Psychiatria, sierpień 2014

Dzisiejsze omówienie rozpoczynamy od pracy autorstwa Stephena Stahla dotyczącej mechanizmu działania agomelatyny, jaka ukazała się na łamach jednego z ostatnich numerów CNS Spectrums (2014, 19, 207). Prof. Stahl jest wybitnym znawcą psychofarmakologii, autorem licznych podręczników w tym zakresie, z których większość jest dostępna w wersji polskiej. Jego publikacje mają niezwykły walor dydaktyczny. Główną tezą niniejszego artykułu jest zwrócenie uwagi na znaczenie w mechanizmie przeciwdepresyjnego działania agomelatyny synergistycznego wpływu tego leku na układy serotoninergiczny i melatoninergiczny.  Agomelatyna łączy bowiem działanie antagonistyczne przeciwko receptorom serotoninowym 5HT2C i agonistyczne w stosunku do receptorów melatoninowych MT1 i MT2. Żaden z tych mechanizmów pojedynczo nie wykazuje jednak pełnej  skuteczności w terapii depresji. Blokowanie receptorów 5HT2C powoduje zwiększone uwalnianie dopaminy i noradrenaliny w korze przedczołowej. Efekt taki występuje w przypadku wielu leków o działaniu przeciwdepresyjnym, takich jak kwetiapina, olanzapina, mirtazapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i być może, asenapina. Stymulowanie receptorów MT1 i MT2 wpływa natomiast na regulację i synchronizację rytmu okołodobowego. Połączenie działania antagonistycznego w stosunku do receptorów 5HT2C i agonistycznego wobec receptorów MT1 i MT2 ma charakter synergistyczny, w wyniku którego dochodzi do większego wyrzutu dopaminy i noradrenaliny niż w przypadku jedynie blokowania receptora 5HT2C oraz do innych efektów, takich jak wzrost stężenia czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (brain derived neurotrophic factor, BDNF) w korze przedczołowej i zmniejszenie wyrzutu glutaminianu w ciele migdałowatym powodowanego przez stres. Synergizm ten odpowiada za działanie przeciwdepresyjne agomelatyny i może być składową unikalnego profilu klinicznego tego leku. Działanie kliniczne agomelatyny jest więc spójne z tymi efektami farmakologicznymi, ponieważ uważa się, że niedobór dopaminy i noradrenaliny leży u podstaw obniżonego nastroju, utraty zainteresowań, odczuwania przyjemności, braku energii, zaburzeń koncentracji i funkcji poznawczych oraz zmniejszenia wiary we własne możliwości. Podsumowując, agomelatyna jest lekiem, który nie tylko zmniejsza nasilenie negatywnych objawów emocjonalnych, takich jak poczucie winy i lęk, ale także wzmaga afekt pozytywny i powoduje zmniejszenie anhedonii, dysfunkcji poznawczych, koncentracji uwagi oraz daje poprawę życia emocjonalnego, nie powodując przy tym zaburzeń funkcji seksualnych.

