną, jak również większe spożycie alkoholu. Spożywają również mniejsze ilości owoców i warzyw. Palaczami często są również osoby o niskim statusie socjoekonomicznym.

Autorzy The InterAct Consortium, Annemieke M.W. Spijkermann, D.L. van der A, P.M. Nilsson i wsp. w artykule: „Smoking and long – term risk of type 2 diabetes: The EPIC InterAct Study in European Populations”, który ukazał się w Diabetes Care, 2014, 37, 3164-3171 poszukiwali powiązań pomiędzy paleniem tytoniu, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, uwzględniając przy tym liczne czynniki mogące modyfikować ten efekt.

Autorzy w swoich analizach wykorzystali dane z badania EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Do badania włączyli 12403 chorych z typem 2 cukrzycy oraz 16835 osób bez cukrzycy typu 2. Wszystkich podzielono na 3 grupy: nigdy nie palących, poprzednio palących i obecnie palących.

Najciekawsze wyniki badań prezentuje poniższa tabela.

Tabela. Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w zależności od palenia papierosów

Nigdy nie palący Poprzednio palący Obecnie palący
HR 95% ci HR 95% CI
Mężczyźni zależnie od wieku 1,0 1,45 1,31-1,60 1,57 1,41-1,75
Mężczyźni zależnie od wieku i edukacji, spożycia alkoholu, kawy i mięsa 1,0 1,40 1,26-1,55 1,43 1,27-1,61
Mężczyźni w zależności od wieku, edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa +BMI 1,0 1,29 1,15-1,45 1,57 1,38-1,74
Kobiety zależnie od wieku 1,0 1,06 0,96-1,16 1,05 0,96-1,16
Kobiety zależnie od wieku i edukacji, spożycia alkoholu, kawy i mięsa 1,0 1,18 1,07-1,30 1,13 1,03-1,25
Kobiety w zależności od wieku, edukacji oraz spożycia alkoholu, kawy i mięsa +BMI 1,0 1,23 1,10-1,37 1,47 1,32-1,65

Po przeprowadzeniu badania autorzy doszli do wniosku, że palenie papierosów w okresie przed badaniem oraz w trakcie jego trwania zwiększało ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu do nigdy nie palących kobiet i mężczyzn, niezależnie od innych czynników ryzyka. Należy podkreślić, że palenie jest czynnikiem modyfikowalnym i jego zaprzestanie zmniejsza ryzyko rozwoju choroby.

Ad. 2. Powszechnie panuje pogląd, iż cukrzyca typu 2 jest chorobą postępującą i trudno się z tym nie zgodzić. Jednakże z całą pewnością cukrzycę można kontrolować, mimo iż mówi się, że nigdy nie można jej wyleczyć. Uważa się, że rozpoczęte leczenie hipoglikemizujące może być nie tylko kontynuowane, ale co ważniejsze bardzo intensyfikowane. Jak wykazały badania, remisję cukrzycy typu 2 może spowodować redukcja masy ciała, głównie u chorych leczonych bariatrycznie. W przeprowadzonym randomizowanym badaniu Look AHEAD wykazano, że u części chorych z cukrzycą, u których dokonano zmiany stylu życia doszło do remisji cukrzycy typu 2, co dowodzi, iż nie tylko operacje bariatryczne są skuteczne w tym względzie. Zmiana stylu życia prowadzi do remisji choroby nie tylko z uwagi na poprawę czynności komórek beta, ale również poprzez poprawę wrażliwości na insulinę hepatocytów. Autorzy z ADA incydenty remisji podzielili na 3 grupy:

  1. Częściowej remisji – po 1 roku HbA1c 5,7-6,4%, zaś FPG 100-125 mg/dl;
  2. Całkowitej remisji – po 1 roku HbA1c < 5,7%, zaś FPG < 100 mg/dl;
  3. Utrzymującej się długo remisji – po 5 latach HbA1c < 5,7%, zaś FPG < 100 mg/dl.

Autorzy A.J. Karter, S. Nundy, M.M. Parker i wsp. w doniesieniu: „Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: The Diabetes & Aging Study” (Diabetes Care, 2014, 37, 3188 3195) za cel postawili sobie identyfikacje czynników niebariatrycznych wiążących się z remisją cukrzycy typu 2. Do badania zakwalifikowali 122781 dorosłych chorych na cukrzycę typu 2.

Najciekawsze wyniki przedstawiam w tabeli 1.

Tabela 1. Incydenty remisji cukrzycy typu 2.

Ilość osób/1000 osobolat 95% CI
Częściowa remisja 2,8 2,6-2,9
Całkowita remisja 0,24 0,20-0,28
Remisja utrzymująca się długo 0,04 0,01-0,06

W tabeli 2 prezentuję ilość remisji w zależności od przebiegu choroby.

Tabela 2. Incydenty remisji cukrzycy typu 2 w całej grupie i w poszczególnych podgrupach chorych.

Ilość incydentów remisji/1000 osobolat 95% CI
Cała grupa 3,00 2,86-3,34
Cukrzyca trwająca < 2 lat 8,77 8,15-9,39
Cukrzyca trwająca > 10 lat 0,67 0,53-0,80
Wyjściowa terapia – bez leków 24,80 29,56-26,04
Wyjściowa terapia – leki doustne 0,51 0,44-0,57
Wyjściowa terapia – insulinoterapia 0,10 0,04-0,17

Autorzy po przeprowadzeniu badań i analiz wnioskują, iż remisja u chorych na cukrzycę typu 2 jest możliwa, jednakże występuje rzadko. Największe szanse na remisję mają:

– osoby w wieku < 45 lat;

– osoby z cukrzycą trwającą krócej niż 2 lata;

– osoby, u których w ciągu ostatniego roku nie stosowano leków przeciwcukrzycowych;

– osoby z BMI 30-35kg/m2 !!!!

– osoby w 0 lub 1 stadium przewlekłej choroby nerek

– osoby bez dyslipidemii.

Ad. 3. U chorych na cukrzycę dochodzi do istotnego wzrostu ryzyka rozwoju schorzeń nowotworowych. Potencjalnym czynnikiem ryzyka jest stosowanie insuliny. W wielu badaniach wykazano, że występuje ujemna korelacja pomiędzy stężeniem HDL-cholesterolu, a ryzykiem rozwoju nowotworów w populacji ogólnej. Należy jednak zauważyć, że u chorych na cukrzycę typu 2 dochodzi do poważnych zaburzeń lipidowych. W jednym z dotychczas prowadzonych badań wykazano, że u chorych z typem 2 cukrzycy występuje zależność typu U pomiędzy stężeniem HDL-cholesterolu, a ryzykiem rozwoju nowotworu. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że generalnie stężenie HDL-cholesterolu jest wyższe u kobiet aniżeli u mężczyzn. Podobna sytuacja zachodzi u chorych na cukrzycę typu 2 w związku z czym nasuwa się sugestia, iż ryzyko rozwoju nowotworu u kobiet powinno być niższe niż u mężczyzn.

Autorzy W. Zhao, J. Guan, R. Horswell i wsp.n w pracy pt.: „HDL cholesterol and cancer risk among patients with type 2 diabetes” opublikowanej w Diabetes Care, 2014, 37, 3196-3203 badali zależność pomiędzy stężeniem HDL-cholesterolu a ryzykiem rozwoju nowotworu u osób z cukrzycą typu 2.

Autorzy przeprowadzili retrospektywną obserwacje 14169 mężczyzn i 23176 kobiet z typem 2 cukrzycy. Dla dokonania porównań pomiędzy grupami zastosowanie badanie regresji Cox’a. Obserwacje prowadzono przez 6,4 lata. W tym czasie raka rozpoznano u 3711 chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy wykazali istotną ujemną korelacje pomiędzy stężeniem HDL-cholesterolu, a ryzykiem rozwoju raka i to zarówno i kobiet, jak i u mężczyzn.

W tabeli prezentuję najistotniejsze wyniki badań.

Tabela. Zależności pomiędzy stężeniem cholesterolu HDL, a ryzykiem rozwoju raka u chorych na cukrzycę typu 2.

Wyjściowe stężeniem HDL(mg/dl) <30 30-39,9 40-49,9 50-59,9 60-69,9 70-79,9 ≥ 80 p dla trendu
Mężczyźni 1,00 0,87 0,95 1,01 0,61 0,45 0,37 p=0,027
Kobiety 1,00 0,98 0,88 0,85 0,84 0,86 0,84 p=0,025

Autorzy wnioskują, iż występuje ujemna korelacja pomiędzy stężeniem cholesterolu HDL, a ryzykiem rozwoju raka u kobiet i mężczyzn chorych na cukrzycę typu 2.

Ad. 4. W badaniach naukowych wykazano, że redukcja masy ciała prowadzi do zmniejszenia ryzyka rozwoju cukrzycy. Opierając się na badaniach wstępnych dowiedziono, że niedobór witaminy D bierze udział w patogenezie cukrzycy typu 2. Wysunięto hipotezę, że nieadekwatny poziom witaminy D odgrywa ważną rolę w patogenezie cukrzycy. Dlaczego? Otóż niedobór witaminy D prowadzi do zaburzeń czynności komórek beta trzustki oraz do nasilenia insulinooporności. W prospektywnych badaniach korelacyjnych wykazano ujemną korelację pomiędzy stężeniem 25OHD, a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Autorzy A.G. Pittas, B. Dawson-Hughes, P.R.Sheehan i wsp. w pracy: „Rationale and design of the vitamin D and type 2 diabetes (D2d) Study: A Diabetes Prevention Trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 3227-3234) za cel postawili sobie znalezienie zależności pomiędzy poziomem witaminy D, a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, oraz zależność pomiędzy suplementacją witaminy D, a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób z grupy wysokiego ryzyka (badanie D2d).

Autorzy do badania włączą osoby w wieku ≥ 30 lat, z BMI 24-42 kg/m2. Badani przez okres 3 lat będą otrzymywali witaminę D w dawce 4000 IU lub placebo. Badanie rozpoczęło się w roku 2013. Na niezwykle cenne jego wyniki będziemy musieli niestety jeszcze poczekać przez kolejne 3 lata. Dopiero wówczas możliwe będą wszelkie komentarze.

Ad. 5. Powikłania dotyczące dużych naczyń krwionośnych są główną przyczyną nadmiernej śmiertelności chorych z cukrzycą typu 2. Zarówno u chorych leczonych insuliną, jak również pochodnymi sulfonylomocznika, mamy do czynienia z objawami hipoglikemii, które dodatkowo zwiększają chorobowość i śmiertelność, mogąc także prowadzić do wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych bądź naczyniowo-mózgowych w tych grupach chorych. Hipoglikemii towarzyszy również ryzyko przyśpieszonego rozwoju późnych powikłań cukrzycy, w tym demencji i zaburzeń poznawczych. Ponieważ u chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju późnych powikłań jest bardzo duże, prowadzone badania idą w kierunku wyjaśnienia, czy intensywna terapia hipoglikemizująca i ścisła kontrola glikemii zmniejszają ryzyko rozwoju powikłań naczyniowych. Przeprowadzone dotychczas badania randomizowane wykazały u leczonych intensywnie mniejsze ryzyko rozwoju zarówno mikro- jak i makronaczyniowych powikłań przy jednoczesnym większym ryzyku wystąpienia incydentów hipoglikemii. W niektórych badaniach przeprowadzonych wśród chorych na cukrzycę leczonych intensywnie dowiedziono wzrostu ryzyka zgonu. Należy zauważyć, iż ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych związane z hipoglikemią wzrasta u osób zarówno dobrze jak i źle wyrównanych metabolicznie. Utrzymujący się stan zapalny jest kolejnym czynnikiem prowadzącym do uszkodzenia dużych naczyń, do rozwoju insulinooporności oraz do cukrzycy. U osób zdrowych hipoglikemii towarzyszy wzrost poziomu interleukiny 6.

Autorzy R. Bedenis, A.H. Proce, C.M. Robertson i wsp. w pracy: „Association between severe hypoglycemia, adverse macrovascular events, and inflammation in the Edinburgh Type 2 Diabetes Study” (Diabetes Care, 2014, 37, 3301-3308) analizowali zależności między występującymi w wywiadzie ciężkimi incydentami hipoglikemii a ryzykiem wystąpienia incydentów makronaczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Autorzy zastanawiali się także, czy w patogenezie tego zjawiska udział bierze toczący się przewlekły proces zapalny.

Do badania włączono 1066 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku 60 – 75 lat. Obserwację prowadzono przez 4 lata.

Wyjściowo 8,2% badanych zgłosiło wystąpienie jednego lub większej ilości ciężkich incydentów hipoglikemii w poprzedzającym roku. 9,3% badanych ujawniło nowe incydenty makronaczyniowe.

Najciekawsze wyniki prezentują tabele 1,2 i 3.

Tabela 1. Wpływ występujących w wywiadzie incydentów hipoglikemii na ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych w okresie 4-letniej obserwacji.

Niedopasowanie Dopasowanie
OR (95% CI) p OR (95% CI) p
Powikłania makronaczyniowe 2,43 (1,35-4,38) 0,003 2,11 (1,06-4,21) 0,035
Incydenty wieńcowe 3,20(1,66-6,14) <0,01 2,44 (1,13-5,26) 0,023
Incydenty mózgowe 1,19 (0,42-3,43) NS 1,01 (0,29-3,61) NS
Zawał serca 4,76 (2,21-10,23) <0,001 4,02 (1,54-10,48) 0,004
Udar 1,17 (0,35-3,92) NS 0,86 (0,21-3,56) NS

Tabela 2. Powiązania pomiędzy występującymi w wywiadzie incydentami ciężkiej hipoglikemii, a stężeniem markerów stanu zapalnego.

Niedopasowanie Dopasowanie
OR (95% CI) p OR (95% CI) p
CRP mg/l 1,35 (1,04-1,76) 0,024 1,17 (0,90-1,53) NS
Fibrynogen g/l 0,31 (0,15-0,48) <0,001 0,12 (-0,05 – 0,29) NS
OL-6 g/l 1,24 (1,07-1,44) 0,005 1,10 (0,94-1,28) NS
TNF-alfa pg/ml 1,47 (1,24-1,74) <0,001 1,27 (1,07-1,52) 0,007
Czynnik zapalny 0,50 (0,28-0,72) <0,001 0,24 (0,02-0,46) 0,03

Tabela 3. Wpływ czynników zapalnych na powiązania pomiędzy ciężkimi hipoglikemiami i incydentami dotyczącymi dużych naczyń.

OR (95% CI) p
Powikłania makronaczyniowe 2,30 (1,13-4,64) 0,028
Incydenty wieńcowe 2,45 (1,11-5,36) 0,026
Incydenty mózgowe 1,27 (0,35-4,66) NS
Zawał serca 3,97 (1,49-10,60) 0,006
Udar 1,11 (0,25-4,86) NS

Autorzy wnioskują, że ilość powikłań makronaczyniowych jest większa u chorych na cukrzycę typu 2, u których w wywiadzie występowały ciężkie incydenty hipoglikemii. Nie wykazali natomiast aby stan zapalny miał w tym istotny udział.

Ad. 6. Wspomniane wcześniej, pojawiające się u chorych na cukrzycę typu 2 incydenty hipoglikemii mogą prowadzić także do śpiączki, rozwoju demencji oraz upośledzenia czynności poznawczych. Zależność pomiędzy występującymi w skutek leczenia, incydentami hipoglikemii a czynnościami poznawczymi nie została do końca poznana. Ważnym zadaniem, jakie postawiło sobie ADA i EASD, jest przebadanie tego zagadnienia. W dotychczasowych badaniach wykazano zależność między cukrzycą, a demencją i pomiędzy ciężkimi incydentami hipoglikemii a występowaniem zaburzeń poznawczych , i to zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2.

Autorzy Z. Zhang, J. Lovato, H. Battapady i wsp. w pracy pt.: „Effect of hypoglycemia on brain structure in people with type 2 diabetes: Epidemiological Analysis of the ACCORD-MIND MRI Trial” (Diabetes Care, 2014, 37, 3279-3285) badali, czy u osób z objawami ciężkiej hipoglikemii dochodzi do rozwoju zmian zanikowych w mózgu oraz do rozwoju nieprawidłowości w istocie białej.

Autorzy do badania włączyli 503 chorych na cukrzycę typu 2, u których wykonano MRI mózgu (badanie ACCORD-MIND). Objawy hipoglikemii rozpoznawano przy stężeniu glukozy < 2,8 mmol/l lub na podstawie występowania objawów hipoglikemii wymagających pomocy drugiej osoby. MRI wykonywano wyjściowo i po 40 miesiącach.

Najciekawsze wyniki przedstawia tabela.

Tabela. Całkowita objętość mózgu (TBV) oraz objętość nieprawidłowej istoty białej (AWM).

Wszyscy badani n=503 Incydenty hipoglikemii p
Nie n=475 Tak n=28
TVB Wyjściowo 925 ± 96 925 ± 95 928 ± 119
Po 40 miesiącach 910 ± 96 910 ± 94 918 ± 117
Zmiana po 40 miesiącach -15 ± 16 -15 ± 16 -10 ± 17 NS
AWM Wyjściowo 2,1 ± 3,88 2,07 ± 3,9 2,55 ± 3,50
Po 40 miesiącach 3,60 ± 5,72 3,51 ± 5,68 5,08 ± 6,29
Zmiana po 40n miesiącach 1,50 ± 2,77 1,44 ± 2,75 2,53 ± 3,06 NS

Na podstawie przeprowadzonych badań autorzy doszli do wniosku, że występujące incydenty hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 nie przyspieszają powstawania patologii w mózgu, a zwłaszcza nie przyspieszają zaniku mózgu jak również narastania nieprawidłowości w istocie białej.

prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak