Psychiatria, czerwiec 2014

W ostatnich dwóch dekadach zidentyfikowano szereg nowych elementów dotyczących patogenezy chorób afektywnych, a w szczególności depresji. W jednym z ostatnich numerów Pharmacological Reports (2013, 65, 1441) ukazał się artykuł na ten temat badaczy z Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie, którego pierwszym autorem jest prof. Władysław Lasoń, redaktor naczelny pisma. Zdaniem autorów artykułu, patogeneza depresji ma charakter wieloczynnikowy i nie da się wyodrębnić dominującego mechanizmu, choć rozpoznane są obszary mózgu, których dysfunkcja najbardziej dotyczy.

Obowiązująca od półwiecza klasyczna teoria patogenezy depresji postuluje występowanie zaburzeń przekaźnictwa monoaminergicznego  (noradrenaliny, dopaminy i serotoniny). Badacze z Instytutu Farmakologii PAN stwierdzili zróżnicowane znaczenie w tym zakresie receptorów adrenergicznych  α1A i α1B. Ich badania wykazały również istotną rolę układu glutaminergicznego w patogenezie i leczeniu depresji, w szczególności receptora metabotropowego  mGlu5. Wstępne badania kliniczne wskazały, że środki powodujące blokadę tego receptora mogą wywierać działanie przeciwdepresyjne. Na rozwój  depresji wpływają również czynniki neurohormonalne odpowiedzialne za nadmierną aktywację układu podwzgórze-przysadka–nadnercza, substancje hormonalne, będące jednocześnie neuroprzekaźnikami, takie jak prolaktyna i somatostatyna oraz estrogeny i związki estrogenopodobne. W aktywacji mechanizmów depresyjnych uczestniczą również nieswoiste reakcje zapalne zarówno ogólnoustrojowe, jak i na poziomie mikrogleju. Istotne w tym zakresie są cytokiny, takie jak interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworów (TNF). W depresji dochodzi również do zaburzeń w zakresie neuroplastyczności mózgu czego przejawem jest osłabienie neuroprzekaźnictwa i połączeń synaptycznych. Pewną rolę w tym względzie odgrywają neuronalne cząsteczki adhezyjne odpowiedzialne za wytworzenie połączeń synaptycznych jak również za aksonogenezę. Stwierdzono również, że zaburzenia rozwoju płodowego i wczesnodziecięcego mogą kształtować  depresyjny fenotyp u osób dorosłych, np. tworzenie połączeń synaptycznych zależy m.in. od prawidłowych relacji matka – dziecko. Wykazano także, że na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego wpływa m.in. stopień zanieczyszczenia środowiska, co może zwiększać ryzyko rozwoju depresji.

W kontekście wzrostu popularności agomelatyny, jako nowego leku przeciwdepresyjnego o unikatowym mechanizmie działania, w piśmie Australian and New Zealand Journal of Psychiatry (2014 online) ukazała się kolejna meta-analiza wykonana przez badaczy z Taiwanu (Huang i wsp.) dotycząca porównania tego leku z grupą selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI) i selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) w terapii ciężkiej depresji.  Dokonano przeglądu elektronicznych baz danych w celu identyfikacji randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych bezpośrednio („head-to-head’) porównujących skuteczność agomelatyny i leków z grupy SSRI lub SNRI w leczeniu epizodu ciężkiej depresji.  Oceniano poprawę po leczeniu i odsetek remisji zarówno w fazie ostrej (6-12 tygodni), jak i w dłuższym okresie obserwacji (24 tygodnie), a także zmiany w skali oceny depresji, subiektywną poprawę snu, odsetek chorych, którzy nie ukończyli badań oraz częstość występowania działań niepożądanych. Metaanaliza objęła sześć badań typu „head-to-head”, w których ogółem wzięło udział 1871 pacjentów. W ostrej fazie choroby stosowanie agomelatyny wiązało się z uzyskaniem wyższego odsetka poprawy  w stosunku do leków z grupy SSRI oraz SNRI (ryzyko względne, ang. relative risk [RR] 1,08; 95% przedział ufności [CI] 1,02–1,15). Jednakże, w dalszej fazie obserwacji wskaźnik poprawy po leczeniu agomelatyną nie różnił się istotnie od pozostałych leków (RR 1,08; 95% CI 0,96–1,21). Stosowanie agomelatyny pozwalało na uzyskanie wyższego odsetka remisji w ostrej fazie (RR 1,12; 95% CI 1,01–1,24), natomiast nie w dalszym okresie obserwacji (RR 1,10, 95% CI 0,96–1,25). Agomelatyna wpływała lepiej na jakość snu pacjentów ocenianą za pomocą kwestionariusza Leeds Sleep Evaluation Questionnaire-Quality of Sleep (średnia różnica 4,05; 95% CI 0,61–7,49). Nie stwierdzono różnicy w częstości przerywania terapii z powodu braku skuteczności pomiędzy agomelatyną a lekami z grupy SSRI/SNRI (RR 0,74; 95% CI 0,42–1,28) , natomiast pacjenci przyjmujący agomelatynę rzadziej przerywali leczenie z powodu działań niepożądanych (RR 0,38; 95% CI 0,25–0,57). Podsumowując, agomelatyna charakteryzuje się nieco wyższą skutecznością w leczeniu ciężkiej depresji w porównaniu z lekami z grupy SSRI i SNRI choć różnica ta nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia. Autorzy uważają, że z uwagi na właściwości chronobiologiczne, agomelatyna może być szczególnie użyteczna w leczeniu ciężkiej depresji u pacjentów z zaburzeniami rytmu dobowego.

W jednym z ostatnich numerów z roku 2014 pisma Depression Research and Treatment ukazującego się online badacze hinduscy (Mehta i wsp.) przedstawiają dane na temat funkcjonowania psychospołecznego pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej (depresji okresowej) i dwubiegunowej. Autorzy przeprowadzili w populacji indyjskiej analizę, której celem było charakterystyka i porównanie profili psychospołecznych u pacjentów podczas epizodu depresyjnego w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej (CHAJ) i dwubiegunowej (CHAD). Do badania włączono 96 chorych, 48 z CHAJ i 48 z CHAD z ciężkim lub umiarkowanym epizodem  depresji w wieku 18-45 lat. Kryteriami wyłączającymi były objawy psychotyczne, upośledzenie umysłowe i inne schorzenia towarzyszące. Funkcjonowanie psychospołeczne oceniano przy pomocy Range of Impaired Functioning Tool (LIFE-RIFT), kwestionariusza składającego się z części dotyczących pracy (zatrudnienie, gospodarstwo domowe, szkoła), relacji interpersonalnych (stan cywilny, dzietność, krewni, przyjaciele), satysfakcji i rekreacji. Stwierdzono, że zarówno u chorych z CHAJ, jak i z CHAD zaburzone były sfery życia zawodowego, kontaktów interpersonalnych, satysfakcji życiowej i rekreacji. W obu grupach wykazano podobne indywidualne wskaźniki funkcjonowania psychospołecznego, jednak różniły się one znacząco pod wskaźnika względem globalnego (p=0,031), co wskazuje na cięższe zaburzenia u pacjentów z CHAD. Należy w tym kontekście przywołać pracę autorów polskich (Borkowska i Rybakowski, Bipolar Disorders 2001, 3, 88) w której wykazano, że w okresie depresji wykonanie testów neuropsychologicznych jest istotnie gorsze u pacjentów z CHAD niż CHAJ.

W piśmie JAMA Internal Medicine (2014, 174, 818) ukazał się artykuł na temat związku depresji z optymalną terapią nadciśnienia tętniczego (Moise i wsp.). Wiadomo, że terapia chorób przewlekłych wymaga od lekarza stałej modyfikacji leczenia. Okazuje się często, że stosowany schemat jest nieefektywny, a lekarz nie intensyfikuje prowadzonej terapii. Brak odpowiedniej decyzji  w tym zakresie określono mianem klinicznej inercji, co oznacza również pewne przyzwyczajenie się do zastanej sytuacji i jej podświadome zaakceptowanie. Przedstawiono wyniki badania dotyczącego klinicznej inercji wobec chorych leczonych ambulatoryjnie z powodu nadciśnienia tętniczego. Badanie przeprowadzono wśród osób powyżej 18 roku życia, u których wartości ciśnienia tętniczego mimo pewnego okresu obserwacji przekraczały 140/90 mm Hg lub 130/80 mm Hg u chorych z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek. Średni wiek badanych wynosił 64,5 lat, a średnia wartość ciśnienia skurczowego przekraczała 150 mm Hg. Pacjenci przyjmowali średnio 2,5 leku. Jako kliniczną inercję w tej grupie określono brak intensyfikacji leczenia hipotensyjnego, brak podjęcia działań diagnostycznych wykrywających wtórne formy nadciśnienia oraz brak decyzji o skierowaniu pacjenta do specjalisty. Oceniono, że zjawisko określone jako kliniczna inercja dotyczyła istotnie częściej pacjentów z depresją (70%), w porównaniu z pacjentami bez depresji (51%) (p<0,02). Depresja u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym zwiększała o około 40% ryzyko niepodjęcia decyzji intensyfikacji postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Dane te korespondują z innymi obserwacjami, m.in. że chorym z zaburzeniami psychicznymi rzadziej oferuje się intensywną terapię, czy też zabiegi rewaskularyzacyjne naczyń wieńcowych. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci z depresją rzadziej w porównaniu do pozostałych otrzymają terapię zapewniającą optymalną kontrolę wartości ciśnienia tętniczego.

Problematyka depresji jest ściśle związana z tematem samobójstw. Na łamach jednego z ostatnich numerów JAMA (2014, 311, 1107) Olfson i wsp. zwrócili uwagę na rosnącą  częstość samobójstw w Stanach Zjednoczonych. Wskaźnik samobójstw w 2000 roku wyniósł w USA 10,4/100000, natomiast w 2010 roku 12,1/100000, co można przeliczyć na 38000 zgonów z powodu samobójstw rocznie. Istnieje więc potrzeba wprowadzenia odpowiednich działań prewencyjnych. Autorzy zwracają uwagę na dwa okresy, w którym niedostatek specjalistycznej opieki psychiatrycznej ma szczególnie duże znaczenie dla zwiększonej częstości prób samobójczych. Jednym z nich jest okres bezpośrednio po hospitalizacji psychiatrycznej. W pierwszym miesiącu po wypisaniu z oddziału psychiatrycznego, według oceny badaczy z Danii, popełnianych jest aż 39% wszystkich prób samobójczych, które będą popełnione w okresie rocznej obserwacji tej grupy pacjentów. Patrząc z perspektywy szerszej w okresie 3 miesięcy od wypisania z oddziału psychiatrycznego popełnianych jest 24% wszystkich samobójstw. Podobną grupę wysokiego ryzyka stanowią nastolatkowie i dorośli, którym udzielana jest pomoc w oddziałach pomocy doraźnej w sytuacji dokonanego samouszkodzenia. 0,9% osób tej grupy zginie w okresie 3 miesięcy na skutek próby samobójczej. Oszacowano, że 15% osób, które dokonało prób samobójczych zakończonych zgonem, w okresie poprzedzającego roku było konsultowanych w oddziałach pomocy doraźnej z powodu samouszkodzenia. Ponadto, około 50% pacjentów z  samouszkodzeniem nie jest wówczas konsultowana przez psychiatrę. Autorzy uważają, że zapewnienie właściwej i wczesnej opieki psychiatrycznej w tych  szczególnych grupach ryzyka chorych pozwoli ograniczyć częstość prób samobójczych, także tych ze skutkiem śmiertelnym. Dane ze wczesnych interwencji wskazują, że zarówno wczesna opieka po wypisie z oddziałów psychiatrycznych i właściwa diagnoza zaburzeń psychicznych u osób z samouszkodzeniem w oddziałach pomocy doraźnej zmniejsza ryzyko kolejnych prób samobójczych lub samouszkodzeń. Zapewnienie specjalistycznej pomocy w okresach kryzysowych ma wiec szczególne znaczenie w zmniejszaniu częstości aktów samobójczych.

prof. dr hab. Janusz Rybakowski