Psychiatria, lipiec 2014

Agomelatyna, lek będący agonistą receptorów melatoninergicznych MT1 i MT2 i antagonistą receptora serotoninergicznego 5-HT2C, okazała się jedynym nowym lekiem przeciwdepresyjnym wprowadzonym do lecznictwa psychiatrycznego w pierwszej dekadzie XXI wieku. Ze względu na znaczną liczbę badań w depresji i innych zaburzeniach psychicznych zagadnienia związane z terapeutycznym zastosowaniem agomelatyny wielokrotnie gościły na tych łamach. Dzisiejsze omówienie zawiera trzy prace dotyczące skuteczności agomelatyny.

Na łamach European Neuropsychopharmacology (2014, 24, 553) ukazała się praca, której pierwszym autorem jest prof. Sidney Kennedy z Uniwrsytetu w Toronto, dotycząca dawkowania agomelatyny u chorych z dużym epizodem depresyjnym. Typowa strategia postępowania w leczeniu depresji zakłada zwiększenie dawki leku przeciwdepresyjnego, zwykle po 8 tygodniach leczenia. Nie zawsze jednak jest to związane z poprawą skuteczności. Zalecana dawka początkowa agomelatyny  wynosi 25 mg/dobę. Celem niniejszej pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa niskich i standardowych dawek agomelatyny. Randomizowane badanie, kontrolowane podawaniem placebo przeprowadzono u 549 chorych w wieku 18-65 lat, spełniających według DSM-IV-TR kryteria dużej depresji o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Do oceny psychometrycznej stosowano 17-punktową skalę depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D17). W momencie włączenia do badania chorzy musieli mieć  w tej skali co najmniej 22 punkty. Oceniano skuteczność i bezpieczeństwo trzech schematów dawkowania agomelatyny stosowanej przez okres 6 tygodni. Badane dawki to: (i)  schemat stały 10 mg i 25 mg na dobę oraz zmienny (ii) zwiększenie dawki w drugim tygodniu w przypadku braku skuteczności (25-50 mg na dobę).

Stwierdzono, że nastąpiła istotna poprawa w wynikach w skali HAM-D17 przy wszystkich schematach dawkowania agomelatyny. Różnica końcowej wartości HAM-17 względem placebo wyniosła dla dawek 10 mg, 25 mg i 25-50 mg odpowiednio: 2.46; 4.71 i 4.92 punktów. Odnotowano statystycznie istotne różnice pomiędzy schematem 25 mg i 25-50 mg a dawką 10 mg. Poprawa była istotnie większa u chorych przyjmujących agomelatynę niż otrzymujących placebo (różnica w poszczególnych grupach względem placebo odpowiednio: 16.1%; 25.9% i 27.4%). Korzyści ze stosowania tego leku zaobserwowano także w podgrupie chorych z ciężką depresją, otrzymujących dawki 25 mg i 25-50 mg. Wszystkie dawki agomelatyny były dobrze tolerowane i nie obserwowano istotnych działań niepożądanych. Podsumowując, wyższe dawki agomelatyny są skuteczniejsze i bezpieczne. Wyniki badania potwierdzają, że dawka 25 mg/dobę powinna być dawką początkową w leczeniu chorych na depresję, a w przypadku braku istotnej poprawy powinno się zwiększyć dawkę do 50 mg.

Na łamach International Journal of Psychiatry in Clinical Practice (2014 online) ukazała się praca badaczy niemieckich (Laux i wsp.) omawiająca wyniki badania VIVALDI dotyczącego skuteczności agomelatyny w zależności od sytuacji klinicznej. Celem pracy była ocena działania leku u chorych wcześniej nieleczonych, jako leku stosowanego w połączeniach oraz po zmianie leczenia. W analizie brało udział 3317 pacjentów otrzymujących agomelatynę przez 12 tygodni. Utworzono trzy podgrupy chorych: wcześniej nieleczonych, przyjmujących agomelatynę w monoterapii (A), wcześniej leczonych pacjentów otrzymujących ją jako lek dodatkowy (B) oraz leczonych wcześniej innym lekiem, który został zmieniony na agomelatynę (C). Skuteczność działania monitorowano przy pomocy narzędzia skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale – short version) i skali CGI (Clinical Global Impression). Funkcjonowanie w ciągu dnia oraz rytm snu i czuwania oceniano kwestionariuszami wypełnianymi przez chorych.

Wykazano, że w całej grupie badanej punktacja MADRS obniżyła się z początkowych ponad 30 punktów do 12,8, przy czym w grupie A było to 10,3, w grupie B – 15,1, a w grupie C – 13,5 punktów. Odsetek popraw wynosił w całej badanej grupie 65,8%, natomiast w podgrupach A, B i C odpowiednio 76,1%, 55,7% i 62,5%. Remisję osiągnięto u 66,5% w grupie A, 44,7% w grupie B i 50,9% w grupie C. Po 12 tygodniach terapii subiektywną poprawę jakości snu i funkcjonowania w ciągu dnia stwierdzono u większości pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle i zawroty głowy, nudności oraz podwyższony poziom transaminaz. Działania niepożądane stwierdzono u 6,0% leczonych w podgrupie A, 11,0% w podgrupie B i 12,6% w podgrupie C. Ogółem 25,8% pacjentów przedwcześnie zakończyło terapię, w tym 5,5% z powodu działań niepożądanych. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że agomelatyna zmniejsza nasilenie objawów depresji, poprawia rytm snu i czuwania oraz funkcjonowanie w ciągu dnia. Lek charakteryzuje się dobrą tolerancją, także u pacjentów wcześniej leczonych innym lekiem przeciwdepresyjnym oraz w terapii skojarzonej.

Agomelatyna, poprzez wpływ na receptory serotoninowe i receptory dla melatoniny działa przeciwdepresyjnie, a także wykazuje działania przeciwlękowe. Czy agomelatyna może być skuteczna w terapii zespołu lęku uogólnionego? Zaplanowano międzynarodowe wieloośrodkowe badanie, w którym osoby z zespołem lęku uogólnionego randomizowano do 3 ramion terapii: agomelatyny, placebo lub escilatopramu. Wyniki opublikowano na łamach Journal of Clinical Psychiatry (2014, e1; Stein i wsp.). W próbie klinicznej trwającej 12 tygodni, do każdej z grup przydzielono po około 130-140 osób. Nasilenie lęku na początku badania i w trakcie jego trwania oszacowywano na podstawie skali HARS- Hamilton Anxiety Rating Scale. Okazało się, że agomelatyna w porównaniu do placebo zmniejszała natężenie zaburzeń lękowych w skali HARS o 4-5 punktów, podobnie jak czynił to escitalopram. Dla agomelatyny poprawę uzyskano u 65,6%, dla escitalopramu u 65,6%, w przypadku placebo u 36,6% badanych. Odsetki remisji wyniosły odpowiednio 36,4%, 28,7% i 20,5%. Istotne korzyści z leczenia agomelatyną uzyskano również w grupie najciężej chorych. Poprawie uległy nie tylko objawy psychiczne, ale również somatyczne oraz wskaźniki funkcjonowania społecznego.  Agomelatyna charakteryzowała się szczególnie korzystnym wpływem na jakość snu. Częstość działań niepożądanych agomelatyny i escitalopramu była zbliżona do placebo. Zdaniem autorów, agomelatyna może stanowić w przyszłości alternatywę w leczeniu zespołu lęku uogólnionego w stosunku do aktualnie uznanych terapii.

Depresja o późnym początku (late-onset depression, LOD) jest częstym zaburzeniem nastroju u osób w wieku 40-65 lat. Wcześniejsze badania wykazały, że LOD wiąże się ze zmianami w mózgu, zwłaszcza w istocie białej i doprowadziły do powstania hipotezy „depresji naczyniowej” odpowiedzialnej za wystąpienie tej choroby. Dotychczas jednak niewiele była badań dotyczących związku między niemymi udarami mózgu (silent brain infarctions, SBIs) i mikrokrwawieniami (microbleeds, MBs), a występowaniem LOD, a większość analiz dotyczyła depresji poudarowej. Praca dotycząca depresji o późnym początku niezwiązanej z udarem mózgu ukazała się na łamach International Journal of Medical Sciences (2014, 11, 587). Badacze chińscy (Wu i wsp.)  ocenili występowanie SBIs i MBs, analizując możliwy związek między nimi a LOD. Do badania, prowadzonego w Szanghaju od września 2011 do października 2012, włączono 65 chorych z LOD rozpoznaną według kryteriów DSM-IV oraz 270 osób zdrowych z grupy kontrolnej. U badanych wykonywano MRI w celu oceny obecności, lokalizacji i liczby zmian w mózgu oraz badania biochemiczne krwi i ocenę stanu psychicznego przy pomocy Mini-Mental State Examination i Lubben Social Network Scale. Porównano zmiany kliniczne i radiologiczne u chorych z LOD i w grupie kontrolnej. W porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci z LOD częściej byli płci żeńskiej, mieli mniejsze wsparcie społeczne, wykazywali większe zmiany w istocie białej i większe zaburzenia funkcji poznawczych. U pacjentów z LOD częściej oraz w większej liczbie występowały zarówno SBIs, jak i MBs. Niezależnymi czynnikami ryzyka LOD była obecność SBIs i MBs w lewej półkuli mózgu, SBIs w jądrach podstawy i płatowe MBs. Podsumowując, zarówno SBIs, jak i MBs wiążą się z częstszym występowaniem LOD, przy czym istotne mogą być specyficzne lokalizacje tych zmian.

Depresja występuje u około 20% pacjentów ze świeżym zawałem serca i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powtórnych incydentów sercowych. Ostatnie doniesienia wskazują, że poszczególne objawy kliniczne depresji mogą mieć różne znaczenie rokownicze. W szczególności, objawy somatyczne depresji, takie jak  zaburzenia snu, apetytu, uczucie zmęczenia mogą mieć większe znaczenie rokownicze w odniesieniu do choroby niedokrwiennej serca, niż psychiczne objawy depresji.  Na łamach jednego z ostatnich numerów PlosOne (2014, 9, e102986) badacze amerykańscy (Wei i wsp.) oceniali możliwość wpływu depresji na niedokrwienie pod wpływem stresu psychicznego. Do badania włączono 98 osób (po 49 mężczyzn i kobiet) w wieku 39-60 lat, hospitalizowanych z powodu zawału serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  U chorych tych metodą SPECT oceniano perfuzję mięśnia sercowego w spoczynku,  podczas stresu psychicznego (obciążenia umysłowego – test przemawiania,  speech test), podczas wysiłku i po obciążeniu farmakologicznym . Do oceny depresji stosowano Inwentarz Depresji Becka II (BDI-II). Stwierdzono znamienny dodatni związek pomiędzy objawami depresji,  a zmianami perfuzji pod wpływem  stresu psychicznego. Po uwzględnieniu czynników demograficznych i związanych ze stylem życia, ciężkością choroby niedokrwiennej oraz przyjmowanymi lekami, każdy dodatkowy objaw depresji znamiennie zwiększał zaburzenia perfuzji pod wpływem stresu psychicznego. Zależność ta dotyczyła zarówno somatycznych jak i psychicznych objawów depresji. Depresja nie miała natomiast wpływu na zaburzenia perfuzji związane z wysiłkiem czy obciążeniem farmakologicznym. Autorzy konkludują, że u osób po zawale mięśnia sercowego objawy depresji wiążą się z większą skłonnością do rozwoju niedokrwienia pod wpływem stresu psychicznego.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski

Dodaj komentarz