Rola ćwiczeń fizycznych w leczeniu depresji stanowi w ostatnim okresie przedmiot szczególnego zainteresowania, ponieważ wiele danych wskazuje, że ćwiczenia takie mogą wspomagać w tej chorobie zarówno leczenie farmakologiczne, jak i psychoterapię. Na łamach jednego z ostatnich numerów Journal of American Medical Association (JAMA, 2014, 311, 2432) ukazała się praca autorów brytyjskich (Cooney i wsp.) dotycząca zastosowania ćwiczeń fizycznych w leczeniu depresji jako podsumowanie przeglądu bazy Cochrane.  Do analizy wybrano 39 badań. Używane w nich skale oceny nasilenia depresji przekonwertowano na skalę Becka, w której liczba punktów do 10 oznacza minimalne objawy depresyjne, a powyżej 30 punktów – ciężką depresję. W całej analizowanej populacji wykazano, że ćwiczenia fizyczne były związane z większym obniżeniem punktacji w skali Becka niż w grupie kontrolnej (w 35 badaniach), a różnica wynosiła około 5 punktów. Jednak analizując jedynie sześć wyselekcjonowanych badań stosujących najbardziej poprawną metodologii obejmujących 464 pacjentów nie stwierdzono znamiennej zależności między ćwiczeniami fizycznymi a poprawą samopoczucia u chorych na depresją. W siedmiu badaniach obejmujących 189 pacjentów nie stwierdzono różnicy między ćwiczeniami fizycznymi a psychoterapią, a w czterech – między ćwiczeniami a leczeniem przeciwdepresyjnym. Analiza podgrup wykazała, że istnieje umiarkowana zależność między obniżeniem punktacji w skali Becka a ćwiczeniami aerobowymi i nieco silniejsza dla ćwiczeń tzw. oporowych. Te dwa rodzaje ćwiczeń nie zostały jednak bezpośrednio porównane. Przedstawiona meta-analiza wskazuje, że ćwiczenia fizyczne mogą mieć korzystny wpływ na samopoczucie pacjentów, jednak wykazana zależność była niewielka a większość badań obejmowała małe grupy i ich metodyka badań pozostawiała wiele do życzenia. Optymalny rodzaj, intensywność i częstość ćwiczeń muszą zostać dokładniej określone na  dużych grupach chorych na depresję.

Wprowadzenie nowych leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), stanowiących obecnie podstawową grupę stosowaną klinicznie, spowodowało zwrócenie uwagi na zaburzenia funkcjonowania seksualnego związane z używaniem tych leków.  Na łamach czasopisma Pharmacology, Biochemistry and Behavior (2013, 121, 132) ukazała się praca badaczy amerykańskich (Robert Segraves i Richard Balon) dotycząca dysfunkcji seksualnych u mężczyzn, spowodowanych przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych. Związek między depresją, jej leczeniem, a zaburzeniami funkcji seksualnych jest złożony, ale rozpoznanie tego typu powikłań jest istotne, ponieważ mogą one osłabiać przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i powodować zaniżoną samoocenę. Zarówno badania kontrolowane z podwójnie ślepą próbą, jak i duże badania obserwacyjne wskazują na wysoką częstość zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów leczonych lekami serotoninergicznymi, znacznie wyższą niż w przypadku stosowania leków noradrenergicznych czy dopaminergicznych. Jednak w kontekście klinicznym często trudno jest odróżnić, czy zaburzenia seksualne są wynikiem leczenia, objawem depresji, czy też mają związek z obydwoma czynnikami. Depresja powoduje obniżenie zdolności do odczuwania przyjemności i utrzymywania relacji społecznych, co może mieć wpływ na życie intymne, które jest częstym problemem pacjentów z depresją. W jednym z badan wykazano, że spadek zainteresowania seksem był wskaźnikiem depresji u większości grup wiekowych z wyjątkiem kobiet powyżej 70 lat. Większość aktualnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych, w tym leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe, nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, powodują dysfunkcje seksualne u obu płci. W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że 20-30% chorych leczonych imipraminą, 30-37% leczonych fenelzyną i ponad 90% pacjentów otrzymujących klomipraminę ma zaburzenia orgazmu. Wśród leków nowej generacji citalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina i wenlafaksyna charakteryzują się największą częstością występowania zaburzeń funkcji seksualnych. W porównaniu z nimi, fluwoksamina, escitalopram i  duloksetyna  rzadziej powodują tego typu działania niepożądane. Natomiast agomelatyna, bupropion, mirtazapina, moklobemid i nefazodon charakteryzują się częstością takich działań na poziomie placebo. Podsumowując, dysfunkcje seksualne spowodowane przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych są częstsze podczas stosowania środków zwiększających aktywność serotoninergiczną, rzadsze natomiast w przypadku leków noradrenergicznych czy dopaminergicznych.

Wiele leków stosowanych w farmakoterapii chorób  psychicznych zwiększa ryzyko nagłego zgonu sercowego (sudden cardiac death – SCD). Leki te działają pro-arytmicznie, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT w EKG u tych pacjentów. Choć ryzyko arytmii spowodowanej lekami psychotropowymi jest stosunkowo małe (we Francji to 11/1 mln pacjentów, prawdopodobnie niedoszacowanie), to należy mieć je na względzie, biorąc pod uwagę dużą liczbę osób stosujących takie leczenie. W grupach chorych starszych, obciążonych kardiologicznie, a także leczonych innymi lekami mogącymi działać pro-arytmicznie, ryzyko SCD w przebiegu wystąpienia arytmii jest znamiennie większe. Z drugiej strony, nie stosowanie leczenia psychotropowego u niektórych pacjentów wiąże się ze poważnymi konsekwencjami, w tym zwiększonym ryzykiem samobójstwa.

W European Heart Journal (2014, 35, 1306) pojawiła się praca poglądowa badaczy duńskich (Fanoe i wsp.) dotycząca aktualnego stanu wiedzy na temat wpływu pro-arytmicznego poszczególnych klas leków psychotropowych, będąca jednocześnie próbą stworzenia algorytmu bezpiecznego leczenia, uwzględniającego ryzyko arytmii. Algorytm oparto na analizie ryzyko-korzyść w zależności od obciążeń pacjenta oraz klasy leku. Preparaty sklasyfikowano w trzech grupach zależnie od potencjału pro-arytmicznego, wpływu na przewodnictwo i odstęp QT. W grupie A znalazły się preparaty bez potencjału pro-arytmicznego, takie jak benzodiazepiny, leki przeciwpadaczkowe, większość leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, agomelatyna oraz niektóre leki neuroleptyczne (m.in. olanzapina). W grupie B znalazły się leki mogące wywoływać wydłużenie QT, takie jak inne neuroleptyki,  trójpierścieniowe leki przeciwdepreyjne, citalopram, escitalopram, inhibitory MAO. Do grupy B* zaliczono leki ze znacznym ryzykiem arytmii i udokumentowanymi przypadkami jej wystąpienia (m.in lit i haloperidol). Według opracowanego algorytmu po włączeniu leku z grupy A  kontrola kardiologiczna pacjenta w trakcie leczenia, jak też ocena przed wdrożeniem terapii nie jest wymagana. Inaczej wygląda sposób postępowania przed włączeniem preparatów z grupy B. Należy tu oszacować całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe pacjenta, biorąc pod uwagę wywiad rodzinny arytmii, nagłych zgonów sercowych, obciążony wywiad kardiologiczny, zmiany w EKG (np. wydłużony QT), niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie, wiek>70 lat, płeć żeńska. W przypadku stwierdzenia jednej lub kilku z powyższych cech wskazana jest konsultacja kardiologiczna przed wdrożeniem leczenia, celem oceny ryzyka i kwalifikacji do leczenia lub, jeśli to możliwe, zamiany leku z grupy B na lek z grupy A. Po 1-2 tygodniach od włączenia leku z grupy B, a także zawsze po zwiększeniu dawki o >50%, należy przeprowadzić ocenę stanu pacjenta, w tym pod kątem objawów kardiologicznych i ocenę EKG (odstępu QT). Przy pojawieniu się niepokojących objawów należy niezwłocznie odstawić lub istotnie zmniejszyć dawkę leku, rozważyć zamianę preparatu na lek z grupy A, a decyzję o kontynuowaniu terapii (jeśli brak objawów klinicznych) należy uzależnić od opinii konsultującego kardiologa, przeprowadzając następnie częste kontrole w trakcie dalszego leczenia. Autorzy podkreślają, że zaproponowany przez nich algorytm postępowania pozwoli zmniejszyć częstość występowania nagłych zgonów sercowych wśród osób stosujących leczenie psychotropowe. Zwracają uwagę na istotność wyjściowej  oceny ryzyka kardiologicznego oraz okresowych kontroli w trakcie leczenia.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski